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DOI: 10.1016/j.recesp.2020.03.029
Disponible online el 4 de Agosto de 2020
Implicación de la isoforma antiangiogénica VEGF-A165b en la angiogénesis y la función sistólica tras un infarto de miocardio reperfundido
Role of antiangiogenic VEGF-A165b in angiogenesis and systolic function after reperfused myocardial infarction
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César Ríos-Navarroa,, Luisa Huesoa,, Ana Díazb, Víctor Marcos-Garcésc, Clara Bonanada,c,d, Amparo Ruiz-Sauria,e, José M. Vilaf, María J. Sanza,g,h, Francisco J. Chorroa,c,d,i, Laura Piquerasa,g,h,
Autor para correspondencia
piqueras_lau@gva.es

Autor para correspondencia: Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA. Avda. Menéndez Pelayo 4acc, 46010 Valencia, España.
, Vicente Bodia,c,d,i,
Autor para correspondencia
vicente.bodi@uv.es

Autor para correspondencia: Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA. Avda. Menéndez Pelayo 4acc, 46010 Valencia, España.
a Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Valencia, España
b Unidad Central de Investigación Biomédica (UCIM), Universidad de Valencia, Valencia, España
c Servicio de Cardiología, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia, España
d Departamento de Medicina, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Valencia, Valencia, España
e Departamento de Patología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Valencia, Valencia, España
f Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Valencia, Valencia, España
g Centro de Investigación Biomédica en Red Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Madrid, España
h Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Valencia, Valencia, España
i Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Madrid, España
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Recibido 27 septiembre 2019. Aceptado 30 marzo 2020
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Tabla 2. Análisis de la estructura cardiaca de los 5 grupos experimentales
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Resumen
Introducción y objetivos

La angiogénesis participa en la restauración de la microcirculación después de un infarto agudo de miocardio (IAM). El objetivo de este estudio es explorar el papel que juega la isoforma anti-angiogénica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)-A165b y explorar su potencial como terapia coadyuvante a la reperfusión coronaria.

Métodos

Se realizaron dos modelos murinos de IAM: a) ligadura permanente de la arteria coronaria (IAM no reperfundido) y b) oclusión transitoria durante 45 minutos de la arteria coronaria seguida de reperfusión (IAM reperfundido); en ambos modelos, se realizó a los animales una ecocardiografía previa a la eutanasia el día 21 pos-IAM. Se determinaron los niveles séricos y miocárdicos de VEGF- A165b. En ambos modelos experimentales se evaluó la implicación funcional y estructural del bloqueo de esta isoforma. En una cohorte de 104 pacientes con IAM con elevación del segmento ST se cuantificaron los niveles circulantes de VEGF-A165b y se estudió su asociación con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo determinada mediante resonancia magnética cardiaca a los 6 meses del IAM, así como con la aparición de eventos adversos (muerte, insuficiencia cardiaca o reinfarto) durante el seguimiento.

Resultados

En ambos modelos, los niveles séricos y tisulares de VEGF-A165b habían aumentado a los 21 días de la inducción del IAM. Además, existía una correlación negativa entre los valores circulantes de VEGF-A165b y la función sistólica evaluada mediante ecocardiografía. El bloqueo in vivo de VEGF-A165b se relacionó con una mayor densidad microvascular, menor tamaño de infarto y mejor fracción de eyección en el modelo de IAM reperfundido, pero no en el modelo de IAM no reperfundido. En la cohorte de pacientes, aquellos con unos niveles séricos elevados de VEGF-A165b presentaron una fracción de eyección deprimida y una mayor tasa de eventos adversos.

Conclusiones

En estudios experimentales y clínicos, valores séricos elevados de VEGF-A165b se asocian con una peor función sistólica. Su bloqueo incrementa la neoangiogénesis, reduce el tamaño del infarto y aumenta la fracción de eyección en el modelo de IAM reperfundido, pero no en el de sin reperfundido. En consecuencia, la neutralización de VEGF-A165b representa una potencial opción terapéutica como coadyuvante a la reperfusión coronaria.

Palabras clave:
Infarto agudo de miocardio
Angiogénesis
VEGF-A165b
Abreviaturas:
FEVI
IAM
IAMCEST
MACE
RMC
VEGF
Abstract
Introduction and objectives

Angiogenesis helps to reestablish microcirculation after myocardial infarction (MI). In this study, we aimed to further understand the role of the antiangiogenic isoform vascular endothelial growth factor (VEGF)-A165b after MI and to explore its potential as a coadjuvant therapy to coronary reperfusion.

Methods

Two mice MI models were formed: a) permanent coronary ligation (nonreperfused MI); b) transient 45-minute coronary occlusion followed by reperfusion (reperfused MI); in both models, animals underwent echocardiography before euthanasia at day 21 after MI induction. We determined serum and myocardial VEGF-A165b levels. In both experimental MI models, we assessed the functional and structural role of VEGF-A165b blockade. In a cohort of 104 ST-segment elevation MI patients, circulating VEGF-A165b levels were correlated with cardiovascular magnetic resonance-derived left ventricular ejection fraction at 6 months and with the occurrence of adverse events (death, heart failure, and/or reinfarction).

Results

In both models, circulating and myocardial VEGF-A165b levels were increased 21 days after MI induction. Serum VEGF-A165b levels inversely correlated with systolic function evaluated by echocardiography. VEGF-A165b blockade increased capillary density, reduced infarct size, and enhanced left ventricular function in reperfused, but not in nonreperfused, MI experiments. In patients, higher VEGF-A165b levels correlated with depressed ejection fraction and worse outcomes.

Conclusions

In experimental and clinical studies, higher serum VEGF-A165b levels are associated with worse systolic function. Their blockade enhances neoangiogenesis, reduces infarct size, and increases ejection fraction in reperfused, but not in nonreperfused, MI experiments. Therefore, VEGF-A165b neutralization represents a potential coadjuvant therapy to coronary reperfusion.

Keywords:
Myocardial infarction
Angiogenesis
VEGF-A165b

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