Estudio observacional de cohortes retrospectivo que incluyó a todos los pacientes consecutivos atendidos por sospecha de infección por SARS-CoV-2 en un hospital universitario entre el 16 marzo y el 16 abril de 2020, con al menos una determinación de troponina cardiaca I (TncI) disponible. En el protocolo analítico del servicio de urgencias para pacientes con posibilidad de COVID-19, estaba incluida la determinación de TncI. La gran mayoría de los pacientes fueron atendidos en primera instancia en el servicio de urgencias, y solo aquellos con extrema gravedad fueron ingresados directamente en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Los pacientes con clínica leve y radiografía de tórax normal fueron dados de alta directamente, sin analítica.

La identificación de los pacientes se realizó a partir de las listas de determinaciones de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para SARS-CoV-2 y de las determinaciones de TncI en los mismos pacientes, realizadas por el laboratorio del centro. En los pacientes con varias determinaciones de TncI, se consideró la del valor más elevado. En los pacientes con alta sospecha clínica de COVID-19, el diagnóstico final se confirmó o descartó por la determinación adicional de antígenos o anticuerpos para SARS-CoV-2.

Se recogieron los datos demográficos, los antecedentes y los factores de riesgo cardiovascular, el motivo de la atención en urgencias, variables clínicas, analíticas, electrocardiograma, técnicas de imagen (radiografía de tórax) y otras exploraciones realizadas. En los pacientes hospitalizados se analizó la necesidad de ingreso en UCI y los días de hospitalización en esta unidad, así como la necesidad de ventilación mecánica. A los pacientes con TncI elevada y datos clínicos de desequilibrio entre la oferta y la demanda miocárdicas de oxígeno (incremento en la demanda, especialmente taquicardia, o reducción en la oferta, especialmente grave hipoxemia o hipotensión), se los catalogó como con infarto tipo 2 siguiendo criterios previamente establecidos12. La población analizada se distribuyó en 4 grupos según la confirmación o la exclusión de COVID-19 y la positividad o negatividad en la determinación de TncI.

La variable principal de resultado fue la mortalidad a 30 días. El seguimiento de los pacientes se realizó mediante la revisión de la historia clínica electrónica.

Las variables categóricas se presentan en número y porcentaje y las continuas, como mediana [intervalo intercuartílico]. Para las comparaciones entre variables categóricas se utilizó la prueba de la χ2 o el test exacto de Fisher según fuera apropiado, mientras que para las variables continuas se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney. El análisis de supervivencia se realizó con el método de Kaplan-Meier y la comparación entre grupos, mediante el Log-ranktest. Para determinar asociación entre daño miocárdico y mortalidad, se analizaron los grupos con y sin COVID-19 mediante regresiones de Cox univariable y multivariable. En el modelo ajustado se introdujeron variables con resultado significativo en el análisis univariable o variables clínicamente relevantes. Para limitar el sobreajuste se restringió el modelo a 6 variables. Así, se ajustó por edad, antecedentes de hipertensión arterial, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, filtrado glomerular al ingreso y TncI elevada. Además, se analizó toda la cohorte completa mediante regresiones de Cox univariable y multivariable para valorar la interacción entre COVID-19 y TncI elevada. El supuesto de proporcionalidad se verificó mediante los residuales de Schoenfeld. Para estimar la mejora en la predicción de mortalidad de la TncI en los grupos de COVID-19 confirmada y descartada, se diseñó un modelo clínico sencillo (compuesto por edad, antecedente de hipertensión arterial y filtrado glomerular al ingreso) y se analizó su capacidad predictiva antes y después de añadir la TncI mediante el análisis de la curva ROC, el índice de mejora en la clasificación (Net reclassification improvement) y el índice de mejora en la discriminación (Integrated discrimination improvement). Finalmente, se realizó una comparación del modelo predictivo mediante curva ROC entre ambos grupos. Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante el programa estadístico STATA 14.2 (StataCorp, College Station, Estados Unidos) y se consideró una diferencia estadísticamente significativa si p <0,05.

Este estudio está incluido en un proyecto amplio de investigación sobre el daño miocárdico detectado en pacientes atendidos en urgencias y cuenta con la aprobación del Comité de Ética local.

En pacientes con COVID-19 confirmada, la curva ROC mostró un área bajo la curva (AUC) del modelo clínico de predicción de la mortalidad a 30 días de 0,775 (intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,716-0,835), y cuando se asoció la TncI, AUC=0,808 (IC95%, 0,750-0,865), con diferencia estadísticamente significativa (p=0,024). Agregar la TncI al modelo clínico mostró una mejora significativa del índice de mejora en la clasificación de 0,632 (0,285-0,979; p <0,001) y del índice de mejora en la discriminación, de 0,039 (0,005-0,073; p=0,013).

En pacientes con COVID-19 descartada, la curva ROC mostró un AUC del modelo clínico de la mortalidad a 30 días de 0,770 (IC95%, 0,713-0,826), y cuando se añadió la TncI, AUC=0,812 (IC95%, 0,760-0,864; p=0,023). Añadir la TncI al modelo clínico mostró una mejora significativa del índice de mejora en la clasificación, de 1,058 (0,519-1,597; p <0,001) y del índice de mejora en la discriminación, de 0,068 (0,032-0,103; p <0,001).

Las curvas ROC del modelo predictivo con TncI en pacientes con COVID-19 confirmada y descartada no fueron estadísticamente diferentes (p=0,701) (figura 3).

Figura 3.

Curvas ROC de un modelo predictivo de la mortalidad con variables clínicas y la troponina cardiaca en los pacientes con COVID-19 confirmada y descartada.

(0,08MB).

Nuestro estudio muestra que en una cohorte consecutiva de pacientes con sospecha de COVID-19, el grado de daño miocárdico valorado por los niveles de TncI de los que presentaron pruebas de PCR positivas y negativas es similar. En ambos grupos, la elevación de la TncI identifica con similar capacidad predictiva el riesgo de mortalidad al mes. La mayor mortalidad del grupo con COVID-19 confirmada debería explicarse por otros mecanismos aparte de la afección cardiaca.

En la infección por COVID-19 que requiere hospitalización, las tasas de mortalidad son elevadas, más en las personas mayores y aquellas con antecedentes de enfermedad cardiovascular subyacente13. El daño miocárdico asociado con el SARS-CoV-2 inicialmente se comunicó en una pequeña serie de 41 pacientes ingresados por COVID-19, de los que 5 tenían elevación de las Tnc7. Posteriormente, otras pequeñas series en población china han descrito también elevación de la Tnc en el contexto de infección por COVID-197–11. En una cohorte de 191 pacientes con COVID-19 confirmada, la probabilidad de muerte en el análisis univariado era mayor cuando las concentraciones de TncI estaban por encima del límite de referencia superior del percentil 99 (odds ratio [OR]=80,15; IC95%, 10,3-620,4; p <0,0001)3. Estos pacientes tenían más probabilidades de requerir ventilación invasiva o no invasiva (el 22 frente al 4% y el 46 frente al 4%) y contraer un síndrome de dificultad respiratoria aguda (el 59 frente al 15%) o insuficiencia renal aguda (el 9% frente a 0; p <0,001 para todos). La tasa de mortalidad observada fue 10 veces mayor en aquellos con daño miocárdico en la presentación (el 51 frente al 5%; hazard ratio [HR]=3,41; IC95%, 1,62-7,16). Con la dispersión de la COVID-19 desde China a todo el mundo, el daño miocárdico también se ha descrito en series de otros países como Italia14 y Estado Unidos15. Los posibles mecanismos de daño miocárdico en COVID-19 y los fenotipos cardiacos relacionados incluyen la afección miocárdica por el virus, la isquemia microvascular coronaria mediada por la unión de SARS-CoV-2 con el receptor de la enzima de conversión de la angiotensina II (ECA2) endotelial, la miocardiopatía de estrés y la taquiarritmia debida a estimulación adrenérgica exógena16.

Se ha descrito que es probable que los estudios publicados hasta la fecha hayan podido sobrestimar la prevalencia de daño miocárdico. Se dispuso de la Tnc de 145/191 pacientes (75%) incluidos en una serie de 813 adultos consecutivos ingresados en el Hospital Jinyintan o el Hospital Pulmonar Wuhan3, y 416/645 pacientes (64%) consecutivos ingresados en el Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan10. Así, es probable que las determinaciones de Tnc se hayan solicitado únicamente para pacientes con sospecha clínica de afección cardiaca (isquemia miocárdica o disfunción ventricular). Sin embargo, la proporción de Tnc elevada en nuestra serie, en la que se ha determinado sistemáticamente este biomarcador, es similar a la de las series de China. Por lo tanto, la proporción de daño miocárdico es similar entre diferentes series. Además, puede producirse infarto de miocardio de tipo 1 en los pacientes con Tnc elevada debido a una aterotrombosis desencadenada por el estado proinflamatorio y protrombótico, tal como se ha descrito en epidemias previas por influenza17, o por otras condiciones inflamatorias18, aunque en nuestra serie no se ha detectado ningún caso. El infarto de miocardio de tipo 2 es más frecuente en los pacientes con hipoxemia grave, hipotensión o taquicardia prolongadas. En nuestra serie, más de la mitad de los pacientes con COVID-19 confirmada tenían criterios de infarto de tipo 2, hecho que todavía no se ha comunicado en la literatura.

Los factores de riesgo cardiovascular y las comorbilidades son prevalentes en los pacientes con COVID-1919, y aunque no parece que agraven la capacidad infecciosa del virus, podrían potenciar la gravedad de la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad cardiovascular está dirigido, en parte, a disminuir la concentración o la actividad de angiotensina II, involucrada en los mecanismos de inflamación y de disfunción endotelial. Es necesario clarificar si la sobrexpresión de la ECA2 tisular, en situaciones inducidas por tratamientos, potencia la infección por SARS-CoV-2 o suple su deficiencia para reducir la inflamación y la vasoconstricción cardiaca, pulmonar o renal. Asimismo, se necesita estudiar la regulación de la concentración sérica de la ECA2 y su papel en reducir la afinidad de SARS-CoV-2 por la ECA2 tisular y, en consecuencia, la infección. Un estudio en 18.422 pacientes testados para COVID-19 (el 24,5% positivos; el 9,3% requirió ingreso) no observó asociación entre el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II y la positividad en el test de SARS-CoV-220.

No se sabe si este daño miocárdico, presumiblemente agudo, detectado en pacientes con COVID-19 puede ser causa de daño miocárdico crónico y enfermedad coronaria o estructural futura. En infecciones previas por otros coronavirus, en un seguimiento a 12 años de 25 pacientes que se recuperaron de la infección, se encontró que el 64% tenía dislipemia; el 44%, anomalías cardiovasculares y el 60%, alteraciones en el metabolismo de la glucosa. El análisis metabolómico reveló que el metabolismo de los lípidos estaba desregulado en estos pacientes21.

El reconocimiento del daño miocárdico podría facilitar la apropiada derivación a un área de cuidados intensivos o de alta intensidad, mejorar nuestra comprensión sobre las consecuencias sistémicas de COVID-19 y guiar el uso de ciertos fármacos, como inotropos, vasopresores y diuréticos, para los pacientes con disfunción cardiaca significativa. Además, exploraciones adicionales como la ecocardiografía o la resonancia magnética cardiaca en los pacientes que se recuperan de la infección pueden identificar a aquellos con un fenotipo cardiaco claramente definido con implicaciones terapéuticas.

Probablemente, lo más destacable de nuestro trabajo ha sido la constatación de la frecuente incidencia de daño miocárdico en procesos no causados por COVID-19, y de la similar capacidad predictiva de la TncI que en el grupo con COVID-19 confirmada. Esto no es sorprendente, porque en una serie previa, la incidencia de daño miocárdico en pacientes sin infarto de miocardio de tipo 1 era similar a la observada en el presente estudio6. En estos pacientes es importante definir su diagnóstico fisiopatológico según la Cuarta Definición de Infarto22: infarto de miocardio tipo 212, o daño miocárdico no isquémico agudo o crónico23. Pacientes hospitalizados por cualquier causa, especialmente los más críticos, con frecuencia tienen un desequilibrio entre oferta y demanda de oxígeno que no afecta exclusivamente al miocardio, y es probable que ocurra a nivel celular en la mayoría de los sistemas de órganos. Sin embargo, es la sensibilidad de las pruebas de la Tnc lo que garantiza que sea uno de los indicadores más tempranos y precisos de disfunción de órgano terminal. Aquí, las pruebas de Tnc podrían impulsar el inicio temprano de medidas para mejorar la oxigenación y la perfusión de los tejidos.

Recientemente, el American College of Cardiology publicó una revisión sobre el papel de los biomarcadores en pacientes con COVID-1924. En este posicionamiento se indica que los clínicos solo deberían medir la Tnc cuando se sospeche infarto de miocardio. Sin embargo, comprender el efecto de la COVID-19 en el sistema cardiovascular es esencial para poder proporcionar un tratamiento completo a los pacientes con y sin cardiopatía previa. Solo las pruebas sistemáticas de pacientes sintomáticos y asintomáticos infectados con SARS-CoV-2 proporcionarán una estimación precisa de la prevalencia del daño miocárdico en esta afección25.

Nuestro estudio tiene limitaciones que debemos reconocer. En primer lugar, las determinaciones de TncI se realizaron principalmente en la primera analítica o en las primeras 24 h de ingreso y no se dispuso de otras determinaciones durante el curso de la enfermedad. Se han reportado cambios en la concentración de Tnc a lo largo de la hospitalización de estos pacientes3. En segundo lugar, no se conoce la posible repercusión en la función ventricular de los pacientes con daño miocárdico, ya que la práctica de ecocardiograma en nuestra serie fue muy escasa o anecdótica. En tercer lugar, el diagnóstico de infección por COVID-19 se consideró confirmado o descartado con base en el resultado de las pruebas de PCR y las serologías. Aunque la sensibilidad y la especificidad de estas pruebas son muy altas, no puede descartarse la posibilidad de falsos positivos y falsos negativos entre nuestros pacientes. De cualquier forma, al haber realizado un seguimiento de al menos 1 mes a todos los pacientes, esta posibilidad nos parece muy remota. Finalmente, el grupo con COVID-19 descartada es relativamente heterogéneo, aunque predominan claramente los pacientes con enfermedad infecciosa, especialmente de origen respiratorio.