Este estudio es un análisis post hoc del ensayo ISAR-REACT 5 e incluye a todos los pacientes con datos de IMC disponibles. El diseño y los resultados del ensayo ISAR-REACT 5 se han comunicado con anterioridad20,21. Los pacientes eran aptos para la inclusión en el ensayo si estaban hospitalizados por un SCA (infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IAMCEST], infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IAMSEST] o angina inestable) y estaban programados para tratamiento invasivo. Se aleatorizó a los pacientes a ticagrelor o prasugrel en proporción 1:1. Se trata de un estudio abierto en el que los pacientes del grupo de ticagrelor recibieron una dosis de carga de 180mg lo antes posible después de la aleatorización y continuaron con una dosis de mantenimiento de 90mg 2 veces al día. Los pacientes del grupo de prasugrel recibieron una dosis de carga de 60mg (inmediatamente después de la aleatorización los pacientes con IAMCEST y tras conocerse los resultados de la coronariografía —es decir, tras ella— pero antes de la ICP los pacientes con IAMSEST o angina inestable) y continuaron con una dosis de mantenimiento de 10mg/día. Para pacientes de 75 años o mayores y aquellos con un peso < 60kg, se recomendó una dosis de mantenimiento reducida de 5mg de prasugrel22. Todos los pacientes recibieron una dosis de carga de 150 a 300mg de ácido acetilsalicílico intravenosa o masticable, y luego una dosis de mantenimiento de 75 a 100mg 1 vez al día. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética local de cada centro participante. El estudio se ajustó a la Declaración de Helsinki.

El IMC se calculó como el cociente entre el peso en kilogramos y el cuadrado de la estatura en metros medidos durante la estancia hospitalaria. Se dispuso de datos de IMC de 3.987 de los 4.018 pacientes del ensayo ISAR-REACT 5. El IMC osciló entre 14,0 y 55,0. Se clasificó a los pacientes en grupos según las categorías de IMC: pacientes con IMC <25 (grupo de peso normal), de ≥ 25 a <30 (grupo con sobrepeso) y ≥ 30 (grupo de obesidad). De los 1.084 pacientes del grupo de peso normal, 27 (el 2,5% del grupo con IMC <25) tenían un IMC <18,5.

El objetivo primario del estudio (eficacia) fue la incidencia a 12 meses de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. El objetivo secundario (seguridad) fue la incidencia a 12 meses de hemorragia de tipo 3-5 del Bleeding Academic Research Consortium (BARC)23. El infarto de miocardio se definió según la Third Universal Definition of Myocardial Infarction24. La trombosis del stent y la muerte cardiovascular se definieron según los criterios del Academic Research Consortium (ARC)25. En el material adicional se ofrecen definiciones detalladas. Todos los resultados evaluados en el ensayo primario20 se incluyeron en este análisis. Todos los resultados primarios y secundarios se validaron de manera centralizada y enmascarada por miembros del comité de validación de eventos.

El seguimiento se programó al mes, a los 6 meses y al año. En caso de posibles eventos adversos relacionados con el criterio de valoración, se solicitaron los datos originales. Todos los eventos adversos graves, como los resultados analizados en este estudio, se controlaron in situ. Se hizo un seguimiento de los pacientes mediante visitas al hospital, visitas ambulatorias o por teléfono y cartas de seguimiento.

Este estudio es un análisis post hoc del ensayo ISAR-REACT 5. Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] y se compararon mediante la prueba de la t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, según la distribución de la variable. Los datos cualitativos se presentan como recuentos y proporciones, y se compararon mediante la prueba de la χ2. El objetivo primario y la muerte por cualquier causa se presentan como incidencias acumuladas y se calcularon mediante el método de Kaplan-Meier26,27. El resto de los objetivos se presentan como incidencias acumuladas después de tener en cuenta el riesgo competitivo de muerte. El análisis del riesgo competitivo se utiliza cuando hay un evento (en nuestro estudio, la muerte) cuya aparición excluye la del evento primario de interés28. La comparación entre los grupos se hizo mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox con el centro y la estratificación según la presentación clínica (SCA con elevación del segmento ST o sin elevación del segmento ST) introducidas en el modelo como covariables junto con el fármaco en estudio. La asociación del fármaco en estudio y la categoría del IMC con los objetivos primario y secundario se ajustó ante posibles factores de confusión utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se introdujeron en el modelo las siguientes variables: fármaco en estudio, edad, sexo, diabetes mellitus, tabaquismo, hipertensión, hipercolesterolemia, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de ICP, antecedentes de cirugía de revascularización coronaria, shock cardiogénico, frecuencia cardiaca, creatinina sérica al ingreso, diagnóstico al ingreso, tipo de tratamiento (conservador o ICP), prasugrel 5mg e interacción entre rama de tratamiento e IMC. Para evaluar la interacción entre grupo de tratamiento e IMC en función de los objetivos del estudio, se introdujo un término de interacción en el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las estimaciones de riesgo se presentan como hazard ratio (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). El objetivo primario (eficacia) se analizó de acuerdo con el principio de intención de tratar (es decir, todos los pacientes asignados inicialmente cualquiera que fuera el tratamiento recibido en realidad). El objetivo secundario (seguridad) se analizó en una población por intención de tratar modificado (mITT) (es decir, todos los pacientes con al menos 1 toma del fármaco en estudio con hemorragia evaluada hasta 7 días después de la interrupción de dicho fármaco). El análisis estadístico se hizo con el paquete estadístico R 3.6.0 (The R Foundation for Statistical Computing, Austria). Un valor de p <0,05 bilateral se consideró que indicaba significación estadística.

El diagrama de flujo del estudio se muestra en la figura 1. Se conocían los datos del IMC de 3.987 pacientes: 1.084 con peso normal, 1.890 con sobrepeso y 1.013 con obesidad. Los datos basales se muestran en la tabla 1 del material adicional. Los pacientes con obesidad eran más jóvenes, menos propensos a ser fumadores y más propensos a presentar diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia o ICP previa. El shock cardiogénico fue menos frecuente y las concentraciones séricas de creatinina fueron mayores en los pacientes con obesidad. Hubo pocas diferencias entre las categorías del IMC en el número de coronariografías realizadas y la estrategia de tratamiento. Los datos angiográficos y de procedimiento se muestran en las tablas 2 y 3 del material adicional. El tratamiento farmacológico al alta se muestra en la tabla 4 del material adicional. De los 27 pacientes con un IMC < 18,5, 22 recibieron el alta con ticagrelor y 5, con prasugrel. De estos últimos, 4 pacientes recibieron el alta con una dosis de prasugrel reducida (5 mg). De los pacientes con peso normal, sobrepeso y obesidad, el objetivo primario se encontró en 102 (9,6%), 136 (7,3%) y 80 (8,0%) respectivamente (pacientes con sobrepeso frente a pacientes con peso normal, HR=0,77; IC95%, 0,59-0,99; p=0,047; pacientes con obesidad frente a pacientes con peso normal, HR = 0,84; IC95%, 0,62-1,13; p=0,240) (figura 1 del material adicional). El objetivo secundario (hemorragia tipo 3-5 BARC) se encontró en 79 (7,4%), 104 (5,6%) y 41 (4,1%) pacientes respectivamente (pacientes con sobrepeso frente a pacientes con peso normal, HR = 0,72; IC95%, 0,54-0,97; p=0,031; pacientes con obesidad frente a pacientes con peso normal, HR = 0,52; IC95%, 0,36-0,77; p=0,0008) (figura 2 del material adicional).

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio. IMC: índice de masa corporal.

(0,22MB).

Los datos basales de los pacientes asignados a ticagrelor o prasugrel en cada categoría de IMC se muestran en la tabla 1. En el grupo con peso normal, la proporción de pacientes con hipertensión e ICP previa fue considerablemente mayor entre los pacientes asignados a ticagrelor. En el grupo con sobrepeso, las características basales estaban bien equilibradas entre los 2 grupos de tratamiento. En el grupo con obesidad, los pacientes asignados a ticagrelor eran más jóvenes que los asignados a prasugrel. En el resto de variables hubo pocas diferencias entre los pacientes asignados a ticagrelor y prasugrel en todas las categorías de IMC.

Los datos angiográficos se muestran en la tabla 5 del material adicional. No hubo diferencias entre los pacientes en relación con el acceso vascular, el número de arterias coronarias con lesiones significativas o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo según los fármacos en estudio en los grupos de pacientes con peso normal, sobrepeso u obesidad. Las características del procedimiento se muestran en la tabla 6 del material adicional. El tratamiento farmacológico al alta se presenta en la tabla 7 del material adicional. Los pacientes asignados a prasugrel de los grupos de peso normal y sobrepeso recibieron más a menudo el alta con ácido acetilsalicílico (p=0,023) y clopidogrel (p=0,049) respectivamente.

Los resultados clínicos según los fármacos en estudio en todas las categorías de IMC se presentan en la tabla 2. En el grupo de pacientes con peso normal, el objetivo primario del estudio se presentó en 63 pacientes (11,7%) en el grupo de ticagrelor y en 39 (7,5%) en el de prasugrel (HR = 1,62; IC95%, 1,09-2,42; p=0,018) (figura 2A). En el grupo de pacientes con sobrepeso, el objetivo primario del estudio se presentó en 78 pacientes (8,3%) del grupo de ticagrelor y 58 (6,2%) del de prasugrel (HR = 1,36; IC95%, 0,97-1,91; p=0,076) (figura 2B). En el grupo de pacientes con obesidad, dicho objetivo se encontró en 43 (8,6%) del grupo de ticagrelor y 37 (7,3%) del de prasugrel (HR = 1,18; IC95%, 0,76-1,84; p=0,451) (figura 2C). No hubo interacción del grupo de tratamiento por IMC respecto al objetivo primario del estudio (p de la interacción=0,578). No hubo diferencias significativas respecto a la incidencia de muerte entre ticagrelor y prasugrel en las categorías del IMC. En el grupo de pacientes con peso normal, la incidencia de infarto de miocardio y trombosis del stent definida o probable fue mayor en los pacientes asignados a ticagrelor (el 5,9 frente al 2,5%; HR = 2,43; IC95%, 1,27-4,63; p=0,007) que en los asignados a prasugrel (el 2,0 frente al 0,4%; HR = 5,22; IC95%, 1,15-23,62; p=0,032). En el grupo de pacientes con sobrepeso, la incidencia de infarto de miocardio y trombosis del stent definida o probable en el grupo de ticagrelor fue del 3,3 frente al 2,9% (HR = 1,18; IC95%, 0,71-1,99; p=0,520) y en el de prasugrel, el 1,1 frente al 1,4% (HR = 0,79; IC95%, 0,34-1,79; p=0,567). En el grupo de pacientes con obesidad, la incidencia de infarto de miocardio y trombosis del stent definida o probable fue del 6,6 frente al 4,0% (HR = 1,68; IC95%, 0,96-2,93; p=0,067) en el grupo de ticagrelor y del 1,0 frente al 1,0% (HR = 1,01; IC95%, 0,29-3,48; p=0,991) en el de prasugrel.

Figura 2.

Incidencia acumulada del objetivo primario (incidencia a 1 año de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en lo grupos de ticagrelor y prasugrel. A: pacientes con peso normal. B: pacientes con sobrepeso. C: pacientes con obesidad. BARC: Bleeding Academic Research Consortium; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,24MB).

Los eventos hemorrágicos se muestran en la tabla 2. En el grupo de pacientes con peso normal, se produjo hemorragia tipo 3-5 BARC en 30 pacientes asignados a ticagrelor y 29 asignados a prasugrel (la incidencia acumulada representa el riesgo competitivo del 6,5 y el 6,6% respectivamente; HR = 1,00; IC95%, 0,60-1,67; p=0,990). En el grupo de pacientes con sobrepeso, se encontró hemorragia tipo 3-5 BARC en 45 pacientes asignados a ticagrelor y 39 asignados a prasugrel (la incidencia acumulada representa el riesgo competitivo del 5,6 y el 5,0% respectivamente; HR = 1,13; IC95%, 0,74-1,74; p=0,566). En el grupo de pacientes con obesidad se encontró hemorragia tipo 3-5 BARC en 19 pacientes del grupo de ticagrelor y 11 del grupo de prasugrel (la incidencia acumulada representa el riesgo competitivo del 4,4 y el 2,8%; HR = 1,59; IC95%, 0,76-3,35; p=0,219). Las curvas del tiempo transcurrido hasta el evento se muestran en la figura 3. No hubo interacción del grupo de tratamiento por IMC respecto al objetivo secundario (p de la interacción=0,596).

Figura 3.

Incidencia acumulada del objetivo secundario (incidencia a 1 año de hemorragia tipo 3-5 del Bleeding Academic Research Consortium) teniendo en cuenta el riesgo competitivo de muerte en los grupos de ticagrelor y prasugrel. A: pacientes con peso normal. B: pacientes con sobrepeso. C: pacientes con obesidad. BARC: Bleeding Academic Research Consortium; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,24MB).

Para abordar un posible impacto de los pacientes con bajo peso (IMC < 18,5; n=27; el 2,5% del grupo con IMC <25), se hizo un análisis de sensibilidad excluyéndolos del grupo con peso normal (IMC <25). Entre los pacientes con IMC entre 18,5 y 25 (n=1.057), los objetivos primario y secundario se encontraron en 99 (9,5%) y 76 (7,3%) respectivamente. El objetivo primario se encontró en 60/532 pacientes asignados a ticagrelor y 39/525 asignados a prasugrel (el 11,5 frente al 7,6%; HR = 1,58; IC95%, 1,06-2,37; p=0,026). El objetivo secundario (hemorragia tipo 3-5 BARC) se encontró en 28/521 pacientes asignados a ticagrelor y 29/466 pacientes asignados a prasugrel (el 6,5 frente al 6,6%; HR = 0,96; IC95%, 0,57-1,61; p=0,877). Por lo tanto, en este análisis parece que la exclusión de pacientes con IMC <18,5 no tiene impacto alguno en la frecuencia de eventos adversos o en la eficacia y la seguridad del ticagrelor frente al prasugrel en pacientes con un IMC <25.

La asociación del fármaco del estudio y la categoría del IMC con los resultados principales y secundarios se ajustó por posibles factores de confusión mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable (consulte los métodos respecto a las variables introducidas en el modelo). Después del ajuste por posibles factores de confusión, el ticagrelor se asoció de manera independiente con el objetivo primario del estudio (HR ajustada = 1,52, IC95%, 1,13-2,04), pero no con el secundario (HR ajustada = 1,01; IC95%, 0,71-1,37). La categoría del IMC no se asoció con el objetivo primario (sobrepeso frente a peso normal, HR ajustada = 0,88; IC95%, 0,67-1,14; p=0,331; obesidad frente a peso normal, HR=1,07 [0,78-1,46]; p=0,696); sin embargo, parece que sí con el secundario (sobrepeso frente a peso normal, HR = 0,87; IC95%, 0,64-1,18; p=0,365; obesidad frente a peso normal, HR = 0,64; IC95%, 0,43-0,96; p=0,031).

Nuestro estudio también presenta algunas limitaciones. Se trata de un análisis post hoc de un ensayo aleatorizado. Como tal, conlleva las limitaciones inherentes a este tipo de análisis. La clasificación de los pacientes en grupos según el IMC redujo la potencia del estudio para detectar diferencias en la eficacia y la seguridad del ticagrelor frente al prasugrel en las categorías del IMC. En el grupo de pacientes con peso normal, el 2,5% de ellos tenían un IMC <18,5. El análisis de sensibilidad mostró que la exclusión de pacientes con IMC <18,5 del grupo de peso normal casi no tuvo impacto (el 0,1% de diferencia) en la presentación de los objetivos primario y secundario o en la eficacia o la seguridad del ticagrelor frente al prasugrel. Sin embargo, estos datos no invalidan el impacto de la insuficiencia ponderal en la aparición de eventos adversos o la eficacia y la seguridad del ticagrelor frente al prasugrel en pacientes con SCA; simplemente muestran que la proporción de pacientes con bajo peso era demasiado pequeña para causar un impacto general en la presentación de eventos en el estudio actual. Además, la mayor reducción observada de eventos isquémicos con el prasugrel en comparación con ticagrelor en pacientes con peso normal puede ser el resultado de una probabilidad amplificada por numerosas pruebas32. Dado que la aleatorización no se realizó según el IMC, no se puede descartar por completo un posible impacto de factores de confusión ocultos a pesar de los ajustes por una serie de variables clínicas y demográficas en el análisis multivariante. Aunque el efecto del ticagrelor frente al prasugrel fue direccionalmente uniforme, el estudio no tuvo la suficiente potencia estadística para evaluar la heterogeneidad del efecto del tratamiento en todas las categorías del IMC. Por último, aunque todos los eventos adversos se validaron principalmente con enmascaramiento, el estudio fue abierto. Por estas razones, los resultados del estudio deben considerarse prospectivos o generadores de hipótesis.