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Vol. 55. Núm. 7.
Páginas 738-750 (Julio 2002)
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Interleucina-10 y enfermedad coronaria
Interleukin-10 and Coronary Disease
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Ruth Pérez Fernándeza, Juan Carlos Kaskia
a Coronary Artery Disease Research Unit. Cardiological Sciences. St. George's Hospital Medical School. Londres. Reino Unido.
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Fig. 1. Procesos inflamatorios en la aterosclerosis. En la placa inestable están presentes linfocitos T y macrófagos activados que segregan citocinas proinflamatorias (INF-?, TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), metaloproteasas que degradan la capa fibrosa y factores quimiotácticos de células inflamatorias que promueven la expresión de moléculas de adhesión. La IL-10 tiene potentes propiedades antiinflamatorias y actúa limitando la respuesta inflamatoria local, lo cual le confiere estabilidad a la lesión aterosclerótica.
Fig. 2. La inflamación local o sistémica conduce a la liberación de citocinas, que promueven la síntesis de mediadores inflamatorios que favorecen el desarrollo de la aterosclerosis.
Fig. 3. Superficie de lesión aterosclerótica en la raíz aórtica según los valores séricos de IL-10 en ratones salvajes (control), transgénicos (IL-10+/+) y deficientes en IL-10 (IL-10-/-). Obsérvese la menor superficie de la lesión en los ratones transgénicos frente a los controles (5.433 ± 4.008 frente a 13.574 ± 4.212 mm2; *p < 0,05). Obsérvese el marcado incremento en el tamaño de la lesión de los ratones deficientes en IL-10-/- frente a los IL-10+/+ (33.250 ± 9.117 mm2; *p < 0,0001) (modificada de Pinderski O, et al120).
Fig. 4. Concentraciones séricas medias de IL-10 (pg/ml) en pacientes con angina inestable y angina crónica estable (14 ± 10,1 frente a 28,4 ± 12,1; p < 0,0001) (modificada de Smith D, et al,121).
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Los conocimientos actuales de la fisiopatología de la aterosclerosis divergen marcadamente de los de las últimas décadas. Hoy día se acepta de manera generalizada que la inflamación desempeña un papel fundamental en el desarrollo y progresión de las lesiones ateroscleróticas, condicionando la aparición de manifestaciones clínicas en la evolución. El estudio histopatológico de las lesiones ateroscleróticas revela la presencia de células inflamatorias (linfocitos T y macrófagos activados), así como de abundantes citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, INF-γ, etc.), que modulan la respuesta inflamatoria local, alterando la estabilidad de la placa y favoreciendo el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares agudos. Sin embargo, el papel de las citocinas antiinflamatorias no ha sido tan bien estudiado. La IL-10 es una citocina antiinflamatoria capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias por los linfocitos T y los macrófagos, así como otras funciones inflamatorias de estas células. Su presencia ha sido demostrada en las placas ateroscleróticas humanas y se ha objetivado en estudios de experimentación animal que los bajos valores de IL-10 condicionan el desarrollo de lesiones ateroscleróticas más extensas y morfológicamente más inestables. Las evidencias disponibles en la actualidad sugieren un potencial papel protector de la IL-10 en el desarrollo de la aterosclerosis. Este nuevo enfoque de la enfermedad coronaria como una enfermedad inflamatoria crónica puede abrir en el futuro nuevos caminos para la investigación en el campo de la cardiopatía isquémica.
Palabras clave:
Inflamación
Aterosclerosis
Interleucina-10
Understanding of the pathophysiology of atherosclerosis has changed markedly over the past few decades. It is now widely accepted that inflammation plays a fundamental role in the genesis and development of atherosclerosis. Inflammatory mechanisms also appear to determine clinical presentation and disease outcome. Atherosclerotic lesions have high concentrations of inflammatory cells (T lymphocytes and activated macrophages) as well as an abundance of pro-inflammatory cytokines [interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, interferon-γ, tumor necrosis factor-α, etc.] that modulate local inflammatory responses. These may also alter plaque stability and facilitate the development of acute cardiovascular events. The role of anti-inflammatory cytokines in this context remains to be studied. IL-10 is an anti-inflammatory cytokine synthesised by T-lymphocytes and macrophages and has other anti-inflammatory effects. IL-10 expression within human atherosclerotic plaques has been demonstrated and animal experiments have shown that low levels of IL-10 lead to the development of extensive and unstable atherosclerotic lesions. Currently available evidence suggests a potential protective role for IL-10 in atherosclerosis. This new perspective on coronary disease as a chronic inflammatory process may open new avenues for the management of ischemic heart disease.
Keywords:
Inflammation
Atherosclerosis
Interleukin-10
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INTRODUCCIÓN

La enfermedad arterial coronaria (EAC) es una afección de alta prevalencia en las sociedades industrializadas y una de las más importantes causas de morbilidad y mortalidad en las mismas1,2. El proceso subyacente en la EAC es la aterosclerosis y actualmente se acepta que se trata de una enfermedad inflamatoria crónica de la pared arterial3-5. La presentación clínica más severa de este proceso es el síndrome coronario agudo (angina inestable e infarto [IAM])6-8, que ocurre secundariamente a la oclusión de las arterias coronarias enfermas.

El estudio histológico de las placas ateroscleróticas revela la presencia de una progresiva infiltración y acumulación de lípidos, células inflamatorias (monocitos/macrófagos, linfocitos T), células musculares lisas (CML) y de matriz extracelular en la pared1,2.

La identificación de células inflamatorias en las lesiones ateroscleróticas, así como de factores del complemento, inmunoglobulinas, citocinas3,9, etc., implica una participación del sistema inmunológico en la aterogénesis. Durante esta reacción inflamatoria se producen una gran cantidad de citocinas por los macrófagos y las células T activadas presentes en la placa3, encargadas de modular la respuesta inflamatoria. Éstas pueden alterar la estabilidad de la placa y favorecer el desarrollo de acontecimientos agudos3. Sin embargo, el modo en que esta respuesta inmunológica local y/o sistémica se inicia y se propaga para dar origen o favorecer el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas aún no ha sido completamente aclarado.

Numerosos estudios de experimentación en animales alimentados con dietas ricas en colesterol han demostrado que la inmunosupresión provoca el desarrollo de lesiones ateroscleróticas más extensas y severas en los mismos comparados con los controles10-12.

En los últimos años, múltiples trabajos científicos han destacado el papel que las células del sistema inmunológico (monocitos, linfocitos, etc.) y las citocinas

proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, INF-γ, etc.)3,13-17 desempeñan en el desarrollo de la aterosclerosis. Sin embargo, se dispone de pocas evidencias acerca del potencial papel de las citocinas antiinflamatorias en este proceso.

El objetivo de este artículo es revisar los conocimientos de los que actualmente disponemos acerca del potencial papel protector que las citocinas antiinflamatorias, en concreto la interleucina 10 (IL-10), desempeñan en la patogenia y desarrollo de las lesiones ateroscleróticas.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS

El desarrollo de las lesiones ateroscleróticas es un proceso que se inicia alrededor de la segunda o tercera décadas de la vida del individuo, y en el que se pueden diferenciar varias etapas, a través de las cuales la composición de la placa aterosclerótica va progresivamente cambiando hasta adquirir la morfología de una placa madura.

La disfunción endotelial

El primer acontecimiento en el desarrollo de la aterosclerosis es la aparición de la disfunción endotelial (DE)3,18-21. El endotelio desempeña un importante papel en la conservación del equilibrio de la función del lecho vascular. Tiene un papel regulador del tono vasomotor mediante la producción de sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2), y vasoconstrictoras, como la endotelina 1 y la angiotensina II22. Posee, además, propiedades antiaterogénicas (antiagregante, antiadhesiva, antiproliferativa y antioxidante) y antiinflamatorias, segregando sustancias quimiotácticas de monocitos y linfocitos, así como moduladoras del crecimiento vascular23-26.

Las causas de la DE que favorecen el desarrollo de la aterosclerosis son múltiples, incluyendo entre ellas la presencia de elevados valores de LDL modificadas (LDL-ox, LDL-MM); radicales libres; sustancias inmunorreguladoras (TNF-α IL-1β, LPS); microorganismos infecciosos (HSV, Clamydia, CMV, etc.); alteraciones genéticas; valores séricos elevados de homocisteína, y factores de riesgo clásicos (hipertensión, diabetes, tabaquismo)27,28.

La disfunción endotelial conlleva una pérdida de las funciones homeostásicas del endotelio, que resulta en la adhesión de plaquetas y células inflamatorias (monocitos y linfocitos T) a la pared vascular27; un aumento de la permeabilidad endotelial que permite el depósito de LDL modificadas a nivel intimal29; una liberación de citocinas y factores de crecimiento que producen la proliferación de las células musculares lisas, y la atracción de más células de estirpe inflamatoria a la pared arterial alterada27. También trae como consecuencia una pertubación del equilibrio trombolítico-trombótico en el lecho endotelial que promueve el desarrollo de fenómenos trombóticos, así como una regulación anormal del tono vasomotor, secundaria a una menor biodisponibilidad del óxico nítrico (NO), con la subsiguiente tendencia a la vasoconstrición arterial30,31.

El papel de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL). La formación de la estría grasa

El primer cambio histopatológico detectable en las fases iniciales de la aterosclerosis es la acumulación de partículas de cLDL en el espacio subintimal32. Estas LDL sufren un proceso de oxidación que activa al endotelio favoreciendo el desarrollo de la placa aterosclerótica33,34. Las LDL modificadas (oxidadas) inducen la

expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1)35 y la síntesis de factores quimiotácticos de monocitos y linfocitos (MCP-1) por las células endoteliales. Esto favorece la unión de los monocitos y linfocitos circulantes al endotelio disfuncionante y la posterior migración de estas células al espacio subendotelial, promoviendo, al mismo tiempo, la diferenciación de los monocitos a macrófagos3,36. Las LDL oxidadas también alteran la producción de radicales libres y NO, favoreciendo el estrés oxidativo3,36,37 en la pared arterial, e incrementan la apoptosis de las células endoteliales38.

Los monocitos atraídos al endotelio disfuncionante por los factores quimiotácticos liberados se adhieren al mismo por medio de las moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) expresadas por las células endoteliales dañadas, se internalizan en el espacio subendotelial y maduran a macrófagos, los cuales captan las LDL-ox para transformarse en células espumosas, iniciándose así la formación de la «estría grasa»3.

Estas células cargadas de lípidos producen radicales libres para la oxidación de más partículas de LDL y liberan nuevas citocinas para la atracción de más monocitos y linfocitos al endotelio disfuncionante y para la migración y proliferación de células musculares lisas en la íntima34,39-41. Estos procesos autoperpetúan el mecanismo que favorece el desarrollo y la progresión de la placa aterosclerótica.

Vulnerabilidad de la placa aterosclerótica

Las placas de ateroma son una estructura dinámica, donde existe un equilibrio entre la influencia destructiva de las células inflamatorias y el efecto estabilizante de las células musculares lisas6,42. Estas últimas son las encargadas de sintetizar las proteínas de la matriz extracelular, principal componente de la cubierta fibrosa de las placas ateroscleróticas, que confiere estabilidad a la lesión36. En las placas ateroscleróticas existe un equilibrio entre los procesos de síntesis y degradación de colágeno, que están estrechamente controlados por los mediadores de inflamación y regulan el contenido del mismo en las lesiones ateroscleróticas43.

Las placas vulnerables (con tendencia a la rotura) se caracterizan por presentar un núcleo con un alto contenido lipídico, una elevada infiltración de células inflamatorias (macrófagos y linfocitos T), pocas células musculares lisas y una delgada cubierta fibrosa4,14,44. Los linfocitos T activados de la placa producen INF-γ, que inhibe la proliferación de la CML y su capacidad de síntesis de colágeno45. Los macrófagos activados producen metaloproteasas (gelatinasas, estromelisina y colagenasa intersticial) que degradan las proteínas de la matriz extracelular, favoreciendo la disrupción de la placa46, y sintetizan factor tisular (FT)47, uno de los principales activadores de la cascada de la coagulación, que promueve la trombosis de la placa. Estos macrófagos también inducen la apoptosis de las CML, con la consiguiente disminución de la síntesis de colágeno y debilitamiento de la capa fibrosa que inestabiliza la placa36.

Además de los monocitos, los linfocitos T son igualmente atraídos a la pared arterial disfuncionante por sustancias quimiotácticas, y allí son activados iniciando la producción de más citocinas, como INF-γ, TNF-α; interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) y factores de crecimiento, como GM-CSF, que activan a los monocitos presentes en las placas y favorecen su proliferación, potenciando la respuesta inflamatoria local3,39,40,48.

El resultado de la interacción de estos factores es una progresión de la lesión aterosclerótica desde sus estadios iniciales «la estría grasa» hasta la placa aterosclerótica compleja49. La rotura o ulceración de la placa inestable trae como consecuencia la exposición de superficies procoagulantes y protrombóticas a la sangre, que provocan la activación de plaquetas y formación de trombos, que pueden desencadenar complicaciones clínicas al ocluir la luz del vaso o bien producir un crecimiento de la placa de forma asintomática6,50.

Así pues, a lo largo de los distintos estadios evolutivos de las lesiones ateroscleróticas pueden ser identificados signos de inflamación crónica, y se han descrito varios mecanismos fisiopatológicos que influyen en el desarrollo, progresión e inestabilización de las lesiones ateroscleróticas3.

LA INFLAMACIÓN Y LA ATEROSCLEROSIS

Tradicionalmente, la aterosclerosis ha sido considerada como una enfermedad por acumulación de lípidos, donde las placas vulnerables eran aquellas con mayor núcleo lipídico y capa fibrosa adelgazada, cuya rotura respondía a fuerzas de estrés mecánico. Sin embargo, hoy día existen múltiples evidencias científicas que confirman el papel que la respuesta inflamatoria, local o sistémica, desempeña en el desarrollo del proceso aterosclérotico y en el desencadenamiento de acontecimientos cardiovasculares agudos51 (fig. 1). Los pacientes con angina inestable presentan elevados valores de reactantes de fase aguda (proteína C reactiva [PCR], amiloide A sérica, fibrinógeno) y citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8)52 (fig. 2). Los valores elevados de estos mediadores de inflamación (PCR, fibrinógeno, amiloide A, IL-6) son marcadores sensibles de inflamación y se correlacionan con el desarrollo de enfermedad arterial coronaria y su severidad53,54, así como con la presencia de acontecimientos coronarios agudos55,56. La PCR, además de ser considerada un predictor independiente para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares, parece desempeñar un papel en la patogenia de la aterosclerosis, pues ha sido asociada a un incremento del riesgo de trombosis al promover la expresión de factor tisular por los monocitos57 y activar la cascada del complemento51. También se ha observado que promueve la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales y aumenta la captación de cLDL por los macrófagos en las placas a través de un proceso de opsonización58.

Fig. 1. Procesos inflamatorios en la aterosclerosis. En la placa inestable están presentes linfocitos T y macrófagos activados que segregan citocinas proinflamatorias (INF-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), metaloproteasas que degradan la capa fibrosa y factores quimiotácticos de células inflamatorias que promueven la expresión de moléculas de adhesión. La IL-10 tiene potentes propiedades antiinflamatorias y actúa limitando la respuesta inflamatoria local, lo cual le confiere estabilidad a la lesión aterosclerótica.

Fig. 2. La inflamación local o sistémica conduce a la liberación de citocinas, que promueven la síntesis de mediadores inflamatorios que favorecen el desarrollo de la aterosclerosis.

La IL-6 es una citocina con potentes propiedades proinflamatorias que induce la expresión de reactantes de la fase aguda (mayor inductor de la producción hepática de PCR) y la migración y diferenciación de los macrófagos activados59. También contribuye al desencadenamiento de los síndromes coronarios agudos, al potenciar la síntesis de metaloproteasas y la expresión de receptores de LDL en los macrófagos, así como un aumento de la captación de cLDL y la secreción de sustancias quimiotácticas, como MCP-1, por los mismos59. Finalmente, regula la expresión de moléculas de adhesión y citocinas, como la IL-1β, TNF-α, que incrementan la reacción inflamatoria59. Al mismo tiempo, su liberación es estimulada por la IL-1, ambas actúan conjuntamente y con el TNF-α, incrementando la síntesis de IL-8 y reactantes de fase aguda52.

La IL-1 también induce la expresión de genes para la síntesis de factores activadores del sistema de la coagulación e inhibidores de la fibrinólisis y la migración de neutrófilos al espacio subendotelial, mediada por un aumento de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y de la producción de GM-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos y monocitos)52.

La IL-8 es una citocina proinflamatoria producida por distintos tipos celulares, incluyendo los monocitos-macrófagos y linfocitos T, y su presencia ha sido detectada en las células espumosas en placas de ateroma humano. Se le han asociado propiedades protrombóticas, al incrementar la actividad procoagulante de los monocitos, por aumentar la síntesis y expresión de factor tisular en la superficie de estas células, y propiedades proaterogénicas, al disminuir los valores de TIMP-1 (un inhibidor de las metaloproteasas), lo cual favorece un predominio de los procesos de degradación de la capa fibrosa de la placa sobre los de síntesis60.

La síntesis de las citocinas proinflamatorias está mediada en gran parte por el factor de transcripción nuclear NF-κβ. Éste está asociado a la inducción de genes codificadores de proteínas, que son vitales para los procesos inflamatorios relacionados con la rotura de las placas ateroscleróticas. Este factor es activado por diversos estímulos, como citocinas, virus, mitógenos, microorganismos patógenos, LDL modificadas, el estrés oxidativo, etc.61. La activación de este factor ha sido detectada tanto en macrófagos como en células endoteliales y CML de las placas ateroscleróticas62,63, y existen trabajos experimentales que demuestran una correlación directa entre la actividad de NF-κβ y la severidad de las lesiones coronarias51. El NF-κβ se encuentra en forma de un heterodímero inactivo en el citoplasma unido a proteínas inhibidoras denominadas génericamente I κβ36. Este heterodímero consta de 2 subunidades p50 y p65. Cuando la célula es activada por alguno de los agentes mencionados anteriormente, la I κβ se fosforila y experimenta ubiquitinación, lo cual actúa como «señal» para su degradación proteolítica. Entonces, el dímero p50/65 se transloca al núcleo y allí activa la transcripción de genes diana que inducen la expresión de citocinas (TNFα), interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), factores de crecimiento (M-CSF, GM-CSF, G-CSF), sustancias quimiotácticas (MCP-1), moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y enzimas (MMP, iNOS, COX-2)64,65, que potencian la respuesta inflamatoria local e inestabilizan la placa aterosclerótica.

Las células inflamatorias presentes en la placa de ateroma expresan el mediador inmune CD40 y su ligando CD40L66. La existencia de células T positivas para el CD40L acumuladas en las placas, principalmente en zonas de rápido crecimiento de la placa y con mayor tendencia a la complicación, sugiere que este ligando interviene en la patogenia del proceso. La interacción del CD40 con su ligando promueve la respuesta humoral y celular67. La interrupción de esta unión mediante la administración de anticuerpos anti-CD40L limita, de forma experimental, el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes, como la nefritis lúpica, la esclerosis múltiple, la tiroiditis, la enfermedad injerto contra huésped, etc.68-72. También se ha demostrado in vitro que la interacción CD40/CD40L activa funciones relacionadas con la aterogénesis, incluyendo la producción de citocinas proinflamatorias71, metaloproteasas73,74, expresión de moléculas de adhesión75 y factor tisular74.

PAPEL DE LA IL-10 EN LA ATEROSCLEROSIS

Entre las citocinas antiinflamatorias, la IL-10 es considerada la interleucina antiinflamatoria por excelencia76,77. Fue en primer lugar identificada como el factor inhibidor de la síntesis de citocinas (CSIF)78, pues actuaba inhibiendo la producción de citocinas por los linfocitos T, particularmente el IFN-γ por las células Th1 en los sistemas murinos79. En ellos, sin embargo, esta inhibición sólo se observaba cuando los macrófagos actuaban como células presentadoras de antígenos (CPA)80.

Trabajos posteriores revelaron que la IL-10 es, de hecho, una citocina con propiedades pleiotrópicas que actúa sobre diferentes tipos celulares, incluyendo los timocitos81, las células T citotóxicas82, los mastocitos83, las celulas B84 y los monocitos-macrófagos80.

La IL-10 es producida principalmente por un subtipo de linfocitos CD4+ (Th2), y también en grandes cantidades por los macrófagos. Es una citocina con potentes propiedades antiinflamatorias capaz de inhibir importantes funciones de estos dos tipos celulares76,79. Así, se ha descrito que inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por los macrófagos y por células T85, activadas a través de distintos estímulos.

La IL-10 ha sido identificada en fases tempranas y avanzadas de lesiones ateroscleróticas86,87, principalmente localizada en el citoplasma de los macrófagos, aunque también en las CML y en la matriz extracelular87.

Propiedades antiinflamatorias de la IL-10: mecanismos de acción

Una de las primeras propiedades atribuidas a la IL-10 en sus orígenes fue su capacidad para inhibir la síntesis de citocinas. Existen numerosos trabajos publicados que apoyan esta afirmación. Waal Malefyt et al79 demostraron que tanto la IL-10 humana o su recombinante viral añadida a cultivos de monocitos activados por INF-γ y/o LPS, como la producida endógenamente en respuesta a dichos estímulos, era capaz de inhibir la producción de citocinas proinflamatorias, incluyendo la IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, INF-γ, GM-CSF y G-CSF por los monocitos. Sumado a estos efectos, la IL-10 endógena ejercía un efecto autorregulador sobre su propia producción, reduciendo la síntesis de IL-10 ARNm por parte de los monocitos activados. Wang et al85 demostraron que del mismo modo podía actuar sobre las células T inhibiendo la produccion de IL-2, TNF-β, INF-γ y GM-CSF. También disminuye la expresión de moléculas del complejo de histocompatibilidad clase II (MCH II) por los monocitos/macrófagos, y con ello la capacidad de los mismos para actuar como células presentadoras de antígeno, limitando, en último término, la respuesta proliferativa antígeno específica de los linfocitos T79,88 y, por tanto, la respuesta inflamatoria.

Se han propuesto varios mecanismos por los cuales la IL-10 inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias. Uno de los más estudiados es la inhibición de la activación del factor de transcripción nuclear NF-κβ por parte de la IL-10 en los monocitos y células T, por medio de un proceso donde intervienen segundos mensajeros del tipo de radicales libres de oxígeno79. Esto tiene como resultado una reducción de la síntesis de interleucinas proinflamatorias, moléculas de adhesión, factores de crecimiento y quimiotácticos de células del sistema inmunológico que limita la respuesta inflamatoria local en la placa. Este mecanismo de acción de la IL-10 difiere del de la IL-4, otra interleucina antiinflamatoria, la cual inhibe igualmente la síntesis de factores proinflamatorios, pero por una vía que no involucra al NF-κβ, sino secundariamente a un aumento de la degradación del ARNm de dicha molécula85.

O'Farrel et al propusieron como otro posible mecanismo para explicar los efectos antiinflamatorios de la IL-10 la inhibición de la producción de interferón mediante la actuación a través de factores de transcripción del grupo STAT89. Paralelamente, se ha demostrado que la IL-10 puede inhibir la expresión de genes proinflamatorios que presentan regiones ricas en elementos AU (ARE)90, como el TNF-α, IL-1α, IL-1β, GM-CSF, IL-8, etc., desestabilizando su ARNm al actuar sobre estos ARE mofits91.

Además de lo expuesto anteriormente, se ha demostrado que la IL-10 tiene capacidad para inhibir la respuesta de los monocitos mediada por la interacción del CD40-CD40L, la cual parece desempeñar un papel relevante en la aterosclerosis67. Mach et al demostraron que el bloqueo in vivo de esta interacción mediante anticuerpos, en ratones sometidos a dieta aterogénica, limitaba el tamaño de las placas ateroscleróticas, reducía su contenido lipídico, así como de células T y macrófagos, y disminuía la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1)67. Así pues, este modelo experimental en animales pone de manifiesto otro de los mecanismos a través de los cuales la IL-10 parece ejercer un papel protector limitando el desarrollo de la lesión aterosclerótica92,93.

La IL-10 modula la respuesta inmune celular

Hemos visto que las células T participan en la respuesta inmunológica mediante la liberación de citocinas. Dentro de las células T helper se distinguen 2 tipos que median respuestas inmunológicas diferenciadas. Las células tipo Th1 producen principalmente IL-2 e INF-γ, que se asocian a la activación de macrófagos y de otros subtipos de células T. Por el contrario, las células Th2 sintetizan fundamentalmente IL-4 e IL-5, que actúan aumentando la respuesta humoral e inhibiendo la respuesta de tipo Th1, que es la que predomina en las placas ateroscleróticas inestables94.

La IL-10, junto con la IL-12, desempeña un importante papel regulando estos dos tipos de respuesta inmunológica. La IL-12 es un importante factor de crecimiento de las células T95, principalmente producida por los monocitos activados96 y que induce de manera selectiva un patrón de respuesta inmunológica de tipo Th197. Uyemura et al81 demostraron la presencia de IL-12 en las placas de aterosclerosis. Ésta potencia la respuesta inflamatoria crónica de las células T y macrófagos de la placa, lo cual conduce a la inestabilización y rotura de la misma por diversos mecanismos. Entre ellos está la liberación de INF-γ48 por las células Th1, que estimula la síntesis de metaloproteasas (MMP) por los macrófagos y produce una disminución de la expresión de genes para la síntesis de colágeno por las CML y un aumento de la apoptosis en dichas células, que inestabiliza finalmente la placa al debilitar la cubierta fibrosa. Además de este papel regulador de la respuesta inmune celular, el INF-γ es capaz de potenciar la expresión de VCAM-1, MHC II y receptores de LDL en las células vasculares48.

Un trabajo experimental en ratones deficientes en apolipoproteína E demostró que el ARNm de IL-12 se detectaba más precozmente en las placas de aterosclerosis que el ARNm de IL-10, y que la administración diaria de IL-12 aceleraba el desarrollo de aterosclerosis en dichos ratones98.

El grupo de Uyemura81 propuso que la producción endógena de IL-10 por células T y monocitos humanos activados, en respuesta a la estimulación por LDL modificadas, inhibía la producción de IL-12 y, por tanto, facilitaba la respuesta inmune tipo Th2 disminuyendo la respuesta proinflamatoria. Estos hallazgos sugieren que existe, pues, una cross-regulation en la producción de IL-10 e IL-12 que modula la respuesta inflamatoria local.

La presencia de IL-10 en las placas de aterosclerosis

La IL-10 ha sido identificada en fases tempranas y avanzadas de lesiones ateroscleróticas, principalmente localizada en el citoplasma de los macrófagos, aunque también en las CML y en la matriz extracelular86,87 (fig. 1).

Mallat et al87 demostraron en humanos no sólo la presencia de IL-10 en placas de aterosclerosis, sino que existía una fuerte asociación entre los altos valores de expresión de IL-10 en las lesiones y una reducción de la expresión de iNOS (óxido nítrico sintetasa inducible) y de muerte celular en las placas99,100. Esto sugiere que la IL-10 desempeña un importante papel limitando la respuesta inflamatoria local, protegiendo de la excesiva muerte celular en la placa y promoviendo, en consecuencia, su estabilidad.

Es sabido que el óxido nítrico (NO) es producido en condiciones normales por las células endoteliales y presenta importantes propiedades vasodilatadoras y antiaterogénicas, al inhibir la agregación plaquetaria, la activación de moléculas de adhesión y la proliferación y migración de las CML101. En los estadios iniciales de la aterosclerosis, antes de que aparezcan lesiones angiográficamente visibles, ya está presente la disfunción endotelial, la cual condiciona una biodisponibilidad reducida de NO, ya sea por una disminución de su síntesis102 o de su liberación103 o por un aumento de su inactivación104. Por el contrario, se promueve la síntesis de su isoforma inducible iNOS (óxido nítrico sintetasa inducible), quular de LDL y la activación del factor NF-κβ, que promueve la expresión de genes que potencian la respuesta inflamatoria e inestabilizan la placa105.

Toshiyuki et al100 demostraron en estudios in vitro que la IL-10 endógena ejercía un papel esencial para proteger de la muerte celular a los macrófagos infectados por Salmonella, al prevenir la excesiva producción de TNF-α tras la destrucción de la bacteria. El TNF-α ha demostrado ser capaz de inducir muerte celular por apoptosis en distintos tipos celulares, además de ser un importante mediador de efectos inflamatorios106,107.

Posteriormente, Cohen et al99 demostraron que, in vitro, la IL-10 podía inhibir la apoptosis de las células T, y que esto era mediado en parte por la sobreexpresión de la proteína Bcl-2, conservando los linfocitos rescatados de la apoptosis su capacidad para proliferar al ser estimulados por la IL-2.

La interleucina-10 y la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica

Se conoce que uno de los principales condicionantes de la inestabilización de las placas ateroscleróticas es la degradación de la matriz extracelular (MEC) y de la cubierta fibrosa de colágeno. Los macrófagos presentes en las placas se encargan de modular el recambio de la MEC, sintetizando y segregando unas enzimas degradadoras de la MEC, denominadas metaloproteasas (MMP), así como sus correspondientes inhibidores (TIMP). Las principales MMP estudiadas son la colagenasa intersticial, la estromelisina y las gelatinasas 92 Kd y 72Kd. Éstas son sintetizadas inicialmente en forma inactiva y con posterioridad son activadas por diversos estímulos como el estrés oxidativo, citocinas proinflamatorias, etc.108. Asimismo, existen 2 tipos de inhibidores de las MMP: TIMP-1 y TIMP-2109. El TIMP-1 interactúa con las formas activas de la colagenasa y estromelisina, al igual que con el precursor y la forma activa de la 92Kd gelatinasa. El TIMP-2 específicamente inhibe la proenzima y la forma activa de la 72Kd gelatinasa108.

Lacraz et al108 demostraron en experimentos in vitro que la IL-10 ejercía una regulación específica sobre los macrófagos y monocitos, suprimiendo la síntesis de MMP y estimulando en contra la síntesis de su inhibidor, el TIMP-1. Esto sugiere que la IL-10 posee poderosos efectos antiinflamatorios, al contrarrestar las funciones degradativas de los macrófagos y alterar el balance proteasas/antiproteasas, favoreciendo la preservación de la MEC y cubierta fibrosa, que confiere estabilidad a la placa.

Regulación de fenómenos protrombóticos: papel de la IL-10

Uno de los factores importantes que participan en el desencadenamiento del síndrome coronario agudo es la oclusión arterial por un trombo sobreimpuesto en una placa complicada3,39,49,110,111. Entre los des encadenantes de esta trombosis intravascular está la expresión por parte de las células endoteliales y los monocitos del factor tisular (FT)112. Éste es uno de los principales iniciadores de la cascada de la coagulación in vivo, al ligarse al factor VII y favorecer su activación. El complejo formado por el FT/FVIIa activa posteriormente los factores X y IX de la vía final común de la coagulación.

El FT no se expresa en las células en condiciones normales, sino como respuesta a varios estímulos, siendo el más efectivo la endotoxina (LPS), pero también las citocinas proinflamatorias (IL-1, MCP-1, factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, etcétera)113.

En 1993, Pradier et al114 demostraron en experimentos in vitro sobre monocitos aislados que la IL-10 tenía un efecto inhibitorio sobre la expresión de TF por dichas células en respuesta a los estímulos mencionados anteriormente, inhibición que es transcripcional (ARNm)115.

Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente por Landmark et al116 al observar que la IL-10 mantenía in vivo su efecto inhibitorio sobre la expresión de FT por los monocitos cuando era inducida por LPS, actuando también en el ARNm. En otro orden de cosas, en un estudio reciente realizado en humanos, a los que se les inducía endotoxemia de manera experimental, la IL-10 demostró ser capaz de inhibir la activación del sistema de la coagulación al igual que atenuar la fibrinólisis117.

Lo expuesto anteriormente permite sugerir que la IL-10 podría ser muy útil en el tratamiento de algunas patologías que presentan un riesgo incrementado de trombosis, por aumento de la actividad procoagulante de los monocitos, como la CID o la cardiopatía isquémica116.

Evidencias experimentales del papel protector de la IL-10 en la aterosclerosis

La IL-10 es una citocina que presenta un importante papel regulador sobre la respuesta inmune. Su capacidad para inhibir la síntesis de citocinas y diversas funciones celulares de los macrófagos y los linfocitos T la convierte en un agente con poder antiinflamatorio. Si extrapolamos este concepto al campo de la aterogénesis, entendida ésta como una enfermedad inflamatoria crónica de la pared vascular, es posible plantear la hipótesis de que esta molécula pudiera ejercer un papel protector en la patogenia de la aterosclerosis.

Se han realizado múltiples estudios experimentales in vivo e in vitro en animales, cuyos resultados refuerzan la teoría del papel protector de la IL-10, tanto en la formación como en la estabilización de la placa aterosclerótica. Mallat et al118 demostraron que los ratones C573L/6J deficientes en IL-10 (IL 10-/-) presentaban una susceptibilidad incrementada al desarrollo de lesiones ateroscleróticas comparada con los ratones salvajes (productores de IL-10, IL 10+/+). Además, al estudiar la composición de las placas ateroscleróticas, observaron que, en los ratones IL10 -/-, éstas demostraban una mayor infiltración de células inflamatorias, una producción aumentada de IFN-γ (característica de la respuesta tipo Th1) y un menor contenido de colágeno con respecto a las placas de los ratones salvajes, sugiriendo estos hallazgos que se trataban de placas más vulnerables o inestables con alta tendencia a la rotura3. Posteriormente, al estudiar el efecto de la transferencia de ADN de IL-10 a los ratones IL-10 -/- alimentados con dieta aterogénica observaron que se conseguía una reducción del 60% en el tamaño de las lesiones ateroscleróticas. Por otro lado, comprobaron que en los ratones IL-10 -/- sometidos a un ambiente libre de patógenos la superficie total de las lesiones ateroscleróticas era 4-5 veces menor comparada con la de ratones IL-10 -/- sometidos a condiciones normales, a pesar de no hallarse diferencias en su perfil lipídico. Este dato apoya la teoría de la intervención de microorganismos patógenos en el desarrollo de la aterosclerosis119.

En resumen, este trabajo demostró que la IL-10 tiene un profundo impacto tanto en el desarrollo como en la composición de las lesiones ateroscleróticas, así como un efecto protector contra los patógenos del entorno.

Estos hallazgos fueron corroborados posteriormente por Pinderski et al120, al demostrar in vivo que los ratones IL-10 transgénicos, que sobreexpresan IL-10 en las células T, al ser alimentados con dieta aterogénica presentan una reducción significativa del desarrollo de lesiones ateroscleróticas, comparados con los ratones salvajes o deficientes en IL-10 sometidos a las mismas condiciones (fig. 3). En estos últimos se observó, además, que presentaban unas lesiones más grandes, con mayor infiltrado inflamatorio y lipídico y una cubierta fibrosa casi inapreciable. Paralelamente, los experimentos in vitro de este grupo demostraron que el pretratamiento con IL-10 en estos ratones era capaz de inhibir la interacción de los monocitos, activados por las LDL, con el endotelio y su adhesión al mismo. Esto puede ser en parte explicado por la capacidad de la IL-10 de inhibir la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1) por las células endoteliales.

Fig. 3. Superficie de lesión aterosclerótica en la raíz aórtica según los valores séricos de IL-10 en ratones salvajes (control), transgénicos (IL-10+/+) y deficientes en IL-10 (IL-10-/-). Obsérvese la menor superficie de la lesión en los ratones transgénicos frente a los controles (5.433 ± 4.008 frente a 13.574 ± 4.212 mm2; *p < 0,05). Obsérvese el marcado incremento en el tamaño de la lesión de los ratones deficientes en IL-10-/- frente a los IL-10+/+ (33.250 ± 9.117 mm2; *p < 0,0001) (modificada de Pinderski O, et al120).

Resultados similares han sido obtenidos en un estudio reciente llevado a cabo en humanos, que apoya la hipótesis del papel protector de la IL-10 en la aterogénesis, al contribuir a mantener la estabilidad de la placa evitando acontecimientos agudos. Smith et al121 demostraron que los pacientes con angina inestable presentaban unos valores significativamente más bajos de IL-10 en sangre que aquellos con angina crónica estable, lo cual sugiere que unos valores bajos de IL-10 están asociados a mayor inestabilidad clínica (fig. 4).

Fig. 4. Concentraciones séricas medias de IL-10 (pg/ml) en pacientes con angina inestable y angina crónica estable (14 ± 10,1 frente a 28,4 ± 12,1; p < 0,0001) (modificada de Smith D, et al,121).

Por otro lado, una importante liberación de IL-10 ha sido demostrada en múltiples estudios de isquemia-reperfusión miocárdica y bypass cardiopulmonar en humanos122-124. Yang et al125 observaron en un modelo de experimentación de isquemia-reperfusión en ratones IL 10-/- que éstos presentaban una respuesta inflamatoria exagerada en los tejidos reperfundidos al ser comparados con los ratones salvajes. Ésta se manifestaba como un incremento de la infiltración de neutrófilos en los tejidos reperfundidos y un aumento de la producción de TNF-α, ICAM-1 y productos de degradación de NO, lo que conducía finalmente a un incremento del tamaño del IAM y de la necrosis miocárdica, así como de las tasas de mortalidad en los ratones inmunodeprimidos.

Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la producción endógena de IL-10 sirve para proteger de la isquemia miocárdica y del daño por reperfusión al inhibir la producción de TNF-α, iNOS, la expresión de moléculas de adhesión y el reclutamiento de neutrófilos. En la actualidad hay numerosos estudios en marcha que sugieren el potencial uso de la IL-10 en distintas formas de daño por reperfusión126-131.

Otras propiedades de la IL-10: ¿nuevo agente terapéutico?

Recientemente se han asociado propiedades antitumorales a la IL-10 relacionadas con su capacidad para disminuir la síntesis del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), TNF-α y MMP-9 (gelatinasa 92Kd), así como de prevenir la angiogénesis asociada al crecimiento del tumor132,133. Los principales estímulos para la angiogénesis son la isquemia y la inflamación, y ambas condiciones se encuentran estrechamente ligadas a la enfermedad isquémica134,135.

Debido a las propiedades antiinflamatorias que se le atribuyen, la IL-10 está siendo estudiada como posible terapia de un gran número de enfermedades crónicas, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, esclerosis múltiple, alergia eosinofílica, granulomatosis de Wegener, rechazo del trasplante cardíaco, etc.136. Por ejemplo, la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) se caracteriza por un disbalance en la activación de los linfocitos Th1 y Th2, con un predominio de la respuesta inmune tipo Th1, que resulta en una respuesta inflamatoria masiva en la mucosa intestinal. La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que regula a la baja la producción de citocinas proinflamatorias derivadas de los linfocitos Th1, promoviendo una respuesta inmune de tipo Th2, que es esencial para la lucha contra la inflamación137. La administración de IL-10 recombinante humana (rhuIL-10) ha sido ensayada en humanos con enfermedad inflamatoria intestinal por vía tópica, intravenosa y subcutánea138. Mientras que los resultados obtenidos por el grupo de Fedorak et al138 resultan prometedores al objetivarse una mejoría clínica y endoscópica de la enfermedad tras la administración subcutánea de rhuIL-10 en pacientes con emfermedad de Crohn, Colombel et al139 no consiguieron demostrar que dicho tratamiento previniese la recurrencia endoscópica de la enfermedad en pacientes postoperados de enfermedad de Crohn. Las discrepancias en estos resultados pueden responder a la dificultad para seleccionar el subgrupo de pacientes que potencialmente se beneficiarían de esta terapia biológica, así como identificar la vía de administración más adecuada o la dosis requerida140.

Así, se ha observado en trabajos de experimentación animal que los ratones deficientes en IL-10 desarrollan espontáneamente una forma severa de enterocolitis141. Sin embargo, la transferencia de células T CD4+ procedentes de ratones IL-10 transgénicos (que sobreexpresan IL-10) es capaz de suprimir en los ratones IL 10-/- el desarrollo de la colitis142 bajo condiciones donde habitualmente ésta se presenta.

Los resultados de los estudios mencionados permiten plantearnos la posibilidad de considerar la IL-10 como una nueva herramienta terapéutica dentro del campo de la aterosclerosis. Sin embargo, la administración de IL-10 como terapia a largo plazo, con todas sus acciones supresoras del sistema inmune, podría traer consecuencias inesperadas al poder inducir de forma potencial una anergia tipo antígeno específica. Varios estudios de experimentación animal han demostrado que la IL-10 incrementa la susceptibilidad a ciertas infecciones, principalmente las que involucran a patógenos intracelulares como Chlamydia y Listeria monocytogenes136. Los ratones recombinantes BALB/c estimulados con Chlamydia producen valores más altos de IL-10 que los ratones salvajes C57BL/6J. Los BALB/c presentan, por consiguiente, una respuesta inflamatoria menos agresiva frente a la infección por Chlamydia, sucumbiendo a la infección en mayor número que los C57BL/6J143. Por otro lado, los ratones IL 10-/- deficientes en IL-10, al ser infectados con dosis subletales de Chlamydia, desarrollan menos lesiones granulomatosas que los salvajes144.

CONCLUSIONES

Los conocimientos actuales de la fisiopatología de la aterosclerosis divergen marcadamente de los de las últimas décadas. Hoy día se acepta de manera generalizada que la inflamación desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de las lesiones ateroscleróticas, condicionando a largo-corto plazo la aparición de manifestaciones clínicas. Sin embargo, el mecanismo intrínseco de cómo esta respuesta inflamatoria se desencadena y desarrolla continúa sin ser aclarado por completo. El mejor conocimiento de los fenómenos fisiopatológicos que subyacen en el proceso de aterogénesis permitiría abrir nuevas vías de investigación para combatir esta fatal enfermedad.

Desde este punto de vista, los diversos estudios realizados para conocer la relevancia de la IL-10 en la aterosclerosis sugieren que ésta desempeña un papel protector limitando la respuesta inflamatoria local, que favorece la progresión e inestabilidad de la placa aterosclerótica, lo cual condiciona en última instancia el desarrollo de acontecimientos coronarios agudos. Esto nos permitiría plantear la posibilidad de investigar el potencial papel de la IL-10 como agente terapéutico cuya administración exógena frenase el desarrollo de las lesiones y les confiriese estabilidad, mejorando la evolución clínica del paciente. La IL-10 podría ser también un nuevo marcador de riesgo que nos permitiese predecir la inestabilidad de la placa y su propensión a sufrir complicaciones.


Correspondencia: Dr. Prof. J.C. Kaski.

Head of Coronary Artery Disease Research Unit.

Cardiological Sciences, St. George's Hospital Medical School.

Cranmer Terrace, London SW17 0RE.

Correo electrónico: jkaski@sghms.ac.uk

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