Este estudio prospectivo aleatorizado, con enmascaramiento doble y con placebo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del First Affiliated Hospital de Bengbu (n.o de aprobación: 2021KY013) e inscrito en el Registro de Estudios Clínicos de China (n.o ChiCTR2100051804). El estudio se realizó en estricto cumplimiento de las normas éticas de la Declaración de Helsinki, los principios de la Declaración Universal de los Derechos Humanos y las directrices establecidas por el Comité de Revisión de Ética en Investigación de la Organización Mundial de la Salud. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes antes de la cirugía.

Entre enero de 2021 y diciembre de 2022 se seleccionó a los pacientes sometidos a CABG con CEC en el Servicio de Cirugía Cardiaca del First Affiliated Hospital de Bengbu Medical College. Los criterios de selección fueron: a) edad mínima ≥ 18 años; b) grado de evaluación II o III de la clasificación de la American Society for Anesthesia o estadio II-III de la New York Heart Association (NYHA); c) función renal suficiente, definida como una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) >60ml/min/1,73 m2, y d) formalización del consentimiento por escrito.

Los criterios de exclusión fueron: a) pacientes con función hepática y renal insuficiente, caracterizada por una TFGe <60ml/min/1,73 m2; b)shock cardiogénico; c) antecedentes de cirugía o infección en las 2 semanas anteriores; d) neoplasias malignas; e) consumo de medicamentos nefrotóxicos antes de la operación o durante el estudio; f) imposibilidad de finalizar el estudio por escaso cumplimiento; g) cateterismo cardiaco en los 7 días anteriores a la cirugía, y h) IRA inducida por contraste.

Se dividió aleatoriamente a los pacientes entre el grupo de Dex y el grupo de solución salina (SS) mediante una herramienta de aleatorización en línea20. La proporción se estableció en 1:1, con tamaños de bloques de 2 y 4, y una longitud de lista de 232. La longitud de la lista se basó en la estimación del tamaño de la muestra y, por consiguiente, se seleccionó a 238 pacientes teniendo en cuenta posibles abandonos. Se excluyó a 6 pacientes, con el resultado de 232 pacientes para la aleatorización. Los resultados asignados aleatoriamente se colocaron en sobres opacos, que conservó personal especial. Las soluciones de Dex y SS las preparó un miembro autorizado del grupo de investigación en función de los resultados de la aleatorización, y se prepararon y se extrajeron en jeringuillas de 50ml, marcadas solo con códigos aleatorios. Al final de todas las pruebas, el código del sobre se emparejó con el código de la jeringuilla para revelar el estado de agrupación. Para evitar el sesgo debido a factores subjetivos relacionados con el participante y el investigador, no se informó del estado de agrupación ni del contenido de las jeringuillas a los participantes ni a los directores del estudio ni a los evaluadores de los resultados (figura 1 y figura 2).

Figura 1.

Figura central. Ilustración de la metodología de aleatorización y los principales resultados del estudio. Dex: dexmedetomidina; SS: solución salina.

(0.45MB).

Figura 2.

Organigrama de la selección de pacientes. Dex: dexmedetomidina; SS: solución salina.

(0.25MB).

Antes de la cirugía, los pacientes estuvieron 8 h en ayunas. Se administró anestesia general intravenosa-inhalada, con control continuo de electrocardiografía, presión arterial no invasiva, saturación por pulsioximetría e índice biespectral. Se establecieron el acceso venoso periférico y el cateterismo de la arteria radial con anestesia local para el control continuo e invasivo de la presión arterial. La inducción de la anestesia se llevó a cabo con midazolam (0,06mg/kg), etomidato (0,3mg/kg), sufentanilo (2μg/kg) y cisatracurio (0,3mg/kg) administrados por vía intravenosa de forma secuencial. Se realizó intubación traqueal, manteniendo una concentración de oxígeno por inhalación del 75 al 100%, flujo de oxígeno de 1,0 a 1,5 l/min, volumen corriente de 8 a 10ml/kg, tasa de respiración asistida de 10 a 12 ciclos/min y PetCO2 o presión parcial de dióxido de carbono exhalado de 35 a 45mmHg. La canulación de la vena yugular interna derecha facilitó el control de la presión venosa central, la toma de muestras de sangre y la administración de medicamentos. El mantenimiento de la anestesia incluyó inhalación intermitente de sevoflurano, perfusión intravenosa de propofol y remifentanilo, e inyección intravenosa intermitente de sufentanilo y cisatracurio, con dosis de narcóticos ajustadas para mantener el valor del índice biespectral entre 40 y 60. La cefazolina se utilizó como profilaxis antibiótica para todos los pacientes, a menos que fueran alérgicos o resistentes a este medicamento. El hidroxietilalmidón se utilizó como el coloide de elección para todos los pacientes, excepto en caso de alergias o intolerancias.

A los pacientes asignados al grupo de Dex se les administró una dosis inicial de Dex (0,5μg/kg, por vía intravenosa durante 10minutos), seguida de un goteo constante a una velocidad de 0,4μg/kg/h hasta el final de la cirugía. Los pacientes asignados al grupo de SS recibieron tratamiento de SS en lugar de Dex, con la misma administración que para Dex. Durante la operación, la presión arterial y la frecuencia cardiaca (FC) se mantuvieron mediante la administración intravenosa de fármacos vasoactivos (dopamina, efedrina, norepinefrina, epinefrina, nitroglicerina, etc.), fármacos reguladores de la FC (atropina, isoproterenol, esmolol, etc.) y dilatación. La bradicardia grave se definió como FC <40 latidos por minuto y se registró el número de pacientes que sufrieron bradicardia grave y el número de veces que recibieron fármacos reguladores de la FC.

Se registraron la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el grado de la American Society of Anesthesiologists y de la New York Heart Association, la puntuación europea de factores de riesgo de la cirugía cardiovascular, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y las complicaciones de la hipertensión, la hiperlipemia y la diabetes en los 2 grupos. También se documentaron tratamientos prequirúrgicos, como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos.

Intraoperatorio: se registraron la duración de la intervención, el tiempo de CEC, el tiempo de oclusión de la aorta ascendente, la recidiva de la afección cardiaca, el volumen de perfusión de líquidos (cristales, coloides y hematíes alogénicos), el volumen de orina, la pérdida de sangre (pérdida total de sangre menos transfusión sanguínea autóloga) y las dosis de dopamina y nitroglicerina. En el posoperatorio se registraron el número de casos de IRA-ACC, estadio de IRA, volumen de orina posoperatorio de 24 h, respiración asistida posoperatoria, duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y duración de la hospitalización posoperatoria.

La presión arterial media, la presión venosa central, la FC y los valores de hemoglobina se registraron antes de la inducción de la anestesia (T0), al final de la operación (T1), y 12 (T2), 24 (T3), 48 (T4), 72 (T5) y 96 (T6) horas después de la operación. Durante la operación también se registraron los parámetros de flujo y perfusión de la CEC, como el flujo de la bomba, la presión media de perfusión y el hematocrito. La presión arterial media mínima se definió como el valor más bajo de la presión arterial media durante la operación.

Se recogieron muestras de sangre arterial y venosa y de orina a intervalos T0-T6. La glucemia en ayunas, el ácido láctico y la hemoglobina en la sangre arterial se midieron con un analizador de gases en sangre (Radiometer, Estados Unidos). Los ácidos grasos libres, la creatinina sérica (CrS), el nitrógeno ureico en sangre, la molécula de daño renal urinario 1, la concentración de cistatina C urinaria y la actividad de la superóxido dismutasa se detectaron con un analizador bioquímico (Beckman Coulter, Estados Unidos). La TFGe se calculó con el software médico Yimai Tong basado en un método simplificado mejorado de 2006 del software informático médico Yimai Tong (Beijing Medlive Technology Co, China)21. La fórmula estima la tasa de filtrado glomerular mediante factores como la concentración de CrS, la edad y el sexo.

La concentración de malondialdehído en suero se determinó mediante el método del ácido tiobarbitúrico y la capacidad antioxidante total en suero (Nanjing Jiancheng, China) se determinó mediante colorimetría. Las especies reactivas del oxígeno en suero (Shanghai Jianglai, China) y la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos en orina (Nanjing Jiancheng, China) se determinaron mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción o ELISA. Todas las muestras se prepararon, almacenaron y analizaron en estricta conformidad con las instrucciones de uso del fabricante.

Actualmente, los criterios de diagnóstico y estadificación de la IRA incluyen principalmente los que se encuentran en las pautas de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), el Risk of Renal Dysfunction, Injury to Kidney, Failure or Loss of Kidney Function (RIFLE) y los criterios de diagnóstico y estadificación de la enfermedad renal en fase terminal y los criterios de estadificación de la Acute Kidney Injury Network. Los más utilizados de ellos son los criterios de diagnóstico y estadificación de la IRA de KDIGO (2012) y los criterios de diagnóstico y estadificación de IRA-ACC en este estudio hacen referencia a estas normas22.

La medida del resultado principal fue la incidencia de IRA-ACC, definida como la aparición de IRA durante las 96h posteriores a la cirugía. Los resultados secundarios fueron los valores de CrS, nitrógeno ureico en sangre, ácidos grasos libres, glucosa plasmática en ayunas y ácido láctico; la TFGe y el volumen de orina de 24 h tras la cirugía, malondialdehído, especies reactivas del oxígeno, capacidad antioxidante total, molécula de daño renal urinario 1, lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos en orina y cistatina C urinaria, actividad de la superóxido dismutasa y tiempo de respiración asistida posoperatoria, estancia en la unidad de cuidados intensivos posoperatorios, número de días de hospitalización posoperatoria, FC perioperatoria y otros indicadores observacionales. La TFGe se estimó utilizando la fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), que se basa en CrS, edad y sexo. La fórmula es la siguiente:

TFGe=141×menor (CrS/κ, 1) α×mayor (CrS/κ, 1) – 1,209×0,993Edad×1,018 (si es mujer), donde CrS es CrS (mg/dl), κ es 0,7 para mujeres y 0,9 para varones, α es –0,329 para mujeres y –0,411 para varones; menor significa el menor valor de CrS/κ o 1, y mayor significa el mayor valor de CrS/κ o 1.

La población del estudio se estimó en línea mediante una red biométrica23. Se realizó una prueba de diferencia utilizando la tasa de comparación y el diseño de 2 grupos, y se verificó utilizando el software estadístico PASS 15.0 (NCSS, LLC, Estados Unidos).

En un estudio de cohortes retrospectivo se comunicó una incidencia del 28,9% de IRA después de CABG24. Se desconoce la eficacia de la Dex en el tratamiento de la IRA después de CABG. Este estudio planteó la hipótesis de que la Dex reduciría la incidencia de IRA del 28,9 al 14,45% (una reducción relativa del 50%). Los parámetros se establecieron de la siguiente manera: a (nivel de prueba)= 0,05, 1-β (eficacia de la prueba, potencia)=0,80, Pc (valor de la tasa de control)=0,289, Pt (valor de la tasa de prueba)=0,1445, Nt (tamaño de la muestra de prueba): Nc (tamaño de la muestra de control)=1:1. El tamaño de la muestra se estimó en n=226, Nt=113 y Nc=113. Teniendo en cuenta que los factores quirúrgicos o del paciente contribuyeron a la pérdida del seguimiento, este estudio anticipó un índice de pérdidas del 5%. Por tanto, el estudio tuvo como objetivo inscribir a 238 participantes en total, con 119 en cada grupo.

Los datos se analizaron y procesaron con el software de análisis SPSS 25.0. Todas las evaluaciones se realizaron en una población modificada por protocolo. Los datos que siguen una distribución gaussiana se indicaron como media ± desviación estándar, y se empleó una prueba de Student para muestras separadas para las comparaciones entre colectivos. Los datos que no siguen una distribución gaussiana se representan como mediana [intervalo intercuartílico] y se utilizó la prueba no paramétrica de Wilcoxon para datos independientes para las comparaciones entre grupos. Los datos sobre la proporción de los componentes se notifican como porcentajes y la prueba de la χ2 se aplicó en las comparaciones entre grupos. Se reconoció un umbral de p<0,05 como una diferencia estadísticamente significativa. Basándose en los resultados de los análisis, se generaron gráficos estadísticos con el programa GraphPad Prism 9.3.1.

Se seleccionó a 238 pacientes programados para CABG con CEC para el cribado de idoneidad basado en la estimación del tamaño de la muestra. Se excluyó a 6 pacientes por insuficiencia renal o enfermedad renal crónica antes de la cirugía (n=4) o por negativa a participar (n=2). Finalmente, se consideró idóneos para la selección a 232 pacientes. Las cohortes de Dex (n=116) y de SS (n=116) se dividieron aleatoriamente mediante un método numérico informatizado. De estos 232 pacientes, se excluyó a 3 debido a solicitudes de desistimiento (n=1) o muerte por infección grave posoperatoria y bajo gasto cardiaco (n=2). Al final, se inscribió y analizó a 229 pacientes en total, 115 pacientes en la cohorte de Dex y 114 en la cohorte de SS (figura 2).

Los datos basales indican que no hubo diferencias sustanciales en edad, sexo, índice de masa corporal, grado de la American Society of Anesthesiologists, grado de la New York Heart Association, puntuación europea del factor de riesgo de la cirugía cardiovascular, fracción de eyección del ventrículo izquierdo o complicaciones por hipertensión, hiperlipemia y diabetes entre las 2 cohortes (p>0,05). El uso de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y fármacos antiinflamatorios no esteroideos también fue comparable entre las 2 cohortes (p>0,05) (tabla 1).

De los 229 pacientes, 58 (25,33%) mostraron diferentes grados de IRA-ACC, 36 de los cuales (15,72%) se identificaron como con IRA en estadio 1, 11 (6,55%) como IRA en estadio 2 y 7 (3,06%) como IRA en estadio 3. En la cohorte de Dex, 21 pacientes (18,26%) presentaron IRA-ACC, 13 de los cuales (11,30%) tenían IRA en estadio 1, 6 (5,22%) tenían IRA en estadio 2 y 2 (1,74%) tenían IRA en estadio 3. En la cohorte de SS, 37 pacientes (32,46%) presentaron IRA-ACC, incluidos 23 (20,18%) con IRA en estadio 1, 9 (7,89%) con IRA en estadio 2 y 5 (4,39%) con IRA en estadio 3. La incidencia de IRA-ACC fue significativamente menor en el grupo de Dex que en el grupo de SS (el 18,26 frente al 32,46%; p=0,014) (tabla 2).

No hubo diferencias notables en la duración de la operación, el tiempo de CEC, el tiempo de oclusión de la aorta ascendente, la tasa de recidiva cardiaca automática, el volumen intraoperatorio de perfusión de líquidos (cristales, coloides y hematíes alogénicos), el volumen de orina intraoperatorio, la pérdida de sangre intraoperatoria (pérdida total de sangre menos transfusión sanguínea autóloga) y las dosis intraoperatorias de dopamina y nitroglicerina entre los 2 grupos (p>0,05). En comparación con el valor en el grupo de SS, el volumen de orina producido 24h después de la cirugía en el grupo de Dex fue considerablemente elevado, la duración de la respiración asistida posoperatoria y la estancia en la unidad de cuidados intensivos fueron notablemente más cortas y el número de días de hospitalización posoperatoria fue estadísticamente menor (p<0,05). No hubo ninguna variación importante entre los 2 grupos en el número de pacientes con bradicardia grave (p>0,05). Sin embargo, la frecuencia con que se administraron fármacos reguladores de la FC a los pacientes del grupo de Dex fue mucho mayor que la de los pacientes del grupo de SS (p<0,01). Esto implica que la Dex puede causar bradicardia, especialmente cuando se administra una dosis inicial, y que los fármacos reguladores de la FC pueden ser necesarios para prevenir o tratar este efecto adverso. No hubo diferencia apreciable en la presión arterial media entre los 2 grupos (p>0,05) (tabla 2).

No se observaron diferencias apreciables en la presión arterial media, la presión venosa central y la hemoglobina entre las 2 cohortes en cada punto temporal de referencia (p>0,05). En comparación con el valor inicial del grupo de control, la FC del grupo de Dex en el momento inicial se redujo significativamente (p<0,01). Los datos mostraron que, aunque la FC (83,47 ± 8,41 frente a 77,34 ± 6,46 lpm) fue considerablemente menor al final de la cirugía en el grupo de Dex, todavía estaba dentro del intervalo normal y seguro. Con todo, en pacientes con cardiopatía coronaria, esta FC fue más propicia a mantener el equilibrio entre el aporte y la demanda miocárdica de oxígeno, reducir el consumo de energía del miocardio, aliviar la lesión miocárdica y promover la protección del miocardio que la FC de los pacientes del grupo de SS en ese momento. Esta diferencia en la FC se puede atribuir a los efectos sedantes y simpaticolíticos de la Dex, que pueden disminuir la FC y reducir la demanda miocárdica de oxígeno (figura 3).

Figura 3.

Comparación de los cambios hemodinámicos en cada momento entre los 2 grupos. A: valores de presión arterial media (PAM); B: valores de frecuencia cardiaca (FC); C: valores de presión venosa central (PVC); D: valores de hemoglobina (Hb). En comparación con el grupo de SS. *p<0,01. Dex: dexmedetomidina; SS: solución salina.

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No hubo diferencias significativas en los valores de cistatina C urinaria entre las 2 cohortes en ningún momento (p>0,05). En comparación con el grupo de SS, en T4-T6, la concentración de CrS en el grupo de Dex disminuyó sustancialmente y la tasa aproximada de filtrado glomerular aumentó de manera notable, con el valor de la TFGe aumentado considerablemente (p<0,05); en T3-T6, la concentración de nitrógeno ureico en sangre en el grupo de Dex se redujo mucho (p<0,01); en T3-T5, la concentración de proteína de molécula de daño renal urinario 1 en el grupo de Dex disminuyó marcadamente (p<0,01). En T2-T5, la concentración de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos en orina en el grupo de Dex fue mucho menor (p<0,05). Estos resultados indicaban que la Dex mejoró significativamente la función renal en pacientes con CABG con CEC (figura 4).

Figura 4.

Comparación de la función renal entre los 2 grupos de pacientes. A: concentración de creatinina sérica (CrS). B: concentración sérica de nitrógeno ureico en sangre (BUN). C: tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe). D: molécula de daño renal urinario 1 (uKIM-1). E: lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos en orina (LAGN). F: cistatina C en orina (uCys-C). En comparación con el grupo de SS, ap<0,01; bp<0,05. Dex: dexmedetomidina; SS: solución salina.

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A diferencia del nivel en el grupo de SS, la concentración de ácidos grasos libres en el grupo de Dex disminuyó sustancialmente en T2-T3 (p<0,01). En T1-T2, el estado de la glucosa plasmática en ayunas en el grupo de Dex fue mucho menor (p<0,01). En T3-T4, el estado de lactato en el grupo de Dex se redujo claramente (p<0,01). Estos resultados indican que la Dex mantuvo el equilibrio del metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa y redujo la generación de ácido láctico (figura 5).

Figura 5.

Comparación de los niveles de metabolismo energético entre los 2 grupos. A: ácidos grasos libres (AGL). B: glucosa plasmática en ayunas (GPA). C: ácido láctico (AL). En comparación con el grupo de SS, *p<0,01. Dex: dexmedetomidina; SS: solución salina.

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Al contrario que las mediciones en el grupo de SS, el estado de las especies reactivas del oxígeno se redujo significativamente en el grupo de Dex y la actividad de la superóxido-dismutasa aumentó claramente en el grupo de Dex en T1-T5 (p<0,01). En T2-T5, el nivel de malondialdehído en el grupo de Dex se redujo de forma notoria (p<0,01). En T3-T5, el estado de capacidad antioxidante total en el grupo de Dex fue significativamente elevado (p<0,01). Los resultados anteriores confirmaron que la Dex redujo considerablemente la reacción de estrés oxidativo causada por la cirugía (figura 6).

Figura 6.

Comparación del estrés oxidativo entre los 2 grupos. A: especies reactivas del oxígeno (ERO). B: malondialdehído (MDA). C: actividad de la superóxido dismutasa (SOD). D: capacidad antioxidante total (CAO-T). En comparación con el grupo de SS, *p<0,01. Dex: dexmedetomidina; SS: solución salina.

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A pesar de todo, el presente estudio tiene sus propias limitaciones, como el diseño de un único centro y el pequeño tamaño muestral. El seguimiento prolongado es esencial para la comprensión integral de las implicaciones terapéuticas de la Dex. La investigación futura debe incluir áreas de estudio más extensas y poblaciones con seguimientos a más largo plazo para analizar en profundidad el mecanismo a través del cual la Dex atenúa la IRA-ACC en sometidos a CABG con CEC.