INTRODUCCIÓN

Es un hecho bien establecido que la diabetes mellitus (DM) tipo 2 (DM2) es un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular (ECV)1,2. En 1998, en un estudio de cohortes, se observó que los pacientes con antecedentes de DM2 y sin antecedentes de infarto de miocardio (IM) tenían una mortalidad coronaria similar a la de los individuos sin DM pero con una historia previa de IM3; se concluyó que la DM2 era un equivalente de riesgo coronario. Este concepto se incluye en el Third Report of the National Cholesterol Education Program4 y en las guías europeas sobre la prevención de la ECV5,6. Estas guías se centran en la prevención de la ECV en lugar de la prevención de la enfermedad coronaria (EC), y clasifican a los individuos con DM2 en la misma categoría de alto riesgo para desarrollar un evento cardiovascular mortal que a los individuos con una ECV establecida5. Sin embargo, en los últimos años varios estudios han investigado este tema con resultados contradictorios. Así, algunos de ellos han encontrado que la mortalidad coronaria es igual7-9 o incluso mayor10,11 en los sujetos con DM sin EC (DM+EC­) que en los que no presentan DM pero sí tienen EC (DM­EC+), mientras que otros indican que la DM confiere un riesgo de complicaciones menor que la EC12-17. Además, otros estudios indican que varones y mujeres podrían reaccionar de forma diferente en este aspecto18-20.

Clarificar si la DM2 es o no un equivalente de riesgo coronario puede ser importante para mejorar las recomendaciones actuales sobre el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular, aunque hasta la fecha ninguna revisión sistemática lo ha hecho. En el presente estudio se realiza una revisión sistemática cuyo objetivo principal es analizar si los individuos DM+EC­ tienen el mismo riesgo de mortalidad coronaria y cardiovascular que los DM­EC+, a pesar de reconocer que los términos DM y EC abarcan un amplio espectro de situaciones clínicas que pueden ser muy diferentes.

MÉTODOS

Criterios de inclusión

Se han incluido todos los estudios que cumplieron los siguientes criterios: a) ser prospectivos y con un seguimiento de, al menos, 5 años; b) incluir al menos los siguientes 3 grupos de individuos: DM+EC­, DM­EC+ y DM­EC­ (sujetos sin DM y sin EC), y c) presentar datos sobre mortalidad coronaria o cardiovascular de forma separada para varones y mujeres. Si algún estudio dio origen a más de una publicación, siempre se analizó el artículo más reciente.

Búsqueda bibliográfica e identificación de los estudios primarios

Se realizó una búsqueda en PubMed para estudios en humanos, sin restricción de idioma y hasta el 28 de febrero de 2006. Para ello se utilizó la siguiente estrategia, con estos medical subject headings: («diabetes mellitus») AND («follow-up studies» OR «longitudinal studies» OR «prospective studies» OR «case-control studies» OR «cohort studies» OR «comparative study») AND («coronary disease/complications» OR «coronary disease/mortality») OR («cardiovascular diseases/complications» OR «cardiovascular diseases/mortality») OR («myocardial infarction/complications» OR «myocardial infarction/mortality»). Para detectar posibles ensayos clínicos que no se hubieran localizado con la estrategia anterior, también se realizó la siguiente búsqueda (estudios en humanos, sin restricción de idioma y hasta el 28 de febrero de 2006): («diabetes mellitus») AND («clinical trials») AND («coronary disease/complications» OR «coronary disease/mortality») OR («cardiovascular diseases/complications» OR «cardiovascular diseases/mortality») OR («myocardial infarction/complications» OR «myocardial infarction/mortality»). Dos revisores independientes obtuvieron los artículos completos de todos aquellos que se consideraron como potencialmente relevantes para la presente revisión. Para identificar otros artículos que potencialmente pudieran cumplir los criterios de inclusión se analizaron todas las referencias de los artículos completos obtenidos y se consultó con expertos en el tema. Todas las posibles discrepancias entre los 2 revisores se resolvieron por consenso entre ambos.

Extracción de datos

Se reunió la siguiente información de cada uno de los artículos seleccionados: diseño, características de la población (número de individuos, edad, sexo, raza), país, años de seguimiento, pérdidas durante el seguimiento, tipo de DM, duración de la DM, criterios diagnósticos de DM y de EC, método utilizado para determinar la mortalidad, grupos de estudio con sus estimaciones de razón de tasas o hazard ratio (HR) ajustadas con sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95% para cada uno de los eventos registrados en cada estudio. No se ha contactado con los autores de cada uno de los trabajos en relación con los datos analizados. Cuando en un mismo artículo y en relación con un mismo evento había varias estimaciones de razón de tasas o de HR, siempre se escogió la que se había ajustado por más factores de confusión. Dado que muchos estudios proporcionan la HR en lugar de la razón de tasas y ambos términos representan conceptos muy similares, a partir de ahora se utilizará el término HR. Dos revisores independientes analizaron la calidad de los estudios con los criterios del informe STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology)21. Las posibles discrepancias se resolvieron mediante consenso entre ambos.

Análisis de los datos

Los individuos en el grupo DM­EC­ son el grupo de referencia (ya que así se hace en la mayoría de los estudios analizados), frente al que se comparan los grupos DM+EC­, DM­EC+ y el de pacientes con DM y con EC (DM+EC+). Las estimaciones de HR se han combinado ponderando por el inverso de la variancia con un modelo de efectos aleatorios22. Se ha elegido este modelo porque funciona mejor que el de efectos fijos cuando el número de estudios que se combinan es menor de 2023,24, y además tiene en cuenta la heterogeneidad entre los estudios25,26. Los HR de las diferentes categorías (DM+EC­ frente a DM­EC+, etc.) se han comparado utilizando sus errores estándar27. El posible sesgo de publicación se ha estudiado en la comparación con el mayor número de estudios (es decir, mortalidad coronaria en varones) mediante el método de Egger et al28 y la regresión del gráfico en embudo29. Para todos estos análisis se ha utilizado el programa estadístico Stata 8-SE (College Station, Texas, Estados Unidos).

RESULTADOS

En la búsqueda bibliográfica se obtuvieron 4.233 artículos con la primera estrategia y 655 con la segunda (dirigida a detectar específicamente ensayos clínicos). Después de revisar los títulos y resúmenes de todos ellos, se seleccionaron 22 artículos a texto completo. Se obtuvieron otros 2 artículos más tras la revisión de las referencias de estos 22 artículos18,30. De esos 24 artículos, 11 se excluyeron por: a) no incluir a individuos de los grupos DM+EC­ y DM­EC+31; b) falta de datos sobre mortalidad coronaria o cardiovascular estratificada por sexos12,15,32-34; c) presentar datos en una publicación más reciente3, y d) presentar datos similares en otra publicación sin nuevos datos relevantes35. Finalmente, 12 estudios cumplieron completamente los criterios de inclusión7-11,13,14,16,17,19,20,30. Se ha incluido un estudio adicional porque, aunque agrupaba a los sujetos por ECV en lugar de EC18, se ha considerado que la EC es la manifestación clínica más importante de la ECV, teniendo en cuenta la edad y la procedencia de los individuos estudiados. Para analizar el impacto de este estudio en los resultados finales del metaanálisis, se ha realizado un análisis de sensibilidad, excluyendo del análisis dicho estudio. Es de destacar que el estudio de Haffner et al3 no se ha incluido en el metaanálisis porque se incluyó el de Juutilainen et al11, que se basa en la misma cohorte de individuos, y se publicó más recientemente y con datos de un seguimiento más largo (13 años en lugar de 7).

Los 13 artículos analizados incluyen datos de más de 15.000 individuos en el grupo de DM+EC­ y de más de 21.000 en el grupo de DM­EC+, que han sido seguidos entre 5 y más de 20 años. Las características principales de estos estudios se resumen en la tabla 1, donde aparecen ordenados por año de publicación. Todos ellos han sido publicados en los últimos 6 años y realizados en Europa o América; en 7 de ellos se proporciona información sobre la raza de los participantes8,13,16-19,30. En relación al diseño, sólo uno de ellos es un ensayo clínico aleatorizado13, 11 son estudios de cohortes7,8,10,11,14,16-20,30, y el restante procede de los resultados de 2 registros de base poblacional9. Doce de los estudios presentan datos de varones, y sólo nueve de mujeres. La mayoría de los estudios no proporcionan información sobre el tipo de DM o su duración, y en su mayor parte se diagnostica a los individuos de EC, ECV o DM en función de la información proporcionada por los propios pacientes. En todos los estudios, menos en uno de ellos18, hay información sobre mortalidad coronaria, mientras que 7 dan información sobre la mortalidad cardiovascular. Además, 2 estudios presentan información sobre mortalidad por accidente cerebrovascular17,20. De acuerdo con el informe STROBE, se ha considerado que todos los estudios tienen una calidad aceptable.

En la tabla 2 aparecen las estimaciones de HR con sus IC del 95% resultantes de la combinación de las correspondientes HR de los estudios evaluados. Estas estimaciones se han realizado para la mortalidad coronaria y la cardiovascular, con el grupo DM­EC­ como referencia y estratificando los resultados por sexo. La figura 1 muestra las distintas HR en varones en relación con la mortalidad coronaria y cardiovascular comparando los grupos DM+EC­ y DM­EC+ con el grupo de referencia (DM­EC­). Después de combinar los resultados de los 11 estudios, los varones del grupo DM+EC­ presentan una mortalidad coronaria menor que los del grupo DM­EC+, pero estas diferencias no llegan a ser estadísticamente significativas (p = 0,066) (tabla 2). Para las mujeres, se ha podido combinar 8 estudios en relación con la mortalidad coronaria. Las mujeres en el grupo DM+EC­ presentan una mayor mortalidad coronaria que las del grupo DM­EC+, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,42) (tabla 2).

Fig. 1. A: gráfico en embudo en el que se compara la mortalidad coronaria entre los varones sin diabetes mellitus y sin enfermedad coronaria (DM­EC­; grupo de referencia) con los que tienen diabetes mellitus pero no enfermedad coronaria (DM+EC­). B: gráfico en embudo en el que se compara la mortalidad coronaria entre los varones del grupo DM­EC­ con los que no tienen diabetes mellitus pero sí enfermedad coronaria (DM­EC+). C: gráfico en embudo en el que se compara la mortalidad cardiovascular entre los varones del grupo DM­EC­ con los del grupo DM+EC­. D: gráfico en embudo en el que se compara la mortalidad cardiovascular entre los varones del grupo DM­EC­ con los del grupo DM­EC+.

En cuanto a los varones, después de combinar los resultados de los 5 estudios que dan información sobre mortalidad por ECV, se ha encontrado que ésta es menor en los individuos del grupo DM+EC­ que en los del grupo DM­EC+; los resultados están en el límite de la significación estadística (p = 0,051) (tabla 2). Estos resultados no cambian después de excluir el estudio de Becker et al18 que agrupa a los individuos por ECV en lugar de EC (HRDM+EC­ = 2,67 [IC del 95%, 2,11-3,40], HRDM­EC+ = 3,83 [IC del 95%, 2,95-4,97], HRDM+EC+ = 6,92 [IC del 95%, 5,33-8,99]). En cuanto a las mujeres se ha podido combinar 3 estudios para obtener estimaciones de la HR de mortalidad por ECV, y no se ha encontrado diferencias significativas entre los grupos de DM+EC­ y DM­EC+ (p = 0,592) (tabla 2). Estos resultados tampoco se modifican tras eliminar el estudio de Becker et al18 (HRDM+EC­ = 4,69 [IC del 95%, 4,22-5,22], HRDM­EC+ = 4,27 [IC del 95%, 1,42-12,82], HRDM+EC+ = 11,61 [IC del 95%, 3,82-35,28]).

La comparación de las HR entre varones y mujeres muestra que hay diferencias significativas entre ambos en el grupo de DM+EC­ en la mortalidad coronaria (HR en varones = 3,06 [IC del 95%, 2,45-3,83]; HR en mujeres = 4,68 [IC del 95%, 3,40-6,45]; p = 0,033), y en la mortalidad cardiovascular (HR en varones = 2,55 [IC del 95%, 2-3,26]; HR en mujeres = 4,70 [IC del 95%, 4,23-5,22]; p < 0,001). Sin embargo, no hay diferencias entre varones y mujeres en ninguno de los tipos de mortalidad (coronaria y cardiovascular) ni en el grupo DM­EC+ ni el grupo DM+EC+ (datos no mostrados).

La combinación de los 2 estudios en varones con información sobre mortalidad por accidente cerebrovascular17,20 muestra que es significativamente superior en los del grupo DM+EC­ en relación con los del grupo DM­EC+ (HR = 3,07 [IC del 95%, 2,64-3,57] frente a 1,70 [IC del 95%, 1,40-2,07], respectivamente, p < 0,001).

Para estudiar el sesgo de publicación se ha utilizado el método de Egger en la comparación con el número mayor de estudios (mortalidad coronaria en varones). El valor de p de la ordenada en el origen es de 0,778 en el grupo DM+EC­. Resultados similares se han obtenido en los grupos DM­EC+ (p = 0,352) y DM+EC+ (p = 0,617). Los resultados de la regresión en el gráfico en embudo tampoco han sido significativos.

DISCUSIÓN

La presente revisión confirma que tanto la DM como la EC aumentan de forma importante la mortalidad coronaria y la cardiovascular. Además, indica que cuando se compara a los individuos DM+EC­ con los DM­EC+, el riesgo relativo de mortalidad coronaria y mortalidad por ECV es diferente según el sexo. Los varones del grupo DM+EC­ tienen una tendencia no significativa a presentar una menor mortalidad por EC y también por ECV con respecto a los varones DM­EC+. En las mujeres no hay diferencias en la mortalidad coronaria y por ECV entre los grupos DM+EC­ y DM­EC+. Probablemente hubiera sido mejor comparar directamente a los individuos DM+EC­ con los DM­EC+, pero todos los estudios, salvo uno de ellos, utilizan como grupo de referencia el de los individuos DM­EC­.

Mortalidad coronaria y por enfermedad cardiovascular en varones DM+EC­ en relación con los varones DM­EC+

En los varones se observa que la mortalidad coronaria es menor en los del grupo DM+EC­ que en los DM­EC+, pero sin llegar a alcanzar diferencias significativas. Aunque este hallazgo no es suficiente para considerar que la DM no es un equivalente de riesgo coronario, otros resultados de la presente revisión sistemática apuntan a que ello podría ser cierto. En primer lugar, la mortalidad por ECV, que incluye fundamentalmente la mortalidad coronaria y la mortalidad por enfermedad cerebrovascular, también fue inferior en los varones del grupo DM+EC­ que en los del grupo DM­EC+, que alcanza casi el límite de la significación estadística (p = 0,051). Además, debe tenerse en cuenta que en varios estudios se ha ajustado por las concentraciones de colesterol, lo que podría haber producido un sobreajuste de riesgo en el grupo de los individuos EC+ sin que afectara a los individuos DM+. Podría especularse, por tanto, que sin este ajuste por las cifras de colesterol, las diferencias habrían sido incluso mayores que las encontradas entre los grupos DM+EC­ y DM­EC+.

Mortalidad coronaria y por enfermedad cardiovascular en mujeres DM+EC­ en relación con las mujeres DM­EC+

A diferencia de lo que ocurre con los varones, las mujeres DM+EC­ presentaron un mayor riesgo de mortalidad coronaria y por ECV que las mujeres en el grupo DM­EC+, aunque sin alcanzar una diferencia significativa. En este caso se pueden hacer las siguientes reflexiones. En primer lugar, la potencia estadística de la muestra de mujeres fue menor que la de la muestra de varones, ya que se han combinado menos estudios y además el número total de mujeres es mucho menor (la cohorte del estudio MRFIT es mucho más grande que cualquiera de los estudios incluidos, y dicha cohorte sólo incluyó a varones). En segundo lugar, si no se hubiera ajustado los datos por las concentraciones de colesterol, las diferencias entre los 2 grupos, DM+EC­ y DM­EC+, podrían haber sido incluso mayores. Estos hechos apoyan la idea de que la DM en las mujeres confiere un riesgo de mortalidad coronaria y por ECV similar a la propia EC por sí misma, aunque la información que se ha podido obtener a partir de los datos con mujeres fue menor que con varones. Por tanto, todos estos resultados indican que varones y mujeres con DM podrían comportarse de forma diferente en relación con su riesgo de mortalidad coronaria y por ECV. De hecho, cuando se compara el grupo DM+EC­ con el DM­EC+ en relación con los riesgos de mortalidad coronaria y de mortalidad por ECV, se ha encontrado que son significativamente mayores en las mujeres que en los varones. En este sentido, nuestros resultados concuerdan con estudios previos que muestran que la DM aumenta el riesgo de ECV más en mujeres que en varones36-38. Este incremento de riesgo que confiere la DM a las mujeres puede ocurrir incluso en los estadios de prediabetes y sólo se explica en parte por un incremento de los factores de riesgo cardiovascular clásicos39.

Limitaciones

La presente revisión presenta varias limitaciones. En primer lugar, en la mayoría de los estudios incluidos el diagnóstico de EC/ECV y de DM se ha hecho en función de la información suministrada por los propios pacientes, lo que puede haber conducido a errores en la clasificación de los individuos en los diferentes grupos. Además, hay que tener en cuenta que los terminos «EC» y «DM» incluyen, cada uno de ellos, diversas situaciones nosológicas diferentes. En general se puede considerar que utilizar la información suministrada por los pacientes para clasificarlos como portadores de una EC/ECV puede ser un sistema relativamente fiable para hacerlo. Sin embargo, en el caso de la DM esta estrategia puede haber conducido a una exclusión de los casos «más leves» de DM como portadores de la enfermedad9. Además, ninguno de los estudios ha aplicado los criterios actuales de diagnóstico de DM, que definen como portadores de DM a individuos con valores de glucemia más bajos que en la clasificación anterior. Por tanto, parece bastante probable que los individuos con DM incluidos en la mayoría de los estudios analizados corresponderían a lo que sería una enfermedad clínicamente bien establecida. Además, se podría haber reclasificado como portadores de una DM a algunos individuos de los grupos clasificados como sin DM, a tenor de los actuales criterios de diagnóstico de la DM. Por tanto, la extrapolación de nuestros resultados a todos los individuos que actualmente cumplen los criterios de DM es compleja.

En segundo lugar, la presente revisión no examina los efectos de la duración de la DM en el riesgo de mortalidad coronaria y por ECV debido a la falta de esos datos en la mayoría de los estudios. De todas maneras, algunos de ellos han mostrado que a medida que aumenta la duración de la DM, más lo hace el riesgo de mortalidad coronaria, tanto en varones16 como en mujeres8,14. De hecho, se ha indicado que la duración de la DM podría ser un factor que explicaría las diferencias en mortalidad coronaria entre diversos estudios realizados para investigar si la DM es o no un equivalente de riesgo coronario15. Por último, las HR de mortalidad coronaria y por ECV pueden variar sustancialmente según la raza40, e incluso dentro de poblaciones étnicamente similares41. En este caso, también la falta de datos suficientes al respecto en los estudios analizados impide realizar un análisis del impacto de la raza en la mortalidad coronaria y por ECV.

CONCLUSIONES

Ésta es la primera revisión sistemática que evalúa los estudios que comparan la mortalidad coronaria y por ECV entre los individuos DM+EC­ y DM­EC+. Los varones del grupo DM+EC­ tienen una tendencia a presentar una menor mortalidad por ECV que los varones del grupo DM­EC+, mientras que las mujeres DM+EC­ tienden a presentar una mayor mortalidad coronaria y por ECV. Sin embargo, con los estudios disponibles hasta la fecha, ninguna de esas dos tendencias es estadísticamente significativa. Se necesitan más estudios futuros para acabar de definir si estas tendencias se confirman definitivamente.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Neil Hossack la redacción del manuscrito en inglés.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

ABREVIATURAS

DM: diabetes mellitus.

EC: enfermedad coronaria.

ECV: enfermedad cardiovascular.

HR: hazard ratio.

IC: intervalo de confianza.

IM: infarto de miocardio.

STROBE: Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology.

Los autores han recibido becas del Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias: RGDM 03/212 y PI 050626.

Correspondencia: Dr. J.M. González-Clemente.

Servicio de Diabetes, Endocrinología y Nutrición. Hospital de Sabadell.

Parc Taulí, s/n. 08208 Sabadell. Barcelona. España.

Correo electrónico: gonclem@yahoo.es

Recibido el 2 de febrero de 2007.

Aceptado para su publicación el 11 de julio de 2007.