El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación clínica de Galicia. Los detalles de su diseño, gestión, formación de los investigadores, control de calidad, seguridad y evaluación del cumplimiento, procedimientos clínicos y MAPA, criterios para solicitar la MAPA, cálculo del tamaño de la muestra, seguimiento y otros aspectos metodológicos pertinentes se describen en otra parte18. La población consiste en una serie de varones y mujeres caucásicos de 18 años o más, con una rutina de actividad diurna y sueño nocturno, que dieron el consentimiento informado para su inclusión.

Los criterios de exclusión fueron embarazo, antecedentes de alcoholismo o adicción a narcóticos, trabajar de noche o por turnos rotativos, sufrir síndrome de inmunodeficiencia adquirida, hipertensión secundaria conocida, determinadas enfermedades asociadas con ECV (angina inestable, insuficiencia cardiaca, arritmia potencialmente mortal, fibrilación auricular y retinopatía de grado III-IV), intolerancia a la MAPA y ser incapaz de comunicarse y cumplir todos los requisitos del estudio18. De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión utilizados en el estudio Framingham17, se excluyó del análisis a los participantes con antecedentes de eventos de ECV previos. Los investigadores de atención primaria participantes remitieron a 19.949 personas (10.478 varones y 9.471 mujeres), con una media de edad de 58,5±14,2 años, que satisficieron los criterios de inclusión y exclusión y proporcionaron toda la información requerida para el estudio.

En el proceso de inclusión, a cada participante se le realizaron por lo menos 3 MCPA consecutivas tras permanecer sentado en reposo 10min o más, con un dispositivo oscilométrico automático validado (HEM−705IT, Omron Health Care Inc., Estados Unidos). Inmediatamente después, se inició la MAPA con un dispositivo SpaceLabs 90207 calibrado y validado (SpaceLabs Inc., Estados Unidos) para determinar la presión arterial sistólica (PAS), la presión arterial diastólica (PAD) y la frecuencia cardiaca cada 20min entre las 7.00 y las 23.00 y cada 30min por la noche durante 48 h seguidas para optimizar la reproducibilidad de los resultados19. Los participantes llevaban un diario donde registraban, entre otros datos, a qué hora se acostaban y se levantaban para poder calcular con precisión las medias de la PA diurna y la nocturna de cada participante. Las series de PA ambulatoria se consideraron no válidas para el análisis y, por lo tanto, fue necesario repetir la MAPA (4,1%; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 3,9%-4,4%) cuando faltaba el 30% o más de las mediciones programadas, si se carecía de datos durante un intervalo de más de 2 h o si los datos se habían obtenido cuando el programa de actividad-reposo no fue regular durante los 2 días de monitorización o si el periodo de sueño fue < 6 h o> 12 h. En cada visita clínica, cuando se realizaba la MAPA, se recogían muestras de la orina matutina y de sangre (entre las 8.00 y las 9.00) tras toda la noche en ayunas y se analizaban de inmediato mediante técnicas sistemáticas automáticas en las instalaciones del laboratorio del Servicio Galego de Saúde (SERGAS) que cumple los estándares de calidad.

Los investigadores revisaron los registros clínicos completos de todos los participantes por lo menos 1 vez al año y 1 año después de la última evaluación de la MAPA. Los especialistas clínicos externos no investigadores de los servicios de atención especializada correspondientes clasificaron los eventos de ECV en el momento de la hospitalización según los criterios diagnósticos actuales18 y registraron toda la información en la historia clínica electrónica del paciente. El comité de eventos del Proyecto Hygia, formado por médicos independientes que desconocían los registros médicos y los resultados de la MAPA, evaluaron conjunta y periódicamente estos informes clínicos desprovistos de identificadores para determinar y certificar cada evento documentado. Para comparar la RSOFG, la RSAFG y la RSMAPA, el criterio de valoración primario de ECV según el estudio de Framingham17 fue: muerte por ECV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca, ictus hemorrágico, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio, angina o enfermedad arterial periférica.

Para evitar la confusión por el muestreo no equidistante en el cálculo de los valores medios de PA, los periodos de 48 h, vigilia y sueño de cada uno de los participantes se dividieron en un número entero de clases de la misma longitud de tiempo, y a continuación se determinaron las medias de PA respectivas como el promedio de los valores medios de las clases de tiempo pertinentes. La disminución relativa de la PA durante el sueño (índice de dipping de la PA) se calculó como: [(media de la PA ambulatoria durante la actividad – media de la PA ambulatoria durante el sueño) / media de la PA ambulatoria durante la actividad] × 100, con todos los datos válidos de la MAPA de 48 h. Se designó a los participantes como dipper si la reducción relativa de la PAS durante el sueño era ≥ 10% y como nondipper en los demás casos13. Las variables demográficas y clínicas se compararon entre los grupos de participantes que sufrieron un evento o no mediante la prueba de la t de Student (variables cuantitativas) o la prueba no paramétrica de la χ2 (proporciones).

La RSOFG basada en las MCPA para el criterio de valoración primario de ECV definido incluye toma de la PAS en el consultorio más las variables edad, sexo, tabaquismo, colesterol total y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), tratamiento de la hipertensión y diabetes17. Para evitar el posible sesgo debido a las diferencias entre la población de Framingham original y los participantes en el Proyecto Hygia a la hora de evaluar la influencia de la MAPA en la RSOFG, se ajustó el modelo de Framingham original a los participantes en el Proyecto Hygia y se recalcularon los coeficientes de regresión de Cox para cada una de las covariables originales, incluida la PAS clínica. Se hizo una transformación logarítmica de las variables continuas para minimizar la influencia de las observaciones extremas17. La RSMAPA probada incluía las mismas variables, excepto la MCPA, además de los parámetros de la PA ambulatoria de la media de la PAS durante el sueño y la reducción relativa de la PAS durante el sueño. Anteriormente ya se había visto, y también se corrobora en el presente estudio, que estos 2 parámetros de la PAS son las únicas características de la PAS conjuntamente significativas en el análisis de regresión de Cox como predictores del riesgo de ECV6. La falta de colinealidad significativa entre la PAS clínica, la media de la PAS durante el sueño y el descenso de la PAS durante el sueño se determinó calculando los coeficientes de tolerancia y los factores de inflación de la varianza correspondiente.

Se evaluó la calibración —la medida de concordancia entre los eventos de ECV observados y los predichos— de los modelos RSOFG, RSAFG y RSMAPA con la prueba no paramétrica de Greenwood-Nam-D’Agostino (GND), que es la más fiable cuando la tasa de censura es baja20,21. Para ello, se dividió a los participantes de cada modelo de riesgo evaluado en deciles conforme a la probabilidad individualizada estimada de sufrir un evento y se utilizó el estimador de Kaplan-Meier para obtener la incidencia observada de los eventos de ECV20,21. El estadístico C se utilizó para comparar el valor de discriminación del resultado de ECV entre los modelos. Como medida de la precisión diagnóstica17,22, también se calculó la proporción de eventos de ECV que tenían lugar en el quintil superior del riesgo predicho (es decir, sensibilidad del quintil superior) y la proporción de individuos sin eventos no incluidos en el quintil superior del riesgo predicho (es decir, especificidad del quintil superior) para el modelo de predicción del riesgo.

Para solventar la dependencia en la elección de las categorías necesarias para determinar la mejora del índice de reclasificación neta (NRI) clásico (aumento en la categoría de riesgo de los individuos que sufrieron un evento y descenso para los que no), se evaluó el rendimiento de la RSOFG y la RSAFG frente a la RSMAPA mediante NRI continuo (también llamado NRI> 0), mejora de la discriminación integrada (IDI)22 e IDI relativo (RIDI)23 con la RSMAPA como modelo de referencia. El IC95% correspondiente para estos índices de reclasificación se estableció mediante técnicas del método de (re)muestreo por reposición23. También se calculó la equivalencia de las probabilidades estimadas (EEP), definida como el porcentaje de participantes con una probabilidad estimada de sufrir eventos predicha por el modelo RSOFG o el RSAFG, clasificados dentro del IC95% de la probabilidad individual correspondiente de sufrir un evento determinada a partir del modelo de la RSMAPA. Bajo la hipótesis nula de que las probabilidades estimadas de sufrir un evento de ECV de los modelos comparados son equivalentes, este porcentaje debería ser ≥ 95%; esta hipótesis puede verificarse estadísticamente mediante la prueba binomial unilateral de proporciones. Una ventaja importante de la EEP aquí propuesta es que, más allá de los valores de las probabilidades estimadas, también depende de la variabilidad de las estimaciones individualizadas dadas por su IC95%. Las probabilidades individuales de sufrir un evento calculadas y el IC95% correspondiente determinado a partir del modelo RSMAPA también sirvieron para evaluar el rendimiento estableciendo la significación estadística de cualquier aumento/descenso dado del riesgo, que constituye la mejora significativa de la reclasificación neta (NRSI).

Los límites de concordancia entre las probabilidades individuales de sufrir un evento predichas por cada modelo probado se calcularon con el método de Bland-Altman24. Por último, se aplicó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular las hazard ratio (HR) y sus IC95% para los eventos documentados de los participantes divididos en quintiles según los riesgos individualizados respectivos RSOFG, RSAFG y RSMAPA. Para el análisis de supervivencia, se estableció el seguimiento como el intervalo de tiempo desde la fecha de realización de la MAPA hasta la fecha de incidencia de ECV confirmada en los participantes que sufrieron algún evento o hasta la última evaluación clínica de los participantes que no registraron ninguno. Los análisis estadísticos se realizaron con la versión 20.0 del software SPSS (SPSS Inc., Estados Unidos) y la versión 3.3.3 del paquete estadístico R (R Foundation for Statistical Computing).

Durante el seguimiento, que duró hasta 12,7 años, 1.854 participantes tuvieron un primer evento de ECV (muerte por ECV, n=203; infarto de miocardio, n=208; revascularización coronaria, n=216; insuficiencia cardiaca, n=378; ictus, n=271; otros eventos menores, n=578). Los análisis de supervivencia de Cox indicaron que, además de la PA, el mayor riesgo de eventos de ECV se asociaba conjunta y significativamente con las variables incluidas en la RSOFG sexo masculino, edad avanzada, tabaquismo, cHDL reducido, tratamiento antihipertensivo y diabetes (tabla 1). La exploración simultánea de la posible contribución conjunta combinada al riesgo de ECV entre los múltiples parámetros de la PA reveló que la media de la PAS durante el sueño (por cada aumento de 1 desviación estándar, HR = 1,32; IC95%, 1,23-1,41; p <0,001), pero no la de la PAS clínica (HR = 1,04; 0,98-1,10; p=0,180) o la PAS en vigilia (HR = 0,97; 0,90-1,05; p=0,418) es el marcador más significativo de aumento del riesgo de ECV basado en la PA. La contribución conjunta con la media de la PAS durante el sueño al riesgo de ECV solo fue significativa para la reducción relativa de la PAS durante el sueño (media de PAS durante el sueño, HR = 1,29; IC95%, 1,23-1,35; reducción relativa de la PAS durante el sueño, HR = 0,92; IC95%, 0,88-0,97; ambas p <0,001).

La RSOFG original (sin ajustar) sobrestimó notablemente la frecuencia real de eventos en la población del estudio. Esto es evidente por la comparación de las incidencias (Kaplan-Meier) estimada y observada de la RSOFG de eventos de ECV en los participantes divididos en deciles, que se muestra en la figura 1A y se confirma estadísticamente por la mala calibración del modelo mostrado en la tabla 2 (prueba de bondad de ajuste de GND = 123,40 [p < 0,001] que indica ausencia de ajuste). La precisión diagnóstica y la discriminación también fueron malas, tal como indican los valores relativamente bajos de sensibilidad/especificidad del quintil superior y el estadístico C (tabla 2, primera columna). Comparada con la RSMAPA como modelo de referencia, la RSOFG se desempeñó mal, como indicaron de manera constante todos los parámetros calculados de la reclasificación neta (NRI continuo, NRSI, IDI y RIDI) (tabla 2, primera columna). Solo el 21% de los participantes tenían una predicción de la probabilidad de sufrir eventos según el modelo de la RSOFG clasificado dentro del IC95% respectivo de cada probabilidad individual basada en el modelo de la RSMAPA.

Figura 1.

Calibración por decil de la puntuación de riesgo de ECV que compara las probabilidades, observadas de Kaplan-Meier y predichas basadas en el modelo, de un evento de ECV mediante la escala de Framingham original (RSOFG) (A), la escala de Framingham ajustada para la población a estudio (RSAFG) (B), la RSMAPA basada en la MAPA (C) y esta corregida por modelos de MCPA (D). ECV: enfermedad cardiovascular.

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La RSAFG, calculada para las mismas variables incluidas en la RSOFG pero basada en los coeficientes de predicción ajustados a la población de estudio, comparada con el modelo de la RSOFG, proporcionó la calibración mejorada esperada, pero aún mala, (GND=11,77; p=0,019 para la bondad de ajuste) (figura 1B), precisión diagnóstica (sensibilidad y especificidad del quintil superior, 49,5% y 82,1%), discriminación (estadístico C = 0,747 frente a C = 0,722; p <0,001) y rendimiento (p <0,001 para todos los parámetros de la reclasificación neta) (tabla 2, segunda columna).

El modelo de la RSMAPA basado en la MAPA, comparado con la RSAFG, mostró mejora de la calibración (GND = 1,498; p=0,827 para la bondad de ajuste) (figura 1C), mayor sensibilidad del quintil superior (el 52,9% frente al 49,5%; p=0,034) y mayor discriminación (estadístico C = 0,759 frente a C = 0,747; p <0,001) de los participantes que en efecto sufrieron un evento de ECV durante el seguimiento. En todos los parámetros de la reclasificación, se demostró además un peor rendimiento de la RSAFG basada en las MCPA comparada con la RSMAPA (valores negativos significativos del NRI continuo, NRSI, IDI y RIDI) (tabla 2, segunda columna), es decir, reclasificación mejorada por el modelo basado en la MAPA de los participantes con respecto a una probabilidad estimada de sufrir eventos más precisa. Por último, la EEP para la RSAFG frente a la RSMAPA fue de 42,7 (p <0,001), lo que significa que en el 57,3% de los participantes la probabilidad de sufrir un evento basada en el modelo de la RSAFG se clasificaba fuera del IC95% de la probabilidad de sufrir eventos individualizada y determinada por el modelo más preciso de la RSMAPA.

La figura 2 presenta el valor predictivo comparado de los modelos de la RSOFG, la RSAFG y la RSMAPA para la población del estudio dividida en quintiles. Los análisis de regresión de Cox sin ajustar realizados con referencia al primer quintil respectivo de cada una de las puntuaciones de riesgo comparadas de la probabilidad de sufrir eventos revelaron un valor predictivo notablemente mejor de la RSMAPA frente a la RSAFG y la RSOFG, tal como ilustran las HR progresivamente mayores para los primeros en todos los quintiles.

Figura 2.

Hazard ratio de eventos de ECV para la población dividida en 5 clases de igual tamaño (quintiles) según la escala de Framingham original (RSOFG), la escala de Framingham ajustada (RSAFG), la RSMAPA basada en la MAPA y la RSMAPA corregida por los modelos de riesgo de la MCPA. ECV: enfermedad cardiovascular; MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial; MCPA: medición clínica de la presión arterial.

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La figura 3A representa los límites de la concordancia en la probabilidad de sufrir un evento de cada participante evaluada por los modelos de la RSAFG y la RSMAPA. La figura muestra que las diferencias individuales en la probabilidad de sufrir un evento entre los modelos basados en la MCPA y la MAPA se distribuyeron por igual alrededor de la diferencia promedio (lo que muestra la línea horizontal punteada central) en todo el intervalo de probabilidad de sufrir un evento (del 0,08 al 59,24%). Por consiguiente, el grado de desacuerdo en la probabilidad calculada de sufrir un evento es independiente del nivel de probabilidad real. Los límites superior e inferior del 95% de concordancia con su respectivo IC95% eran del 7,44% [7,12%-7,78%] y el –7,30% (–6,98% al –7,64%); el intervalo total de desacuerdo observado del –28,8 al 46,5% indicaba la reproducibilidad extremadamente mala de cada una de las puntuaciones de probabilidad de sufrir un evento estimadas al confiar en la MCPA diurna en lugar de en parámetros más significativos de la PAS basados en la MAPA, es decir, la media de PAS durante el sueño y la reducción relativa de la PAS durante el sueño.

Figura 3.

Gráficos de Bland-Altman que evalúan el acuerdo en la estimación de la probabilidad de eventos de cada participante evaluado con la RSAFG y la RSMAPA (A) y por la RSMAPA con y sin corrección con la MCPA (B). La línea horizontal punteada de cada gráfico representa el promedio de las diferencias en el conjunto de la población del estudio. Las líneas discontinuas representan los límites del acuerdo. DE: desviación estándar; MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial; MCPA: medición clínica de la presión arterial.

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Posteriormente se evaluaron los posibles impacto y valor predictivo complementario, si es que lo había, de incluir la MCPA en el modelo de la RSMAPA. El análisis de regresión de Cox indicó que la PAS clínica no proporciona valor predictivo significativo del riesgo de sufrir ECV cuando la media de la PAS durante el sueño y la reducción relativa de la PAS durante el sueño ya estaban incluidas en el modelo (HR = 1,00; IC95, 0,94-1,07; p=0,395). No hubo mejora alguna cuando la RSMAPA se ajustó según las MCPA en la calibración (GND = 0,564; p=0,966) (figura 1D), la precisión diagnóstica (sensibilidad y especificidad del quintil superior, el 52,7 y el 82,3% frente al 52,9 y el 82,4% para el modelo de la RSMAPA), la discriminación (estadístico C = 0,760 frente a C = 0,759; p=0,647) y el rendimiento (tabla 2, última columna). Por último, la EEP para el modelo ajustado por MCPA frente al modelo de la RSMAPA fue del 100%, es decir, no hubo ningún participante con una probabilidad de sufrir eventos basada en el modelo ajustado por MCPA que se clasificara fuera del IC95% de la probabilidad correspondiente de sufrir un evento determinada por el modelo de la RSMAPA, lo que vuelve a indicar la ausencia de un valor predictivo añadido proporcionado por la MCPA.

La figura 3B representa el gráfico de Bland-Altman para las probabilidades de sufrir un evento de los participantes evaluados por la RSMAPA, ambos con y sin posterior ajuste por la MCPA. Los límites superior e inferior del 95% de concordancia fueron extremadamente bajos (0,58%; IC95%, 0,56%-0,61%; y –0,58%; IC95%, –0,61 al –0,56%) con el grado total de desacuerdo del (del –3,5% al 2,4)%. Estos resultados indican la altísima reproducibilidad del modelo de predicción basado en la MAPA en la probabilidad estimada de sufrir un evento y el impacto no significativo de su ajuste por inclusión de la MCPA.

La mayor parte de los estudios previos que tratan del mérito de los biomarcadores de PA determinados por la MAPA frente a la MCPA como factores de riesgo o incluso como predictores de los eventos de ECV se basaron en una evaluación de la MAPA por participante ≤ 24 h1,2,4,5,7,8. Anteriormente se había documentado que la reproducibilidad y la precisión de los parámetros de estimación basados en la MAPA, y por lo tanto su valor pronóstico, dependen notablemente de la duración de la monitorización19. En este sentido, los análisis de las primeras 24 h de la evaluación de la MAPA de 48 h por participante indicaron: a) baja reproducibilidad de la media de la PAS durante el sueño y reducción relativa de la PAS durante el sueño (límites de concordancia del 95% de Bland-Altman,–8,3 a 8,0mmHg y del –7,3 al 6,3%; intervalo total de error, –38,5 a 36,5mmHg y del–21,5 al 36,5%); b) alta tasa de clasificación errónea de la hipertensión real y patrón de dipping (el 11,8 y el 24,9% respectivamente), y c) peores calibración, discriminación y rendimiento al predecir el riesgo de ECV con la RSMAPA de 24 h que con la de 48 h (GND = 17,08; p=0,047; estadístico C = 0,753; IC95%, 0,739-0,768; p=0,014; y EEP = 83,0; IC95%, 82,4-83,6; p < 0,001). Por último, los límites superior e inferior del 95% de concordancia de Bland-Altman para la probabilidad estimada de sufrir un evento con la RSMAPA de 24 h y no con la de 48 h fueron del 3,15% (IC95%, 3,01%-3,29%) y el –3,04% [IC95%, –2,91 al –3,18%), con un intervalo total de desacuerdo del −14,5 al 35,6%. Estos resultados indican malas precisión y reproducibilidad de las probabilidades individuales estimadas de sufrir un evento cuando se confía en la MAPA de 24 h en lugar de la más fiable de 48 h. No obstante, la RSMAPA de 24 h, a pesar de sus limitaciones, comparada con el modelo propuesto y más preciso de 48 h, funciona notablemente mejor que la RSAFG basada en la MCPA.