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Vol. 51. Núm. 9.
Páginas 720-726 (Septiembre 1998)
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La terapia con glucosa-insulina-potasio reduce las complicaciones en la fase aguda del infarto de miocardio. Argumentos a favor
Glucose-insulin-potassium therapy reduces complications in acute myocardial infarction. Arguments in favour
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Eduardo Alegría Ezquerraa, Alicia Maceira Gonzáleza
a Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona
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Se han diseñado múltiples aproximaciones terapéuticas para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. En 1961, Sodi-Pallarés propugnó la utilización de una infusión de glucosa, insulina y potasio (GIK) en perfusión para el tratamiento de la fase aguda, observando una disminución de la mortalidad que él explicaba por varios mecanismos: prevención de arritmias, aporte de nutrientes a las células hipóxicas, disminución del tamaño del infarto, etc. En aquella época no existían las unidades coronarias y la cardiopatía isquémica aguda tenía una elevada mortalidad. En los primeros estudios sobre el uso del GIK éste demostró disminuir la mortalidad. Posteriormente se ha mejorado el tratamiento del infarto, de forma espectacular tras la introducción de la fibrinólisis, obteniéndose drásticas disminuciones de las cifras de mortalidad. Por este motivo se consideró que el GIK no conseguiría un mayor descenso de la mortalidad, por lo que su uso se abandonó y quedó restringido a un pequeño número de centros que aún lo utilizan. Se presentan en esta revisión las bases fisiopatológicas del empleo de la solución GIK, los amplios resultados experimentales y una discusión crítica de los escasos estudios clínicos disponibles. Se concluye que existen datos suficientes para apoyar el uso de la solución GIK en el infarto no trombolizado y en la carencia de demostración convincente en el contexto actual del tratamiento de reperfusión precoz en el infarto agudo
Palabras clave:
Glucosa-insulina-potasio
Infarto agudo de miocardio
Several therapeutic approaches have been proposed for the management of acute myocardial infarction (AMI). In 1961, Sodi-Pallarés presented the Glucose-Insuline-Potassium (GIK) infusion as a valid adjunctive therapy for the treatment of the acute phase. He observed a decrease in mortality which could be explained by some mechanisms such as: arrhythmia prevention, hypoxic cell nutrition, diminution of infarct size and others. Due to the lack of Coronary Care Units at that time, acute myocardial ischemia was considered a high mortality disease. Therefore, the first studies concerning the efficacy of this treatment showed a significant decrease in mortality. After the development of better care and medical attention of AMI patients, and above all after the introduction of fibrinolysis, mortality dramatically diminished. Thus, GIK was considered to give no additional benefit, and its use became restricted to a small number of centers. In this review the physiopathological bases of GIK solution use are given, as well as the results of the main experimental studies and a critical analysis of the scarce clinical studies available. It is concluded that there are enough data to support the use of GIK solution in non-thrombolyzed AMIs. It could probably also benefit thrombolysed ones, although there is no available evidence in this context
Keywords:
Glucose-insulin-potassium
Acute myocardial infarction
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INTRODUCCIÓN

A principios de los años sesenta, cuando comenzó a utilizarse lo que su descubridor Sodi-Pallarés llamó «solución polarizante» 1 y actualmente se conoce como solución GIK (glucosa-insulina-potasio), el tratamiento del infarto agudo de miocardio (IAM) era desalentador. Apenas había tratamientos específicos, se desconocía el efecto de los fibrinolíticos y muchos pacientes desarrollaban y fallecían por arritmias ventriculares.

Inicialmente se pensó que, dado que existía una pérdida de potasio intracelular por la isquemia, el suplemento de este ión evitaría estas arritmias 2 . Por ello se sugirió el uso en la fase aguda del infarto del potasio combinado con glucosa e insulina, administrando estas últimas por la evidencia experimental de que aumentaban la entrada del potasio en la célula dañada e hipopolarizada, devolviéndola al estado normal de polarización, en la creencia de que esta técnica hacía a las células más resistentes a la isquemia severa y con menor tendencia a producir arritmias. El tratamiento propugnado consistía en una infusión de glucosa al 10% con 40 mEq de KCl y 20 U de insulina por cada litro, en administración intravenosa lenta (1,5 l/día). Tal tratamiento se administraba una, dos o tres veces a la semana o de forma continua durante dos a tres días o incluso de una semana a un mes. Posteriormente, Sodi-Pallarés añadió al tratamiento la dieta baja en sodio y rica en agua, ante la posibilidad de que la pérdida de sodio celular favoreciera la entrada de potasio. El autor observó que la utilización del GIK limitaba los cambios electrocardiográficos, disminuía la incidencia de extrasístoles ventriculares y mejoraba la supervivencia de estos pacientes 3 .

A raíz de ello, proliferaron los estudios experimentales en los que se comprobó que la solución GIK reducía el tamaño del infarto, la pérdida de función ventricular y las arritmias 4,5 . Sin embargo, la falta de estudios clínicos hizo que este tratamiento fuera abandonándose progresivamente ante el empuje de nuevos tratamientos con demostrada eficacia (betabloqueantes, antiagregantes o trombolíticos), aun a pesar de su facilidad, economía y atoxicidad. Últimamente, sin embargo, se ha replanteado su utilidad y se han emprendido nuevos estudios que parecen confirmar las experiencias antiguas.

En el presente artículo recopilamos los estudios en los que se analizan los efectos de la solución GIK en la fase aguda del infarto de miocardio. Como información previa imprescindible, repasaremos brevemente la fisiopatología relevante de la isquemia miocárdica aguda y el papel del potasio, la glucosa y la insulina en el proceso evolutivo de la misma.

BASES TEORICAS DEL EMPLEO

DE GLUCOSA-INSULINA-POTASIO

El corazón, en condiciones normales, utiliza como combustible ideal la oxidación de los ácidos grasos y, por ello, la energía procedente del metabolismo mitocondrial 6 . Durante la anoxia, la glicólisis se convierte en una fuente importante para la producción de energía aeróbica. El glucógeno cardíaco es un sustrato esencial para la glicólisis y, como se sabe, las concentraciones elevadas de glucógeno aumentan la tolerancia al estrés anóxico 7 . El glucógeno se metaboliza a glucosa y ésta, por medio de la glicólisis anaeróbica, aporta adenosina trifosfato (ATP), que es decisiva para el mantenimiento de los mecanismos de transporte iónico a través de la membrana celular y la integridad celular de los miocitos, del endotelio y del músculo liso vascular 8 .

En el transcurso del IAM hay dos fases fundamentales en las que la terapia metabólica podría tener aplicación. De ambas, la fase de isquemia y la de reperfusión, trataremos brevemente a continuación en relación con los efectos demostrados de los componentes de la solución GIK.

Fase de isquemia

Efectos de la glucosa

En las fases de hipoxia, el miocardio utiliza de forma preferente glucógeno, como ya hemos mencionado. El aumento del aporte de glucosa es beneficioso para el miocardio durante esta fase, en la que el glucógeno es metabolizado a glucosa y ésta, a través de

la glicólisis anaeróbica, aporta ATP. Este efecto contrarresta la disminución de ATP y de fosfocreatina propia de la anoxia, evitando así el aumento de fósforo inorgánico 9 . El ATP es esencial, como ya se ha expuesto, en el mantenimiento de la integridad y función celulares, produciéndose así menor edema y compresión vascular. Este ATP también transporta calcio al retículo sarcoplásmico 10 y mejora la homeostasis del sodio en el miocardio isquémico 11 .

Durante la isquemia miocárdica se ha observado que la concentración de ácidos grasos libres aumenta, debido al aumento del flujo simpático y a la heparina, que activan la lipoproteinlipasa 12 . Estos ácidos grasos deprimen la actividad mecánica y la contracción del miocardio, aumentan las necesidades miocárdicas de oxígeno 13 , pueden alterar la homeostasis del calcio 14 y contribuyen a la producción de radicales libres 15 , llevando así a la inestabilidad eléctrica, las arritmias ventriculares y a la lesión de la membrana.

Un efecto importante del GIK es la capacidad de la glucosa para esterificar los ácidos grasos libres intracelulares al aumentar el aporte de *-glicerofosfato. Así disminuyen los productos metabólicos tóxicos derivados de ellos y los radicales libres de oxígeno 16 . La glucosa exógena ha demostrado ser un «carburante» más eficiente que los ácidos grasos libres o el glucógeno, y más eficaz para prevenir la lesión isquémica 17 .

Efectos de la insulina

La insulina es beneficiosa en el IAM por diversos mecanismos. En primer lugar, el aporte de glucosa e insulina reactiva la glicólisis y lleva a un aumento de la producción de ATP y piruvato, que reponen los sustratos del ciclo del citrato. La glucosa y la insulina restablecen, asimismo, los depósitos de glucógeno, que es movilizado rápidamente en la isquemia y cuya disminución altera la liberación de calcio y la función contráctil 18 . Por último, la insulina tiene entre sus efectos la inhibición de la lipólisis, contribuyendo con ello a disminuir la concentración plasmática de ácidos grasos libres 19,20 .

Efectos del potasio y del magnesio

El potasio altera la excitabilidad y la contractilidad del músculo cardíaco, variando el estado de polarización. En la zona central de un infarto la anoxia es grave y las células mueren. En la periferia del infarto, sin embargo, existen células que están anóxicas pero vivas. En éstas, el gradiente iónico de potasio a través de la membrana está alterado y el potasio sale de la célula. Esta pérdida contribuye a la reducción del potencial de membrana, generando así un foco eléctricamente inestable, capaz de producir arritmias. El GIK restaura las concentraciones de potasio extracelular y probablemente intracelular. También tiene capacidad de aumentar la recaptación de potasio por la célula, al estimular la bomba Na/K-ATPasa.

En ocasiones, se añade magnesio a la solución polarizante. El magnesio cardiovascular induce varios efectos, entre los que destacan la vasodilatación coronaria y sistémica 21 , la inhibición plaquetaria por liberación de prostaciclina y los efectos antiarrítmicos. También ha demostrado proteger al tejido miocárdico en modelos experimentales de isquemia y reperfusión 22 y existe cierta controversia sobre su posible efecto clínico en la fase aguda del infarto 23,24 .

Fase de reperfusión

Durante la isquemia cardíaca, los ciclos metabólicos eficientes se transforman en vías lineales mucho menos eficientes. En aquella fase se han perdido los sustratos del ciclo del citrato, con la consiguiente alteración del transporte de energía. Para volver a «recargar» el ciclo de Krebs, mediante reacciones anapleróticas, es necesaria la carboxilación del piruvato. La glucosa es precursora directa del piruvato y éste se carboxila a malato y oxalacetato, reiniciando el ciclo. Este oxalacetato promueve la transferencia de equivalentes reductores a la cadena respiratoria 25 , promoviendo así la fosforilación de alta energía. En varios estudios experimentales se ha observado que la glucosa convertida en piruvato puede restaurar la función contráctil por medio de la repleción de los sustratos del ciclo del citrato que estaban agotados 26 . La insulina contribuye a esta recuperación de la función al aumentar la utilización de la glucosa y la síntesis de glucógeno. Se logran así dos mecanismos complementarios: la glicólisis que aporta sustratos del ciclo del citrato y la síntesis de glucógeno, que explican la necesidad del soporte metabólico en esta fase 27 .

Además, la solución GIK puede atenuar el fenómeno de «no reflujo» en la reperfusión 28 y mejorar la función sistólica y diastólica por su efecto vasodilatador y reducir el edema tisular en la zona de la lesión por su efecto hiperosmolar 29 . Por último, se facilita la trombólisis espontánea, puesto que la insulina disminuye tanto la producción de tromboxano A 2 como la actividad del PAI-1 30,31 .

Efecto global en el infarto agudo de miocardio

Estudios experimentales

Son muy numerosos los estudios, aparte de los ya citados, en los que se ha demostrado mejoría funcional con la solución GIK en la isquemia aguda 28,32 y en el infarto experimental 33,34 , en los que se demuestran los múltiples efectos metabólicos comentados.

Estudios clínicos

Cabe señalar, para concluir este apartado, que las bases teóricas citadas han podido comprobarse en clínica. Baste como ejemplo el estudio DIGAMI 35 , en el que el tratamiento con GIK en diabéticos con IAM permitió mejorar de forma importante su supervivencia. En este estudio quedaron demostrados varios de los mecanismos citados, como la disminución de los ácidos grasos libres, el aumento del K + intracelular, la inhibición de la agregación plaquetaria y del PAI-1 y la mejora de la dislipemia.

RESULTADOS CLINICOS

El principal freno para la difusión del tratamiento con GIK ha sido la carencia de un gran estudio sobre sus efectos pronósticos realizado con los criterios metodológicos rigurosos que gobiernan hoy día la denominada «medicina basada en la evidencia». No obstante, existen estudios de pequeño tamaño, recopilados en una publicación reciente 36 , que ofrecen algunos resultados significativos. A continuación comentaremos sus resultados, de forma individual, ya que sus metodologías son muy diferentes (tabla 1) y no es posible su comparación ni, mucho menos, su metaanálisis formal.

Efectos sobre la mortalidad

Ya Sodi-Pallarés, en las publicaciones pioneras sobre el tratamiento con solución GIK en el IAM, indicó la mejora de la supervivencia. Sin embargo, sus estudios carecen de la adecuación metodológica necesaria para ser considerados significativos. Tampoco son muy fiables, por problemas igualmente de método, los resultados aparentemente favorables sobre la mortalidad de otros estudios no controlados (tabla 2).

Del análisis de los datos de los estudios aleatorizados que se resumen en la tabla 3 pueden extraerse algunas conclusiones. En primer lugar, que la reducción de la mortalidad es evidente en varios de los estudios realizados antes de la implantación de la trombólisis. En segundo lugar, que no existen datos concluyentes relativos al efecto de la solución GIK en pacientes sometidos a tratamiento fibrinolítico, a excepción del estudio de Satler et al 45 , en el que se benefician más los tratados con estreptocinasa.

Función ventricular

Son muy pocos los estudios que han estudiado este aspecto. Satler et al 45 estudiaron a 17 pacientes con IAM anterior y observaron mejorías importantes de la fracción de eyección en el grupo tratado con solución GIK. En un estudio similar, Whitlow et al 54 obtuvieron resultados similares, que también se han confirmado en estudios experimentales 55,56 .

Arritmias

Llama la atención el escaso efecto sobre las arritmias demostrado en los estudios publicados (tabla 3) si recordamos que fueron precisamente las arritmias uno de los argumentos importantes a favor de la repleción intramiocárdica del potasio. Sí se ha demostrado un efecto claramente favorable sobre las arritmias en otro contexto diferente al del IAM, como es la cirugía cardíaca 57-60 .

Complicaciones

Son poco frecuentes y en general de mínima gravedad. La más frecuente es la flebitis en la zona de punción venosa, que Pentecost et al 39 encontraron en el 15% de los pacientes que recibían GIK; se evita fácilmente utilizando para la infusión una vía central. Otras posibles complicaciones son la hiperglucemia, la hipoglucemia y la hiperpotasemia, que no aparece si la función renal es normal.

Mittra encontró, en su ya clásico estudio 37 , como efecto adverso más frecuente la flebitis, seguida del malestar digestivo (en su estudio se administraba el potasio por vía oral) y la hipoglucemia (la glucosa también se administraba por vía oral), que ocurrió en dos pacientes de los 85 incluidos en el grupo de tratamiento. Este autor consideró la hiperpotasemia como excepcional si la función renal era buena. Rogers et al 44 observaron únicamente hiperglucemia en cinco pacientes de los 23 a los que se administró la perfusión, siendo necesario un mayor aporte de insulina. Se han dado algunos otros efectos adversos graves, muy inusuales, que han sido objeto de publicación precisamente por su rareza 61-64 .

También se habían aportado datos sobre la posible sobrecarga osmótica de la infusión, que afectaría desfavorablemente la presión de llenado ventricular en estos pacientes, pero Rogers et al 44 demostraron que los pacientes adecuadamente monitorizados en los que se empleaba glucosa al 30% toleraban bien el tratamiento incluso aunque presentaran disfunción ventricular.

CONCLUSIONES

1. El efecto beneficioso de la glucosa en el miocardio isquémico se basa en el hecho de que, durante la isquemia, la glucosa puede aportar más ATP a través de la glicólisis anaeróbica así como disminuir la cantidad de ácidos grasos libres circulantes. Durante la reperfusión el GIK puede contribuir a la repleción de los sustratos del ciclo del citrato que se han agotado durante la isquemia, promoviendo así la fosforilación de alta energía. También contribuye a la reposición de glucógeno. El aporte de potasio contribuye a aumentar el potasio extra e intracelular, con efecto antiarrítmico.

2. La solución GIK es un tratamiento que ofrece unos excelentes cocientes riesgo/beneficio y coste/efectividad. Es una terapia bien tolerada, prácticamente desprovista de reacciones adversas importantes, barata, de disponibilidad universal y fácil de administrar y controlar.

3. Su utilidad en el IAM se ha comprobado ampliamente en el animal de experimentación. Los estudios clínicos disponibles, aunque no excelentes desde el punto de vista metodológico, presentan resultados razonablemente favorables a su empleo en pacientes no sometidos a fibrinólisis y dudosos en los que lo son. Se ha establecido que el tratamiento con GIK salva 49 vidas por cada 1.000 pacientes con IAM tratados, cifra en absoluto desdeñable.

4. Serían necesarios estudios de gran tamaño bien diseñados, pero es poco probable que se lleven a término por el escaso interés comercial de este tratamiento.

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