INTRODUCCIÓN

En los últimos años se han desarrollado técnicas de inmunoanálisis que permiten medir los valores de troponina I y troponina T en sangre1-3, marcadores de daño miocárdico que han resultado ser mucho más sensibles y específicos que los marcadores utilizados previamente4-6. Estos nuevos marcadores han facilitado el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación persistente del segmento ST (SCASEST), ya que una elevación de estos marcadores se correlaciona con un mayor número de eventos isquémicos durante el seguimiento7-15. Recientemente se han publicado las actualizaciones de las Guías de Práctica Clínica realizadas por la Sociedad Española de Cardiología (SEC)16 y por el American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)17 en el manejo de los pacientes con SCASEST. Ambas publicaciones establecen que la magnitud de la elevación de los valores de troponina tiene una implicación pronóstica determinante, de forma que los pacientes con valores marcadamente elevados de troponinas (≥ 10 veces el límite superior de la normalidad) deben ser estratificados inicialmente como pacientes de riesgo elevado16-17. Aunque diferentes estudios han identificado los factores asociados a la elevación de troponinas en los pacientes con SCASEST18-20, no se conocen con exactitud los factores relacionados con elevaciones importantes de estos marcadores ni su potencial mecanismo desencadenante. El objetivo de este estudio ha sido identificar los factores clínicos y angiográficos asociados a elevaciones marcadas de los valores de troponina I en los pacientes con SCASEST.

PACIENTES Y MÉTODO

Criterios de inclusión

Se evaluó a pacientes consecutivos que fueron ingresados en nuestro centro con el diagnóstico de SCASEST y en los que se efectuaron determinaciones de troponina I, fracción MB de la creatincinasa (CK-MB) y creatincinasa (CK) total a intervalos de 6 h desde el último dolor causa del ingreso y durante las primeras 24 h. Para ser incluidos, los pacientes debían tener realizada una coronariografía durante la hospitalización.

Criterios de exclusión

Se excluyó a los pacientes con SCASEST que mostraban una elevación de CK-MB igual o superior a 2 veces el límite normal (CK-MB ≥ 0,42 μKtal/l). Asimismo, se excluyó a los pacientes con insuficiencia renal moderada-severa (creatinina ≥ 130 mmol/l) y los pacientes con angina postinfarto por la posibilidad de presentar elevaciones de troponinas que no fueran debidas al evento isquémico actual.

Las muestras para determinación de los valores plasmáticos de troponina I fueron procesadas y analizadas mediante técnicas de inmunoanálisis (Dimension® Dade Behring; referencia RF421C) por personal del laboratorio de urgencias que desconocía la sintomatología del paciente. Dependiendo del valor plasmático de troponina I, se dividió a los pacientes en 2 grupos: pacientes con elevación marcada de los valores plasmáticos de troponina I (≥ 10 veces el límite superior de la normalidad) y pacientes con valores de troponina negativos o ligeramente elevados (< 10 veces límite de la normalidad). Se consideró como un valor de troponina I positivo si superaba el límite de detección del método (0,20 ng/l).

Variables analizadas

En todos los pacientes se analizaron una serie de variables clínicas demográficas, factores de riesgo cardiovascular y antecedentes de enfermedad coronaria. En relación con el episodio isquémico causante del ingreso, se registraron el tipo de angina según la clasificación de Braunwald, la presencia de una angina prolongada (duración ≥ 20 min), la existencia y severidad de los cambios electrocardiográficos (ECG) con el dolor (sin cambios ECG, alteraciones de la onda T, descenso del segmento ST ≤ 1 mm, descenso del ST > 1 mm o ascenso transitorio del segmento ST y/o bloqueo de rama transitorio), territorio de la isquemia, tratamiento médico seguido, tiempo transcurrido desde el ingreso hasta el cateterismo, eventos isquémicos durante la hospitalización (angina recurrente, infarto agudo de miocardio [IAM] o muerte) y necesidad de revascularización durante el ingreso.

El cateterismo cardíaco (coronariografía y ventriculografía) se realizó por indicación clínica de los cardiólogos responsables de los pacientes y se realizó de acuerdo con la práctica habitual mediante técnica percutánea. Las coronariografías fueron analizadas específicamente por un observador experimentado independiente que desconocía los datos clínicos y bioquímicos de los pacientes y sólo estaba informado de la posible arteria relacionada con el episodio isquémico motivo de la clínica. Se registraron las siguientes variables angiográficas: a) número de vasos con lesiones significativas; b) arteria y lesión motivo de la isquemia; c) porcentaje de estenosis de la arteria causante; d) flujo coronario TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) de la arteria causante; e) localización, características morfológicas y complejidad (clasificación de la ACC/AHA) de la lesión causante, y f) presencia de úlcera, trombo o disección en la lesión. Una lesión fue definida como significativa cuando la severidad de la estenosis comprometía ≥ 50% del diámetro del vaso. La severidad de las estenosis causante fue evaluada mediante un sistema de análisis coronario cuantitativo (CAAS-II). Se consideró la existencia de un trombo en presencia de un defecto de contraste intraluminal visible al menos en 2 proyecciones ortogonales. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se calculó mediante la ventriculografía de contraste (método de Dodge) o mediante ecocardiografía (método de Simpson, 4 cámaras).

Análisis estadístico

Todos los datos fueron analizados con el programa SPSS 9.0 para Windows. Se realizó un análisis comparativo entre los 2 grupos de pacientes establecidos: pacientes con valores marcadamente elevados de troponina frente a pacientes con troponinas negativas o ligeramente elevadas. Las variables cuantitativas se expresaron en forma de media ± desviación estándar (DE) y fueron comparadas mediante el test de la t de Student. Cuando la muestra no se ajustaba a una distribución normal, se utilizó el test no paramétrico de la U de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se expresaron como valor absoluto y porcentaje; se analizaron con el test de la χ² o test exacto de Fisher cuando fue necesario. La identificación de factores independientes asociados a elevaciones marcadas de troponina fue realizada mediante un análisis multivariable de regresión logística. Los análisis fueron ajustados por edad y sexo. El nivel de significación estadística se estableció para una p < 0,05.

RESULTADOS

De un total de 345 pacientes ingresados en nuestro hospital por SCASEST durante el período de inclusión (de julio de 2000 a diciembre de 2001) se incluyó en el estudio a 219 pacientes (64%). Las causas de exclusión fueron las siguientes: elevación concomitante de la CK-MB (60 pacientes), no realización de coronariografía (42 pacientes), insuficiencia renal (12 pacientes), angina postinfarto (6 pacientes) y determinaciones analíticas no efectuadas (6 pacientes). De los 219 pacientes incluidos, 41 pacientes (19%) presentaron valores de troponina I marcadamente elevados (≥ 10 veces el valor normal), con un valor promedio de 4,69 ng/l y 178 pacientes (81%) valores negativos o ligera o moderadamente elevados (< 10 veces el valor normal), con un valor promedio de 0,45 ng/l. De este segundo grupo, 138 pacientes (78%) mostraron valores de troponinas negativos y 40 pacientes (22%), valores ligera o moderadamente elevados.

En la tabla 1 se muestra el análisis comparativo de las diferentes variables clínicas basales entre los pacientes con troponina I marcadamente elevada respecto al resto. No se observaron diferencias entre ambos grupos en relación con las características demográficas basales, los factores de riesgo coronario o los antecedentes de enfermedad coronaria previa. Los pacientes con valores más elevados de troponina I mostraron que el episodio anginoso causante del ingreso era con más frecuencia prolongado, en reposo o de clase Braunwald IIIb. Asimismo, los pacientes con valores marcadamente más elevados de troponinas habían presentado al inicio cambios electrocardiográficos más severos. En relación con el tratamiento inicial, los pacientes con valores de troponina I más elevados habían sido tratados con mayor frecuencia con heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular), bloqueadores beta o inhibidores de los receptores IIb/IIIa. En relación con las variables angiográficas (tabla 2), el grupo de pacientes con troponina I marcadamente elevada tenía un mayor número de vasos con lesiones significativas y características mucho más complejas en la lesión causante de la sintomatología respecto a los pacientes con valores más bajos de troponina o sin elevación de ésta. Los pacientes con valores más aumentados de troponina tenían una mayor incidencia de trombo, excentricidad, úlcera o disección en las lesiones responsables de los síntomas. En este grupo de pacientes, la lesión causante estaba situada con más frecuencia en una bifurcación y mostraba más permanentemente grados B2/C de la clasificación de la ACC/AHA.

En el análisis multivariante se incluyeron las siguientes variables clínicas y angiográficas: angina prolongada, angina clase IIIb de Braunwald, cambios severos en el ECG, número de vasos con lesiones significativas, estenosis de la lesión causante y las diferentes características morfológicas de dicha lesión. De ellas, una variable clínica, angina en clase IIIb de Braunwald (odds ratio [OR] = 3,12; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,1-8,6; p = 0,029] y 3 variables angiográficas (la localización de la lesión causante en una bifurcación [OR = 6,04; IC del 95%, 2,5-14,3; p = 0,003], la presencia de úlcera [OR = 3,2; IC del 95%, 1,07-9,7; p = 0,036) y trombo [OR = 2,7; IC del 95%, 1,15-6,3; p = 0,021 en dicha lesión) fueron identificadas como factores asociados de forma independiente a la presencia de valores marcadamente elevados de troponina I (tabla 3 y fig. 1). El subgrupo de pacientes con valores de troponinas ligera o moderadamente elevados fueron analizados de forma independiente. Aunque algunas variables mostraban tendencias a una mayor frecuencia respecto a los pacientes con valores de troponina normales, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Fig. 1. Localización y características de la lesión causante de la sintomatología en los pacientes con SCASEST y valores marcadamente elevados de troponinas (≥ 10 lsn) respecto a los pacientes con troponinas normales o ligera-moderadamente elevadas. La incidencia de trombo, ulceración y localización en bifurcación es mucho mas frecuente en los pacientes con valores más elevados de troponina I. SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación persistente del segmento ST; lsn: límite superior de la normalidad.

En relación con la evolución durante la hospitalización (tabla 4), los pacientes con valores marcadamente aumentados de troponina I mostraron una mayor incidencia de eventos isquémicos durante el ingreso y una mayor tasa de procedimientos de revascularización.

DISCUSIÓN

En una serie de 219 pacientes con SCASEST y valores de CK-MB dentro de la normalidad, la elevación marcada de troponina I (≥ 10 veces el límite superior de la normalidad) se observa con mayor frecuencia en los pacientes con un cuadro clínico de angina más grave y con cambios electrocardiográficos más importantes, y que muestran en la coronariografía una enfermedad coronaria más extensa con características de complejidad y morfología de complicación en las lesiones causantes de los síntomas. El análisis multivariable identificó la angina clase IIIb de Braunwald y 3 características angiográficas (la localización de la lesión causante en una bifurcación, la presencia de ulceración y de trombo en dicha lesión) como variables relacionadas de forma independiente de la edad y el sexo con las elevaciones importantes de los valores de troponina I.

Diferentes estudios han documentado que, en los pacientes con SCASEST, una elevación de los valores de troponina se correlaciona con un mayor número de eventos isquémicos durante el seguimiento7-13,15, con un importante carácter predictivo respecto a la mortalidad10. Antman et al11 observaron que el nivel de troponina se correlacionaba con el pronóstico, independientemente de los hallazgos angiográficos. Asimismo, las actualizaciones de las Guías de Práctica Clínica en el manejo de los pacientes con SCASEST publicadas recientemente por la SEC16 y por la ACC/AHA17 establecen que la magnitud de la elevación de los valores de troponina tiene una implicación pronóstica determinante, de forma que los pacientes con valores marcadamente elevados de troponina (≥ 10 veces el límite superior de la normalidad) deben ser estratificados inicialmente como pacientes de riesgo elevado. La evolución intrahospitalaria de nuestros pacientes confirma esta recomendación.

Diversos estudios han identificado una serie de factores asociados a las elevaciones de troponinas en los pacientes con SCASEST18-25. En comparación con los pacientes con valores de troponina normales, los pacientes con troponina positiva tienen una enfermedad coronaria más extensa23, con una lesión causante más grave23, más compleja21,22,25 y con una mayor incidencia de trombo21-25. Asimismo, los pacientes con marcadores positivos muestran un flujo más deteriorado (TIMI 0-1) en la arteria causante de la sintomatología21,22. Un único estudio ha analizado los factores asociados a distintos valores de elevación de troponinas en pacientes con SCASEST26. Lindaht et al26, en un subanálisis del estudio FRISC II en el que se evaluaba el potencial mecanismo del valor pronóstico de la troponina, determinaron que los pacientes con valores marcadamente más elevados de troponina habían presentado cambios electrocardiográficos iniciales más severos y mostraban una mayor incidencia de trombo visible en la coronariografía, con tasas más elevadas de oclusiones completas en la arteria circunfleja. Es importante destacar que, como criterio para ser incluidos en el estudio FRISC II, los pacientes podían presentar elevaciones de troponina, pero también elevaciones de la CK-MB27.

Nuestro estudio tiene la particularidad de haber incluido únicamente a pacientes con elevaciones de troponina I pero con valores de CK-MB normales. La exclusión de los pacientes con valores elevados de CK-MB hace que la muestra sea más homogénea, responda de forma mucho más precisa al objetivo del estudio y haya evitado la inclusión de pacientes con posibles mecanismos fisiopatológicos diferentes.

En el análisis univariable, una serie de variables clínicas (angina prolongada, de presentación más grave, cambios electrocardiográficos más importantes) se documentaron con mayor frecuencia en los pacientes con valores más elevados de troponina, de las que la angina clase IIIb de Braunwald fue la única variable clínica que en el análisis multivariable se asoció de forma independiente a los pacientes con valores de troponinas marcadamente elevados. Sin embargo, las importantes manifestaciones iniciales de los pacientes con valores de troponinas elevados posiblemente traducen la severidad del daño miocárdico producido y son la consecuencia clínica del mecanismo fisiopatológico subyacente, sin posible participación etiológica.

Los datos de nuestro estudio sugieren que el fenómeno de microembolización podría ser uno de los principales mecanismos de las elevaciones marcadas de troponina en los pacientes con SCASEST. Tres variables angiográficas se asociaron de forma independiente con elevaciones importantes de troponina. Las lesiones con ulceración y las lesiones con trombo clásicamente se han asociado a un mayor potencial de embolización distal. La localización de lesiones en bifurcación ocasiona una aceleración del flujo (efecto Venturi)28 que, al impactar contra la placa friable, puede producir una mayor microembolización.

La fracción de eyección en los pacientes incluidos en nuestro estudio fue similar, con independencia del valor inicial de troponina I. Posiblemente, la predicción pronóstica de los valores elevados de troponina I en los pacientes con SCASEST no se explique totalmente por su influencia en el estado de la función ventricular. Se ha sugerido que la elevación de los valores de troponinas pueda ser un marcador del grado de extensión de la enfermedad coronaria29. Los pacientes con valores importantes de troponinas en nuestra serie mostraban una enfermedad coronaria angiográficamente mucho más extensa.

Limitaciones

La hipótesis de que oclusiones transitorias en las estenosis causantes, más prolongadas y con isquemias mantenidas, son el mecanismo principal de las elevaciones más importantes de troponinas no puede ser excluida en el presente estudio. Sin embargo, el grado TIMI de la arteria causante fue similar en ambos grupos de pacientes y el porcentaje de estenosis no fue identificado en el análisis multivariable como una variable independiente, aunque la coronariografía fue efectuada a los 5-6 días del episodio clínico. Los pacientes con valores marcadamente elevados de troponina I fueron tratados al inicio con mayor frecuencia con heparina o con inhibidores de los receptores IIb/IIIa. En este grupo, el intervalo medio desde el inicio de los síntomas hasta el momento de efectuar la coronariografía fue de 5-6 días. Estos aspectos pueden haber influido en la infravaloración de la incidencia de trombo angiográfico en la lesión causante. La reducción en la incidencia de trombo macroscópico observada con los fármacos inhibidores de los receptores IIb/IIIa es, sin embargo, muy discreta30-33. Además, el tiempo transcurrido hasta la realización de la coronariografía fue similar entre los pacientes con y sin valores de troponinas elevados. Ambos aspectos podrían haber infravalorado la incidencia de trombo en los pacientes con valores de troponina marcados, pero no modifican las principales conclusiones de nuestro estudio.

CONCLUSIONES

Las elevaciones importantes de troponina I en pacientes con SCASEST se asocian a presentaciones clínicas más graves y a estenosis causantes con características morfológicas más complejas en la coronariografía.

Correspondencia: Dr. A. Cequier.

Unidad de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista. Hospital Universitario de Bellvitge.

Feixa Llarga, s/n. 08907 L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.

Correo electrónico:acequier@csub.scs.es