Se invitó a participar en el registro LEVO-T a todos los centros españoles con un programa de TxC de adultos (N=16). Los criterios de inclusión englobaron a todos los pacientes de edad > 18 años incluidos en lista de espera para TxC electivo entre el 1 de enero de 2015 y el 1 de septiembre de 2020. Se examinó a los pacientes en retrospectiva y se llevó a cabo un seguimiento hasta junio de 2021. Se incluyó en el grupo de tratamiento a los pacientes que recibieron más de 1 dosis de levosimendán en régimen ambulatorio mientras estaban en lista de espera y antes del TxC, y se incluyó en el grupo de control a los pacientes que no necesitaron levosimendán. Se excluyó a los pacientes con dispositivos de asistencia ventricular en el momento de su inclusión en lista de espera. Cada centro tomó la decisión individual de administrar el tratamiento con levosimendán basándose en los criterios locales, que se establecieron en función de la experiencia clínica previa. La Organización Nacional de Trasplantes de España no prioriza a los pacientes adultos en tratamiento con fármacos inotrópicos, que se mantienen, pues, en lista de espera para TxC electivo.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación del Hospital Universitari de Bellvitge y se atuvo a lo establecido en los principios de la Declaración de Helsinki y en la declaración de ética de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Todos los pacientes firmaron un documento de consentimiento informado para la recogida prospectiva y anonimizada de sus datos como parte de su inclusión en el Registro Español de Trasplante Cardiaco. Los autores de cada uno de los centros participantes garantizan la integridad de los datos. Este estudio se diseñó según las directrices Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE)

Cada uno de los centros recopiló datos del Registro Español de Trasplante Cardiaco y de las historias clínicas electrónicas (véase el apéndice 2). La evaluación basal se llevó a cabo en el momento de la inclusión en la lista de espera para TxC. Las variables determinadas incluyeron parámetros demográficos, síntomas de IC, comorbilidades, ingresos por IC, tratamiento médico y uso de dispositivos. Las exploraciones complementarias consideradas fueron los análisis de laboratorio, la ecocardiografía y el cateterismo cardiaco derecho antes de la inclusión. De los pacientes tratados con levosimendán, se obtuvieron otros datos adicionales en el momento de la primera administración: dosis, velocidad de infusión, número de dosis, constantes vitales, análisis de laboratorio, parámetros ecocardiográficos y datos del cateterismo cardiaco derecho. Los eventos recogidos durante el seguimiento fueron los siguientes: arritmias ventriculares con necesidad de ingreso en el servicio de urgencias o tratamientos del desfibrilador automático implantable para arritmias ventriculares, ingresos por IC definidos como una hospitalización por IC durante superior a 24 h, necesidad de asistencia circulatoria mecánica e inclusión en lista de espera para TxC de urgencia o de emergencia, TxC o muerte. De los pacientes sometidos a TxC, se obtuvo información adicional consistente en análisis de laboratorio y parámetros ecocardiográficos antes del TxC, así como datos relativos a la disfunción primaria del injerto según la definición de consenso de la ISHLT18, necesidad de uso de un oxigenador extracorpóreo de membrana (ECMO) y supervivencia después del TxC. Con objeto de asegurar la calidad de los datos, se establecieron varios criterios: a) los datos solamente podían incluirse si estaban dentro de un intervalo de valores razonables definido previamente por el equipo de investigación para cada variable cuantitativa; b) las fechas de los diferentes periodos analizados debían ser correlativas, y c) antes del análisis estadístico se realizó una búsqueda de datos faltantes y anómalos y se pidió a los investigadores que los revisaran.

Las variables continuas de distribución normal se expresan en forma de media±desviación estándar, mientras que las variables con una distribución no normal se expresan como mediana [intervalo intercuartílico]. Los datos de las variables cualitativas se presentan en número y porcentaje. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la distribución normal de las variables continuas. Se utilizaron las pruebas de la t de Student y de la U de Mann-Whitney para comparar las variables con o sin distribución normal respectivamente. Se utilizó la prueba de la χ2 para comparar las variables cualitativas. Se empleó la prueba de la t de Student para muestras emparejadas en la comparación de las características de los pacientes durante el seguimiento.

Se usó el método de Kaplan-Meier para describir la supervivencia de los pacientes incluidos en lista de espera y después del TxC. En el seguimiento se censuraron los datos para el análisis en el momento del TxC o de la exclusión de la lista de espera por falta de elegibilidad. Las diferencias entre los grupos se analizaron con modelos de regresión de Cox. Dado que se observaron diferencias entre el grupo de levosimendán y el grupo de control, se aplicó una técnica de emparejamiento mediante puntuación de propensión con objeto de reducir al mínimo esas diferencias. Se introdujo un ajuste por las siguientes covariables (tabla 1 del material adicional): edad, sexo, etiología isquémica y los siguientes parámetros en el momento de la inclusión en la lista de espera: peso, índice de masa corporal, clase funcional IV de la New York Heart Association (NYHA), número de ingresos previos por IC, portadores de desfibrilador automático implantable, portadores de terapia de resincronización cardiaca (TRC), uso de tratamiento neurohormonal y de diuréticos, valores de creatinina, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, presión arterial pulmonar media, presión capilar pulmonar enclavada, gasto cardiaco y resistencia vascular pulmonar. Para llevar a cabo el emparejamiento, se realizó primero un análisis de regresión logística sin restricción en el que la variable dependiente fue «tratamiento con levosimendán» y las variables independientes, las antes mencionadas. A continuación se aplicó un emparejamiento en relación 1:1 en el que la condición para generar cada par fue que la diferencia en las probabilidades fuera < 0,024 (un 20% de la desviación estándar de las probabilidades, que fue 0,12). Luego, se verificó de dos maneras que las covariables estuvieran bien equilibradas en los 2 grupos: verificación de la ausencia de diferencias significativas (p> 0,05) y cálculo de la diferencia estandarizada entre los 2 grupos para cada covariable. Se consideró que los valores bajos (≤ 10%) respaldaban el supuesto de equilibrio en los 2 grupos.

Se comparó la tasa de ingresos por IC de los pacientes que iniciaron el tratamiento con levosimendán en los 30 primeros días tras la inclusión con la observada en los demás pacientes mediante la prueba de la t de Student para muestras emparejadas. Además, se realizó un subanálisis de la supervivencia y los efectos adversos para comparar a los pacientes con un patrón de dosis flexible con los tratados con otros patrones posológicos.

El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa informático SPSS versión 21 (IBM Corp., Estados Unidos).

En la tabla 1 se presentan las principales características basales de la cohorte en el momento de la inclusión en lista de espera para TxC. La media de edad fue 54,1±11,2 años y un 27,7% de los pacientes eran mujeres. La causa subyacente de la IC fue la miocardiopatía isquémica en 308 pacientes (30,3%); 522 (55,3%) presentaban una fibrilación auricular concomitante y la mayoría (n=580, 57,3%) se encontraban en NYHA IV. En términos generales, los pacientes recibían un tratamiento médico óptimo para la IC, excepto por la baja prescripción de inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 durante el periodo de estudio (2015-2020). La media de la concentración de NT-proBNP fue de 5.257±16.242 pg/ml y la media de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 27,8±13,1%.

En comparación con el grupo de control, los pacientes que necesitaron tratamiento con levosimendán tenían una mayor frecuencia de ingresos por IC durante el año anterior, una mayor proporción de portadores de desfibrilador automático implantable (el 86,5 frente al 74,2%; p <0,001), TRC (el 31,6 frente al 24,2%; p=0,023), reparación percutánea borde a borde de la válvula mitral (el 6,4 frente al 2,4%; p=0,003) y valores superiores de presión pulmonar media (30,4 frente a 28,8mmHg; p=0,037) y diastólica (22 frente a 20,7mmHg; p=0,030). Entre los pacientes del grupo de control hubo una mayor frecuencia de mujeres (el 29,3 frente al 22,3%; p=0,033), una menor necesidad de tratamiento con diuréticos del asa (el 92,6 frente al 97,0%; p=0,016), un menor uso de bloqueadores beta (el 77,4 frente al 84,9%; p=0,014), una concentración sérica de creatinina más baja (1,25±0,5 frente a 1,39±0,6mg/dl; p=0,001) y un valor superior de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (28,7±14,0 frente a 25,3±9,9%; p <0,001). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad, la clase funcional o las concentraciones de NT-proBNP.

En la tabla 2 se muestran las principales características de los patrones de infusión del levosimendán en los diversos centros. Más de la mitad de los pacientes iniciaron el tratamiento con levosimendán en los primeros 30 días después de la inclusión (mediana, 29 [10-119] días) y un 55,5% ya había recibido levosimendán antes en el contexto de una hospitalización por IC aguda. Se observó una amplia heterogeneidad en los patrones de dosis, pero la prescripción de dosis fijas fue más frecuente que la de dosis ajustadas según el peso. La dosis más frecuente fue de 6,25mg por sesión (n=54, 22,7%) seguida de la de 12,5mg por sesión (n=51, 21,4%) y la de 0,1μg/kg/min en 24h (n=50, 21,0%). Para la mayoría de los pacientes se utilizaron infusiones flexibles según las necesidades clínicas durante el seguimiento (n=136, 57,1%), en vez de pautas de tratamiento estables (fijas o sin limitación). Se utilizaron infusiones bisemanales en un 49,5% de los pacientes con pauta de tratamiento estable.

Las infusiones de levosimendán fueron bien toleradas, y hubo una proporción baja de pacientes (n=5, 2,1%) que sufrieron eventos adversos que motivaran la interrupción definitiva del tratamiento. Concretamente, 2 pacientes (0,8%) presentaron hipotensión sintomática, 2 (0,8%) tuvieron arritmias ventriculares no mortales y 1 (0,4%), arritmias supraventriculares. Además, 27 pacientes (11,3%) abandonaron el tratamiento con levosimendán debido a falta de respuesta clínica y 12 (5%), como consecuencia de una mejoría clínica significativa. En total, durante el seguimiento se retiró el fármaco al 20,2% de los pacientes. La interrupción del fármaco fue menos frecuente en los pacientes con un patrón de dosis flexible que entre los tratados con otros patrones: 9 (7,1%) frente a 40 (40,2%), principalmente debido a su inutilidad (tabla 4 del material adicional).

En conjunto, los pacientes estuvieron en lista de espera para TxC durante una mediana de 4,2 [1,4-9,1] meses. Un total de 935 pacientes (92,1%) se sometieron a un TxC durante el seguimiento, 8 (0,8%) estaban en lista de espera en el momento de la última evaluación, 33 (3,3%) fallecieron en lista de espera y se excluyó a 39 (3,8%) debido a la aparición de contraindicaciones (n=22) o una mejoría clínica significativa (n=17). No se perdió el seguimiento de ninguno de los pacientes. Los pacientes tratados con levosimendán permanecieron en lista de espera para TxC significativamente más (mediana, 169 [72-292] frente a 103 [39-241] días; p <0,001).

En la figura 2 se presenta un diagrama de flujo de los ingresos por IC según el momento de inicio del tratamiento con levosimendán. La proporción de pacientes que necesitaron hospitalización no mostró diferencias significativas entre los pacientes que iniciaron el tratamiento con levosimendán en los primeros 30 días tras la inclusión y los demás (n=39 [33,6%] frente a n=310 [34,5%]; p=0,848). En este último grupo, casi una tercera parte (n=102; 32,9%) pasó a formar parte del grupo de levosimendán después de un ingreso por IC y la tasa de ingresos por IC se redujo de 0,57 a 0,21 ingresos al mes tras el inicio de la administración de levosimendán. Las tasas totales de ingresos por IC mientras los pacientes estaban en lista de espera fueron similares entre quienes no recibieron levosimendán en ningún momento, los que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días tras la inclusión y los que iniciaron el tratamiento más tarde (0,21, 0,24 y 0,26 respectivamente).

Figura 2.

Diagrama de flujo de los ingresos por IC según el momento de inicio del tratamiento con levosimendán. IC: insuficiencia cardiaca; Lev: levosimendán; TxC: trasplante cardiaco.

(0.23MB).

En total, 169 pacientes (16,6%) necesitaron asistencia circulatoria mecánica mientras estaban en lista de espera y 133 (13,1%), asistencia circulatoria mecánica urgente debido a un shock cardiogénico agudo (35 con Centrimag izquierdo, 13 con Centrimag biventricular, 25 con ECMO venoarterial, 30 con balón de contrapulsación intraaórtico y 32 con Impella); en 36 pacientes (3,5%) fueron necesarios dispositivos de asistencia del ventrículo izquierdo (DAVI) de larga duración a causa de un agravamiento de la IC crónica. Necesitaron un TxC urgente 170 pacientes y no se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la proporción de pacientes que precisaron un TxC urgente (el 20 frente al 17,7%; p=0,445). En la figura 3 se muestra la supervivencia a 1 año estando en lista de espera de los pacientes tratados con levosimendán y los del grupo de control. No se observaron diferencias significativas entre los grupos (hazard ratio [HR] = 1,82; IC95%, 0,87-3,81; p=0,108). En el análisis de la supervivencia a 1 año en lista de espera utilizando un emparejamiento por puntuación de propensión, no hubo diferencias entre los grupos (HR = 1,03; IC95%, 0,36-2,97; p=0,958), como se muestra en la figura 4. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia a 1 año en lista de espera con los diversos patrones de prescripción (figura 1 del material adicional).

Figura 3.

Curvas de supervivencia a 1 año estando en lista de espera para TxC. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; TxC: trasplante cardiaco.

(0.16MB).

Figura 4.

Curvas de supervivencia a 1 año estando en lista de espera para TxC, ajustadas según el emparejamiento por puntuación de propensión. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; TxC: trasplante cardiaco.

(0.14MB).

Hubo una proporción significativa de pacientes (n=203; 21,7%) que presentaron un fallo primario del injerto después del TxC y 167 (17,9%) necesitaron asistencia circulatoria mecánica. No se observaron diferencias entre los grupos por lo que respecta al fallo primario del injerto (el 17,1 frente al 23,0%; p=0,068) o el implante de dispositivos de asistencia circulatoria mecánica (el 18 frente al 17,8%; p=0,937). La supervivencia después del TxC fue similar en los diversos grupos (HR = 0,79; IC95%, 0,53-1,17; p=0,238) (figura 5) incluso tras el ajuste con emparejamiento por puntuación de propensión (HR = 0,97; IC95%, 0,60-1,56; p=0,958) (figura 6).

Figura 5.

Supervivencia después del trasplante cardiaco. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.15MB).

Figura 6.

Supervivencia después del trasplante de corazón ajustado según el emparejamiento por puntuación de propensión. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.14MB).

En primer lugar, este estudio tiene las limitaciones inherentes a su diseño observacional y a la obtención retrospectiva de los datos relativos al uso del levosimendán. Sin embargo, todos los datos correspondientes a la situación previa al TxC y los resultados posteriores a este se habían recogido en el registro nacional de trasplantes y fueron transferidos directamente a nuestra base de datos. Dado que los pacientes que recibieron levosimendán no estaban en un estado tan grave como el de los pacientes a los que no se administró el fármaco, se llevó a cabo un emparejamiento por puntuación de propensión para comparar la supervivencia de los 2 grupos. Teniendo en cuenta el carácter retrospectivo de nuestros datos, nuestro objetivo no fue comparar los 2 grupos, sino evaluar la seguridad de este tratamiento.

En segundo lugar, cuando se trata a los pacientes con infusiones ambulatorias de levosimendán, es posible que se utilicen también otros tratamientos intravenosos como furosemida o hierro, y no se dispuso de esta información. El seguimiento durante las infusiones tiende a ser más estricto, y ello puede ayudar a detectar descompensaciones de la IC y ajustar mejor los diuréticos y la medicación para la IC.

En tercer lugar, de los pacientes a los que se administró levosimendán, un 55% había recibido una infusión previa durante una hospitalización anterior, y ello podría haber causado una selección de pacientes sin eventos adversos previos.

Por último, las limitaciones inherentes a nuestros datos de registro son la falta de un algoritmo estandarizado respecto a cuándo y cómo iniciar la administración de levosimendán, la heterogeneidad de los patrones de prescripción (sin ningún protocolo del estudio para la administración) y la diversidad de duración de la exposición al levosimendán entre los distintos pacientes.