El artículo de Cordero et al1 publicado en Revista Española de Cardiología estudia las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) en 959 pacientes consecutivos no seleccionados que ingresaron con diagnóstico de dolor torácico. Los autores describen que cifras bajas de cHDL (< 40 mg/dl) se asocian de forma independiente al diagnóstico de síndrome coronario agudo (SCA), es decir que a menor concentración de cHDL, hay mayor prevalencia de SCA.

Este artículo se publica en un momento en que el asumido papel protector del cHDL ante la enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica está envuelto en controversia tras la publicación del ensayo clínico ACCORD2 y la interrupción prematura del AIM-HIGH. Ante ello, cabe preguntarse cuál es el verdadero papel del cHDL en la ECV.

En primer lugar, debemos recordar que numerosos estudios epidemiológicos han demostrado una correlación inversa entre cifras de cHDL y riesgo cardiovascular (RCV) tanto en prevención primaria como secundaria (Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de los principales estudios epidemiológicos que muestran la relación inversa entre concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y riesgo cardiovascular

cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; CT: colesterol total; CV: cardiovascular; ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HDL: lipoproteínas de alta densidad; RCV: riesgo cardiovascular.

Adaptada de Santos-Gallego et al 11 con permiso de Future Medicine Ltd.

Asimismo, numerosos ensayos clínicos han constatado los beneficios de la elevación farmacológica de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) mediante diversos fármacos (para un resumen de todos los estudios de intervención, proponemos al lector Badimón et al12). Estos estudios clásicos se han confirmado recientemente13 en un análisis retrospectivo de 30.067 pacientes de la «vida real» que mostró que, por cada incremento de 5 mg/dl de cHDL en el análisis inicial, el riesgo de hospitalización cardiovascular (CV) se reducía en un 6%; además, si entre el primer y el segundo análisis las cifras de cHDL aumentaban 6,5mg/dl, el RCV disminuía un 8%, mientras que si el cHDL se reducía 6,5mg/dl, el RCV se incrementaba en un 11%.

De manera análoga al riesgo asociado a cifras bajas de HDL en pacientes con ECV crónica, las bajas concentraciones de cHDL son indicador de mal pronóstico en pacientes con SCA. El ejemplo más conspicuo (pero no el único) es el ensayo clínico MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), que aleatorizó a 3.086 pacientes con SCA durante 16 semanas a atorvastatina o placebo. En un análisis ajustado por tratamiento, los valores de cHDL en el momento del diagnóstico de SCA predecían el riesgo de muerte, reinfarto o angina recurrente a las 16 semanas14; de hecho, mientras que las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) no predecían RCV, los pacientes en el cuartil más alto de cHDL (> 53mg/dl) presentan un riesgo el 62% menor que los pacientes situados en el cuartil más bajo de cHDL (≤ 38 mg/dl). En un estudio unicéntrico observacional sobre 1.032 pacientes con SCA sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (ICP) y tratados con estatinas15, el análisis multivariable mostró que el riesgo de muerte o evento CV era mayor en pacientes con cHDL bajo tanto al mes como al año de seguimiento. Otro estudio con 320 pacientes reclutados en el momento de diagnóstico de SCA16 mostró que los valores elevados de cHDL se asociaban con menor RCV. El estudio de Cordero et al1 refuerza la evidencia del papel protector del cHDL en el contexto de pacientes con dolor torácico en general.

Diversos estudios apoyan la evidencia de que las bajas concentraciones de cHDL son un factor de riesgo para eventos cardiovasculares mayores tras ICP. Las concentraciones de cHDL previas al ICP eran un predictor independiente de reestenosis del stent y de mortalidad al año17, 18, 19. Incluso en stents carotídeos, las concentraciones de cHDL predicen la permeabilidad del stent al año20. Este papel beneficioso del cHDL se mantiene asimismo ante muy bajas concentraciones de cLDL: en un registro con 2.693 pacientes sometidos a ICP con implante de stent y cLDL medio de 70mg/dl (el recomendado según las guías), las bajas cifras de cHDL se asociaban de manera independiente con necesidad de nueva revascularización de la lesión responsable y el vaso responsable21. Queremos destacar que, en este último estudio21, eran las concentraciones de cHDL y no las de cLDL lo que se asociaba con RCV. Finalmente, un artículo muy interesante22 muestra que el riesgo de infarto agudo de miocardio periprocedimiento está inversamente relacionado con las concentraciones de cHDL. De hecho, por cada 5 mg/dl de incremento en las concentraciones de cHDL, se reduce el riesgo de infarto agudo de miocardio periprocedimiento el 20%.

Los mecanismos por los que el cHDL reduce el RCV han sido revisados recientemente por nuestro grupo11, 23 y a esas publicaciones remitimos al lector para mayor detalle. En síntesis, el cHDL se encarga del retorno del exceso de colesterol desde las estructuras extrahepáticas hasta el hígado, para que allí se excrete por la bilis y las heces, un proceso denominado transporte inverso del colesterol. Asimismo, cabe destacar que el cHDL ejerce efectos antioxidantes, antiapoptóticos, antiinflamatorios, de protección endotelial, vasodilatadores y antitrombóticos11.

Una vez demostrado su efecto ateroprotector, el dilema que se plantea reside en la manera adecuada de elevar sus concentraciones. A diferencia del cLDL (lipoproteína de metabolismo relativamente simple y con una terapia, las estatinas, muy efectiva), el cHDL es una lipoproteína de metabolismo complicado y carece de terapias realmente efectivas. A continuación enumeraremos brevemente las principales11, 12.

La primera acción para incrementar las concentraciones de cHDL debe ser siempre instaurar medidas no farmacológicas: adopción de un estilo de vida más sano, suspender el hábito tabáquico, reducir la obesidad, realizar ejercicio físico regularmente (se recomienda al menos 3 días a la semana), dieta mediterránea (rica en ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados). Asimismo, la ingesta moderada de bebidas alcohólicas eleva hasta un 10% las concentraciones de cHDL, pero en las personas que no beben los beneficios deben sopesarse con los riesgos antes de recomendar la ingesta etílica11.

Es el fármaco más efectivo. Incrementa las concentraciones de cHDL en un 15-35%, al tiempo que reduce los triglicéridos en un 30-50% y el cLDL en un 20%. Numerosos ensayos clínicos y estudios de imagen avalan su utilidad clínica en la reducción del RCV. No obstante, su uso está limitado por efectos adversos, principalmente el flushing. Actualmente está en estudio una combinación de niacina-laropiprant que parece que reduce la incidencia del flushing12.

Incrementan el cHDL un 10-20% y reducen el cLDL un 10-15% y los triglicéridos un 20-50%. Numerosos ensayos clínicos y estudios de imagen avalan su utilidad clínica en la reducción del RCV11.

Tanto pioglitazona como rosiglitazona elevan las concentraciones de cHDL un 10%. No obstante, su uso se ha reducido drásticamente en los últimos tiempos, pues la rosiglitazona se asocia con riesgo aumentado de insuficiencia cardiaca congestiva e infarto agudo de miocardio, mientras que la pioglitazona produce retención hídrica12.

El primer fármaco desarrollado, torcetrapib, supuso una auténtica decepción, pues se demostró que aumentaba la mortalidad CV a pesar de elevar las concentraciones de cHDL hasta en un 72%24. Este efecto deletéreo parece deberse a la toxicidad suprarrenal y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona que específicamente producía la molécula de torcetrapib (de hecho, inducía aumento de la presión arterial, en algunos pacientes hasta 15mmHg, junto con incrementos en las concentraciones de sodio, bicarbonato y aldosterona). No obstante, se han desarrollado dos nuevos fármacos de la misma clase, anacetrapib y dalcetrapib, que elevan las concentraciones de cHDL sin aparente toxicidad suprarrenal; de hecho, se han publicado recientemente ensayos clínicos con ambos compuestos25, 26 que demuestran su seguridad (no elevan la presión arterial) y efectividad (incrementan el cHDL y reducen la placa de ateroma en pruebas de imagen). Se esperan con mucho interés los resultados de los ensayos clínicos con objetivos de valoración clínicos (eventos CV) que se están realizando con ambos fármacos (DAL-Outcomes para dalcetrapib y REVEAL para anacetrapib).

Una vez puesto en perspectiva el papel ateroprotector del cHDL, surge nuevamente la pregunta formulada al inicio de este editorial. ¿Cómo explicar entonces los resultados de ACCORD y AIM-HIGH? El brazo de lípidos del ensayo clínico ACCORD21 investigó en 5.518 diabéticos si la estrategia de fibratos más estatinas era superior a monoterapia con estatinas. Los resultados demostraron que no había diferencias estadísticamente significativas entre ambas estrategias en el objetivo primario (eventos CV) ni en los objetivos secundarios. Ahora bien, al analizar este estudio en profundidad, nos damos cuenta de que las diferencias en el perfil lipídico alcanzadas al final del estudio eran mínimas a pesar del uso de fibratos (la concentración de cLDL tan sólo se redujo 1,1 mg/dl y la de cHDL tan sólo se incrementó en 0,7mg/dl), por lo que no se trata de un buen ensayo para estudiar el efecto de incrementar las concentraciones de cHDL. Además, a pesar de tratarse de una población diabética, sorprendentemente tan sólo un 17% de la población presentaba dislipemia diabética (hipertrigliceridemia y cHDL bajo); de hecho, un subanálisis mostró que el subgrupo con cHDL bajo y triglicéridos > 200mg/dl se beneficiaba del tratamiento con fibratos, sin presentar exceso de riesgo de miopatía o hepatotoxicidad. Incluso el investigador principal del ACCORD, Henry Ginsberg, defiende el uso de fibratos en esta población de cHDL bajo e hipertrigliceridemia27.

Por otro lado, el AIM-HIGH estudió en 3.414 pacientes con ECV crónica si el efecto de la combinación de niacina de liberación prolongada y estatinas era superior a la monoterapia con estatinas. El fin precoz del estudio (debido a «futilidad» en un «interim» análisis) ha generado una nube de dudas acerca de los beneficios de elevar el cHDL. En primer lugar, hay que esperar a la publicación del artículo para conocer en profundidad los detalles de los resultados. Únicamente queremos enfatizar el diseño del estudio, pues uno de los criterios de inclusión eran las concentraciones de cLDL de 40-80 mg/dl, lo cual clasifica a estos pacientes en un perfil de muy bajo riesgo. Dado que cuanto mayor es el riesgo basal, más fácil es demostrar los beneficios de una intervención, se duda de si la población elegida para este estudio es la más adecuada. Asimismo se considera que el tamaño muestral posiblemente sea escaso para demostrar una mejoría en objetivos clínicos; por ejemplo, el ensayo clínico REVEAL (que estudia anacetrapib) distribuirá aleatoriamente a más de 30.000 pacientes y el ensayo clínico HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), a más de 25.000 pacientes (estudia si la combinacióin estatinas más niacina con laropiprant es superior a la monoterapia con estatinas).

Debemos destacar que la relación inversa entre RCV y cHDL se mantiene incluso en presencia de cLDL muy bajo. Un análisis post-hoc del estudio Treating New Targets (9.779 pacientes con media de cLDL de 62 mg/dl) confirmó que el cHDL era predictor de eventos CV en pacientes tratados con estatinas; esta relación se confirmó incluso en pacientes con cLDL < 70 mg/dl, pues los pacientes en el quintil más elevado de cHDL presentaban menor RCV que los situados en el quintil inferior28. Además, en un estudio prospectivo de prevención secundaria, se siguió a 4.188 pacientes con cLDL < 60mg/dl (media, 48mg/dl) durante 1 año29: por cada 10 mg/dl de reducción del cHDL, se observó un incremento del 10% en el objetivo primario de SCA u hospitalización CV, independiente del uso de estatinas.

Muy preocupante es el hecho de que las concentraciones bajas de cHDL cada vez son más frecuentes entre pacientes con SCA. Estudios clásicos indican que más del 50% de los pacientes que se presentan con SCA tienen concentraciones subóptimas de cHDL30. Datos más actuales indican que hay una tendencia muy significativa hacia una reducción del cHDL de los pacientes con SCA. En un análisis de 136.095 hospitalizaciones producidas durante el periodo 2000-2006 en Estados Unidos, las concentraciones medias de cHDL fueron de 40mg/dl; sin embargo, al analizar por año de presentación, se observó que la concentración de cHDL disminuyó de manera estadísticamente significativa en ese breve lapso hasta en un 10% (de 43mg/dl en 2000-2001 a 38mg/dl en 2005-2006)31. Durante el mismo periodo tan sólo se produjo una reducción del 5% en las concentraciones de cLDL. Como la prevalencia de la epidemia de obesidad y síndrome metabólico continúa incrementándose en las sociedades modernas, no parece descabellado asumir que las concentraciones de cHDL continuarán disminuyendo en todos los pacientes en general y en los pacientes con SCA en particular. La ausencia de terapias efectivas para elevar el cHDL asimismo es otro factor fundamental para explicar esta epidemia de cHDL bajo.

A pesar de que la población mediterránea presenta un perfil lipídico con concentraciones más elevadas de cHDL, en España la situación no parece ser mucho más halagüeña. En un reciente estudio que incluyó a 648 pacientes ingresados por SCA reclutados en seis hospitales terciarios españoles, se observó que la prevalencia de concentraciones bajas de cHDL era del 57%32. Como dato preocupante adicional, el antecedente de ECV previa era el factor que se asociaba con más fuerza a bajas concentraciones de cHDL32; es decir, los pacientes con mayor RCV (aquellos con ECV sintomática) eran los que presentaban menores concentraciones de cHDL. El estudio de Cordero et al1 muestra asimismo un porcentaje similar (54,6%) de pacientes con SCA y cHDL bajo. Ambos estudios nos sumen en la preocupación, dado que en España se supone un estilo de vida más saludable (dieta mediterránea, etc.).

El estudio de Cordero et al1 reitera la asociación inversa entre concentraciones de HDL y RCV y a la vez muestra la amplia incidencia de concentraciones bajas de HDL en una población española. Asimismo, nos sirve de una llamada de atención sobre la necesidad de tratar el RCV de una manera integral, con el uso de estatinas para reducir las concentraciones elevadas de cLDL y prestar atención a las concentraciones de cHDL. A pesar de los resultados aparentemente contradictorios de los estudios ACCORD y AIM-HIGH, no podemos olvidar las evidencias de los estudios epidemiológicos y de intervención sobre la relación inversa entre RCV y concentraciones de cHDL. Además, hay que estar muy atentos a los prometedores resultados con los nuevos fármacos inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol.

Ninguno.

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Autor para correspondencia: Director, Atherothrombosis Research Unit, The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute, 1 Gustave Levy Place, Box 1030, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, NY 10029, Estados Unidos. juan.badimon@mssm.edu