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Vol. 55. Núm. 9.
Páginas 962-974 (Septiembre 2002)
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Malformaciones cardíacas, heterotaxia y lateralidad
Congenital Heart Disease, Heterotaxia and Laterality
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José Manuel Icardoa, Juan Manuel García Rincóna, María Ángeles Rosa
a Departamento de Anatomía y Biología Celular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. Santander. España.
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Fig. 1. Microscopia electrónica de barrido. Corazones de ratón, E10.5. a: situs solitus; b: situs inversus. Ambos corazones son morfológicamente normales y aparecen como imágenes especulares. AD: aurícula derecha; VI: ventrículo izquierdo; CT: conotronco. Las flechas en a y b indican el surco interventricular. a,b: x95. (Reproducido de Icardo, 1997.)
Fig. 2. En el embrión de pollo, la expresión inicialmente simétrica de Shh en el nódulo de Hensen (NH) queda restringida al lado derecho por la actividad de activinßB mediada por Bmp4. Shh induce la expresión de Lefty1 en la mitad izquierda de la línea media y de Nodal y Car. La expresión de Nodal en el mesodermo lateral izquierdo (MLI) es facilitada por la expresión de CFC bajo el control de BMP. En el lado derecho, la vía de la activina induce Fgf8, que a su vez induce cSnR e impide la expresión de Nodal.
Fig. 3. a: expresión de Nodal en un embrión de pollo de 4 somites; b: expresión de Lefty1 en un embrión de pollo de 4 somites; c: expresión de Pitx2 en un embrión de pollo de 4 somites; d: expresión de mPitx2 en un embrión de ratón de E8.25; e: expresión de mPitx2 en el corazón de un ratón iv/iv de E11.5 con asa derecha; f: expresión de mPitx2 en el corazón de un ratón iv/iv de E11.5 con asa izquierda, g: expresión atrial bilateral de mPitx2 en E11.5 con asa a la derecha; h: ausencia de expresión atrial de mPitx2 en un corazón con asa a la izquierda. en E11.5; i: visión derecha de un corazón de ratón iv/iv en E11.5 que muestra expansión de la expresión de mPitx2 en la pared dorsal del ventrículo derecho; la aurícula derecha (asterisco) también es positiva; j: microfotografía electrónica de barrido que muestra DSVD (doble fecha) en un corazón que mostraba expresión dorsal de mPitx2 en el ventrículo derecho en E11.5. AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. (Figs. e-j reproducidas de Campione et al, 2001.)
Fig. 4. Microscopia electrónica de barrido que muestra el aspecto interno de un corazón (E18.5) con canal atrioventricular común y doble salida arterial del ventrículo derecho. Situs solitus. El corazón se ha seccionado en el plano frontal y se muestran las mitades ventral (a) y dorsal (b). Los dos ventrículos se comunican a través de una gran comunicación interventricular que ocupa aproximadamente la mitad de la altura ventricular. La hoja anterior (flechas en b) de la válvula atrioventricular común está unida al lado derecho del tabique ventricular por un único músculo papilar. Los dos grandes vasos se originan del ventrículo derecho por medio de cámaras de salida independientes (flechas en a). Una banda muscular separa el origen de ambas cámaras. Las aurículas son simétricas e incluso muestran unas prolongaciones anteriores también simétricas (estrellas en b). Ao: aorta; P: arteria pulmonar. a, b: x45. (Reproducido de Icardo y Sánchez de Vega, 1991.)
Fig. 5. E10.5. Situs inversus. Este corazón está desplazado hacia el lado derecho del embrión. El ventrículo derecho (VD) y el conotronco (CT) forman una U sin límite claro de separación. El ventrículo derecho es craneal con respecto al ventrículo izquierdo (VI). La flecha indica el surco interventricular. x45.
Fig. 6. E10.5. Situs solitus. Los dos ventrículos no guardan la relación lateral característica. Los surcos interventricular (flecha) y conoventricular (punta de flecha) aparecen anormalmente marcados. Compare la morfología de los corazones ilustrados en las figuras 5 y 6 con los de la figura 1, que están en el mismo estadio de desarrollo. x110.
Fig. 7. Esta fotografía muestra las mitades ventral (a) y dorsal (b) de un corazón malformado (E12.5) que se ha seccionado en el plano frontal. Situs inversus. Los ventrículos y el tabique interventricular aparecen seccionados tangencialmente indicando una posición espacial anormal. El ventrículo derecho es más anterior que el izquierdo. El septum primum (Sp) y el septum secundum (Ss) aparecen en b. Note la disposición espacial anormal entre los tabiques atrial y ventricular. El cojinete dorsal (en b) aparece bifurcado. Las dos grandes arterias se originan del ventrículo derecho (flecha en a). a y b: x85.
Fig. 8. Corazón normal (E13.5). Situs solitus. El corazón se ha disecado en el plano parasagital. El plano de disección pasa por el lado izquierdo de la región atrioventricular. Se observa la mitad derecha después de eliminar el fragmento izquierdo. Los cojinetes atrioventriculares se están fusionando y el septum primum (flecha) se continúa con el cojinete septal. La comunicación interventricular (punta de flecha) permanece abierta. P: arteria pulmonar. x90.
Fig. 9. Corazón malformado (E.13.5). Situs solitus. La preparación es similar a la de la figura 8. Los cojinetes atrioventriculares ventral (v) y dorsal (d) no se han fusionado. El septum primum (flecha) es normal, pero no contacta con los cojinetes. La punta de flecha indica la comunicación interventricular. P: arteria pulmonar. x90.
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Las malformaciones cardíacas ocurren en aproximadamente el 0,8% de todos los nacidos vivos. Muchas de estas malformaciones se presentan en grupos familiares y muestran un tremendo polimorfismo. El origen de la mayor parte de las malformaciones cardíacas se desconoce, estableciéndose lo que se ha llamado un origen multifactorial. Aunque este término implica la expresión anómala de genes y la intervención de factores epigenéticos, el desarrollo de las malformaciones cardíacas se asocia en algunos casos a anomalías cromosómicas o a defectos de un único gen. Curiosamente, defectos de un único gen pueden explicar gran parte de las presentaciones polimórficas si este gen controla procesos embrionarios básicos que afectan, en tiempo y espacio diferentes, a distintos órganos. Algunos de estos genes parecen estar implicados en el establecimiento de la lateralidad embrionaria. El establecimiento izquierda-derecha del eje embrionario comienza en el nódulo de Hensen donde se rompe la simetría inicial y se inducen cascadas de expresión génica que confieren a cada lado del embrión propiedades específicas. Aunque los desencadenantes de la ruptura inicial de la simetría varían entre las diferentes especies, existen patrones de expresión génica (Nodal, Pitx2) conservados a lo largo de la escala filogenética. La expresión anormal de estos genes induce la aparición del síndrome de heterotaxia, que se acompaña de malformaciones cardíacas. El desarrollo de estas malformaciones se ilustra con la mutante de ratón iv/iv, que constituye un modelo del síndrome de heterotaxia y las malformaciones cardíacas asociadas.
Palabras clave:
Malformaciones cardíacas
Heterotaxia
Asimetría izquierda-derecha
Congenital heart disease occurs in about 0,8% of all newborns. Many cardiac malformations occur among relatives and have a polymorphic presentation. The origin of most congenital heart disease is thought to be multifactorial, implying both anomalous expression of genes and the influence of epigenetic factors. However, in a small number of cases, the origin of congenital heart disease has been directly related to chromosomal anomalies or to defects in a single gene. Curiously, defects in a single gene can explain a polymorphic presentation if the anomalous gene controls a basic embryonic process that affects different organs in time and space. Some of these genes appear to control the establishment of laterality. The establishment of the left-right asymmetry starts at the Hensen node. Here, the initial embryonic symmetry is broken by cascades of gene activation that confer specific properties on the left and right sides of the embryo. Although there are variations between species, some basic patterns of gene expression (Nodal, Pitx2) appear to be maintained along the phylogenetic scale. Anomalous expression of these genes induces the heterotaxia syndrome, which usually courses with congenital heart disease. The development of heart malformations is illustrated with the mouse mutant iv/iv, which is a model for the heterotaxia syndrome and the associated congenital heart disease.
Keywords:
Congenital heart disease
Heterotaxia
Left-right asymmetry
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INTRODUCCIÓN

Las malformaciones cardíacas representan casi la mitad de las malformaciones que se encuentran al nacer. Aproximadamente el 0,8% de todos los nacidos vivos presentan este tipo de malformaciones1-3. La incidencia tan elevada de malformaciones congénitas del corazón ha hecho que la búsqueda para identificar los factores implicados en el desarrollo de dichas malformaciones sea muy intensa. Sin embargo, los resultados de esta búsqueda han sido poco menos que decepcionantes dado que el 90% de todas las malformaciones sigue siendo de origen desconocido. Se habla en estos casos de un origen multifactorial, término que refleja más nuestra ignorancia sobre el tema que aquello que realmente comprendemos. Parece lógico, sin embargo, que el desarrollo de estas malformaciones pueda deberse a factores genéticos y ambientales por igual. De hecho, se ha postulado que factores ambientales, que actúan en individuos predispuestos genéticamente, activan la expresión anómala de genes hasta que, superado el umbral de normalidad, se induce el desarrollo de una determinada malformación4. La expresión anormal de todos los genes implicados resultaría en la producción de un defecto grave, muchas veces incompatible con la vida, mientras que la alteración de sólo una parte de esos genes resultaría en defectos mucho más leves (o en su ausencia). Esto explicaría la presencia de formas intermedias o subclínicas, que se pueden considerar como formas frustradas del defecto básico heredado5-8. La expresión fenotípica variable sucede tanto en grupos familiares3,4 como en modelos animales de malformaciones cardíacas5,9,10.

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS. DEFECTOS DE UN ÚNICO GEN

Aunque nuestro conocimiento real sobre el origen de la mayor parte de las malformaciones cardíacas es bastante impreciso, no se puede olvidar que en un número corto de casos se ha establecido de manera clara un origen genético. La relación existente entre la presencia de anomalías cromosómicas y de malformaciones cardíacas se conoce muy bien. Estas anomalías pueden ser numéricas, por falta de disyunción de los cromosomas, o estructurales, por rotura del cromosoma y pérdida del fragmento roto o su traslocación a otro cromosoma. Dentro de las numéricas, la trisomía 21 se asocia en la mitad de los casos a malformaciones complejas, especialmente canal atrioventricular común y discordancias ventriculoarteriales2. El estudio de casos con trisomía parcial de este cromosoma ha demostrado que el origen del fenotipo cardíaco anormal reside en la banda q22 del brazo largo de este cromosoma11. La trisomía 18 presenta un número elevado de casos de comunicaciones auriculares y ventriculares, y displasia valvular en el 100% de los casos12. La trisomía 13 se asocia con un porcentaje elevado de dextrocardia y la tetrasomía del brazo corto del cromosoma 22 (síndrome del ojo de gato) se asocia con retorno venoso pulmonar anómalo13. Lo mismo sucede en los casos en los que no se realiza la disyunción de los cromosomas sexuales, como en el síndrome de Turner (asociado a coartación aórtica y estenosis de la aorta) y en el de Klinefelter (asociado a tetralogía de Fallot y a la anomalía de Ebstein)14.

Un grupo importante de síndromes clínicos que incluyen malformaciones cardíacas se ha asociado con deleciones específicas en diferentes cromosomas. La deleción del brazo corto del cromosoma 5 (síndrome del maullido de gato), o del cromosoma 4 (síndrome de Wolf-Hirschhorn), se acompañan igualmente de malformaciones cardíacas. El desarrollo de nuevas técnicas como el bandeo cromosómico de alta resolución y la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) permite establecer la presencia de deleciones mínimas de genes contiguos, y ha llevado a reconocer nuevos síndromes como la deleción del cromosoma 22q11 (CATCH 22, síndrome velo-cardio-facial) y los síndromes de Miller-Dieker (17p13.3) y Williams (17q11.23), entre otros15.

El reconocimiento de nuevos síndromes no explica de manera directa el desarrollo de malformaciones cardíacas específicas ni la gravedad del síndrome. El hecho de haber reducido la búsqueda de genes anómalos a segmentos cromosómicos cada vez más cortos no ha hecho posible por el momento la identificación masiva de los genes candidatos. De hecho, los mecanismos por los cuales un gen o grupo de genes produce un síndrome específico son muy variados. Por ejemplo, se ha asumido que la pérdida de función de un alelo dominante resulta en la producción de síndromes específicos. Sin embargo, el incremento de función de un gen, con el consiguiente incremento en la cantidad del producto de ese gen (o en una producción anómala), puede interferir con los mecanismos de desarrollo normales resultando en la producción de un determinado síndrome.

Otra alternativa es que sólo el alelo paterno o materno de un determinado gen sea activo en el desarrollo (impresión genómica). Un defecto en la copia materna puede transmitirse como un defecto autosómico dominante, mientras que el mismo defecto en la copia paterna no produce alteraciones. De igual manera, un defecto de origen materno puede producir un determinado síndrome, mientras que el mismo defecto de origen paterno produce un síndrome totalmente diferente, como sucede con la deleción de la banda q12 del cromosoma 15 (15q12). De manera semejante, el fenotipo cardíaco en el síndrome de Turner (45,X) parece depender del origen parental del cromosoma X anómalo.

El 3% de todas las malformaciones cardíacas parece deberse a la acción de un único gen. Dentro de este grupo se incluyen la comunicación auricular asociada a defectos de la conducción cardíaca y la estenosis subaórtica hipertrófica4,8. El origen genético está también claro en otras anomalías como la displasia ventricular derecha, algunas miocardiopatías dilatadas, y defectos complejos de la tabicación atrioventricular, que parecen transmitirse de forma autosómica dominante16-18. De igual manera, la presencia de malformaciones cardíacas es frecuente en coagulopatías como el síndrome de von Willebrand o la hemofilia8.

La existencia de fenotipos cardíacos debido a la pérdida de función de un único gen constituye una hipótesis atractiva en el estudio del desarrollo del corazón. En estos casos, ¿se puede explicar de manera adecuada el llamado origen multifactorial y la presentación polimórfica? Evidencias recientes indican que muchas de las presentaciones polimórficas se pueden deber a la acción de un único gen. Para explicarlo se ha recurrido al concepto de parsimonia. A lo largo del desarrollo, un único gen puede controlar un proceso morfogenético básico, como la síntesis o la degradación de una proteína. Esa proteína puede ser fundamental para el desarrollo de órganos tan diferentes como el cerebro y el riñón, por lo que el gen ha de activarse durante la embriogenia en tiempo y lugar diferentes. Su inactivación resultará en una serie de defectos en órganos distantes, y la gravedad de la presentación dependerá de la capacidad de cada órgano para suplir o compensar el defecto genético. En humanos, varias formas de defectos con transmisión autosómica y presentación polimórfica al parecer tienen su causa en la inactivación de un único gen19. Algunos de estos genes parecen estar implicados en el establecimiento de la lateralidad embrionaria. Su inactivación resulta en anomalías de la posición visceral espacial y en un amplio abanico de malformaciones cardíacas.

SIMETRÍA, ASIMETRÍA Y MALFORMACIONES CARDÍACAS

El diseño del cuerpo humano, como el de la mayoría de los vertebrados, presenta una simetría bilateral evidente con respecto a la línea media. Sin embargo, esta simetría no se mantiene en el interior de nuestro cuerpo ya que la disposición de los órganos es claramente asimétrica. Se dice que nuestro cuerpo presenta una simetría seudobilateral. La asimetría visceral no se limita a los órganos torácicos y abdominales, sino que se extiende al cerebro y a la organización del sistema nervioso. Esto tiene gran importancia en la especialización funcional de los hemisferios cerebrales y en aspectos conductuales como el uso preferente de una mano. El establecimiento de la asimetría en el sistema nervioso parece que se produce de manera independiente a la del tronco, cuestión que no va a ser objeto de este artículo.

Entre las primeras tareas de un embrión se encuentra la de definir el plan corporal, es decir, establecer los ejes embrionarios primarios. Se define un eje anteroposterior o craneocaudal que distinguirá el extremo cefálico del caudal, y un eje dorsoventral que distinguirá el dorso del vientre del embrión. El eje izquierda-derecha queda automáticamente definido tras la formación de los ejes anteriores.

La disposición normal del corazón y de los órganos se llama situs solitus (fig. 1). Aunque hay algo de confusión en la bibliografía, se denomina situs inversus a una inversión perfecta del situs solitus, con el corazón hacia la derecha. Cualquier disposición diferente se denomina heterotaxia o situs ambiguus (véase más adelante). La incidencia de situs inversus se estima que es de 1 en 10.000 nacimientos. La incidencia de heterotaxia es generalmente mucho menor y se suele acompañar de malformaciones cardiovasculares complejas20.

Fig. 1. Microscopia electrónica de barrido. Corazones de ratón, E10.5. a: situs solitus; b: situs inversus. Ambos corazones son morfológicamente normales y aparecen como imágenes especulares. AD: aurícula derecha; VI: ventrículo izquierdo; CT: conotronco. Las flechas en a y b indican el surco interventricular. a,b: x95. (Reproducido de Icardo, 1997.)

La relación existente entre la presencia de malformaciones cardíacas y defectos de lateralidad se conoce desde hace mucho tiempo21. Un número importante de cardiopatías se acompaña de anomalías en la posición cardíaca, de isomerismo auricular, de drenaje venoso anómalo, de alteraciones en la forma y posición del bazo y de anomalías en la posición de las vísceras torácicas y/o abdominales. Se llegó así a la descripción de un síndrome, el de asplenia-poliesplenia21-24, caracterizado básicamente por la tendencia a la simetría visceral en órganos que son normalmente asimétricos. Otro aspecto fundamental de este síndrome es su marcado polimorfismo, definiéndose la existencia de una causa común con expresión final diferente25. El reconocimiento de la existencia de un único síndrome condujo a la definición más general de heterotaxia, implicando la presencia, más o menos compleja, de anomalías de lateralidad visceral y/o venosa. La heterotaxia incluye también la falta total de asimetría visceral, una situación que se conoce como isomerismo o secuencia de isomerismo, y que en el tórax afecta principalmente a bronquios, pulmones y aurículas.

Aunque las descripciones de heterotaxia se realizaron inicialmente en casos aislados, el estudio de series amplias ha puesto de manifiesto que existe en muchos casos una relación familiar clara. Quizás, el ejemplo más demostrativo es el de una familia amish, con un grado de consanguinidad elevado, en la que varios de sus miembros mostraban situs inversus visceral y malformaciones cardíacas26. El estudio de este y otros grupos familiares27-29 indicaba la presencia de un defecto genético transmitido de forma autosómica recesiva, autosómica dominante, o incluso ligado al cromosoma X30. Grados diferentes de heterotaxia se observan también en síndromes de la línea media como el síndrome de Meckel (situs inversus y poliesplenia)31, o en el síndrome de Kartagener32, una anomalía ciliar primaria caracterizada por bronquiectasias y un 50% de situs inversus. Este último síndrome se debe a hipomotilidad ciliar por ausencia de los brazos externos de la dineína microtubular33,34.

MODELOS ANIMALES DE HETEROTAXIA

La existencia de una raza mutante de ratón con el síndrome de heterotaxia ha permitido abrir nuevas vías de investigación. La cepa mutante iv/iv (inversus viscerum) se conocía desde hace tiempo35, pero sólo recientemente se descubrió la existencia de malformaciones cardíacas en los productos embrionarios36,37. Los ratones adultos muestran inversión del sitio cardíaco en el 50% de los casos y un porcentaje cercano al 30% de heterotaxia visceral y/o venosa. La heterotaxia incluye retorno venoso anómalo, vena porta localizada en situación ventral, isomerismo pulmonar y hepático, isomerismo atrial, poliesplenia y discordancia visceral toracoabdominal. Además, los embriones muestran malformaciones cardíacas en un 45% de los casos9,10,36,38,39. Una caracterización cuidadosa de estos corazones permitió reconocer la existencia de una malformación tipo, el llamado corazón bulboventricular, caracterizado por persistencia del seno venoso, canal atrioventricular común (CAVC) y doble salida arterial del ventrículo derecho (DSVD)9,10. Éste sería el defecto básico heredado, que cursa normalmente con isomerismo auricular. Como ocurre en los síndromes humanos, la presentación es polimórfica, con simples comunicaciones atriales o ventriculares en el lado opuesto del espectro fenotípico9,10,39. La presentación es, además, independiente del sexo. De igual manera que en el humano, el gen iv parece exhibir una dominancia completa de modo que, en ausencia de función, el sitio visceral se determina al azar. La ausencia de este control genético explicaría tanto los diferentes patrones de heterotaxia35 como los diferentes fenotipos cardíacos40,41.

Otra cepa mutante de ratón, la llamada legless, obtenida por inserción transgénica, muestra anomalías craneofaciales y de las extremidades, y situs inversus en el 50% de los casos42. Los ratones inv/inv, otra cepa mutante obtenida por inserción transgénica43, muestran situs inversus total en el 90% de los casos, heterotaxia venosa, y anomalías del tracto de salida cardíaco derecho y comunicaciones ventriculares44.

El gen iv parece encontrarse a 3 centimorgans del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina Igh-C, en el cromosoma 12 del ratón45,46, que es el equivalente al cromosoma 14 humano. Curiosamente, la inserción transgénica en el ratón legless también se localiza en el cromosoma 12, cerca del lugar del gen iv47, sugiriendo que la mutación pueda haber afectado al locus iv. Mientras que las mutaciones iv y lgl producen aleatorización del sitio visceral, el gen mutado en la cepa inv, que codifica para la inversina, se localiza en el cromosoma 4 y parece dirigir el sitio visceral48. Sin embargo, podría ser también una mutación por pérdida de función. La razón por la cual han de existir controles genéticos para el establecimiento del sitio visceral situados en posiciones tan diferentes no se conoce, pero habla a favor de una regulación muy estrecha y compleja.

La identificación de los diferentes genes mut ados en estas cepas de ratón ha clarificado aspectos importantes de su función. El gen alterado en las cepas iv y lgl codifica por una dineína asociada a los microtúbulos de los cilios49, que se ha venido en llamar LRD (left-right dynein). Cuando esta proteína se inactiva en ratones transgénicos, se reproducen las anomalías de lateralidad encontradas en los ratones iv y lgl50. Otras cepas de ratones mutantes con alteraciones en la morfogénesis de los cilios51,52 también presentan anomalías de lateralidad. Curiosamente, la identificación de la inversina como el producto del gen mutado en la cepa inv/inv no puede explicar ningún aspecto de su función.

Gran parte de estas cepas mutantes de ratón no muestra anomalías estructurales en los cilios. Esto hizo pensar que no presentaba ningún tipo de relación con el síndrome de Kartagener humano, donde sí existen esas anomalías estructurales. Sin embargo, los pacientes con el síndrome de Kartagener también muestran mutaciones en las proteínas de dineína53, lo que sugiere que gran parte de los síndromes con alteraciones de lateralidad puede tener un origen común. Los avances más recientes de la biología molecular y las nuevas técnicas de detección han hecho posible la elaboración de un cuadro complejo, todavía incompleto, que incluye la expresión en cascada de una serie de genes, la expresión concurrente de otros genes a esa cascada y la actividad ciliar en el nodo (de Hensen) u organizador durante los estadios embrionarios de gastrulación. Todos estos factores están implicados en el establecimiento de la lateralidad normal, y su disrupción ocasiona defectos en dicha lateralidad, tanto en el humano como en los modelos animales.

ESTABLECIMIENTO DE LA LATERALIDAD

En los estadios iniciales del desarrollo el embrión aparece como simétrico respecto a la línea media. Aunque en el embrión de pollo se ha descrito una asimetría transitoria leve en la morfología del nódulo de Hensen54, la primera evidencia clara de asimetría morfológica surge con la formación del asa cardíaca55. El corazón, que al principio es tubular y medial, se incurva para formar, invariablemente, un asa a la derecha. Al continuar el desarrollo embrionario, el resto de los órganos adquiere progresivamente su distribución asimétrica característica.

Conceptualmente, el establecimiento del eje izquierda-derecha tiene lugar en tres fases56,57. En una primera fase, la simetría inicial del embrión se rompe especificándose dos mitades, una derecha y otra izquierda, no equivalentes. La ruptura inicial de la simetría tiene lugar durante la gastrulación, en relación con el nódulo de Hensen. En una segunda fase, y como consecuencia de la anterior, numerosos genes se expresan asimétricamente, a la izquierda o a la derecha, dando de esta manera identidad a cada uno de los lados embrionarios. La mayoría de estos genes codifica moléculas señalizadoras que interaccionan estableciendo cascadas de señalización. Estas cascadas de expresión asimétrica se inician alrededor del nódulo para desembocar posteriormente en el establecimiento de amplios dominios de expresión génica asimétrica en el mesodermo lateral. Finalmente, estas expresiones génicas se traducen en la morfología asimétrica normal de los órganos.

Los factores implicados en la ruptura inicial de la simetría son todavía desconocidos en gran parte. En el ratón, y por extensión en los mamíferos, se ha propuesto el novedoso y atractivo modelo del «flujo nodal»58-60. Las células del nodo presentan en su superficie ventral un cilio único. Estos cilios tienen un movimiento vorticial que, en conjunto, produce un flujo del fluido perinodal hacia la izquierda. Se postula que este flujo causa una distribución asimétrica de un presunto y, por ahora, no identificado morfógeno, responsable del comienzo de la vía de señalización izquierda-derecha. De hecho, el flujo de fluido perinodal a la izquierda es muy débil en los ratones inv/inv, y no se produce en los ratones iv/iv debido a la ausencia de motilidad ciliar. El flujo ciliar podría también estar alterado en otras cepas mutantes de ratón caracterizadas por la morfogénesis anormal de los cilios nodales50,58, o por su ausencia51. Los síndromes humanos en los que se asocian alteraciones del situs con anomalías primaria de los cilios61,62 constituyen un soporte importante para este modelo.

Sin embargo, el modelo del flujo nodal puede no ser válido en otras especies. En el embrión de pollo, células con monocilio se distribuyen de manera irregular por las superficies ventral y dorsal del embrión, constituyendo sólo una parte de las células del nódulo de Hensen63. Así, la hipótesis del flujo nodal no se puede aplicar fácilmente en el embrión de pollo. Además, se ha demostrado que algunos genes se expresan de manera asimétrica antes de la formación del nodo64. Se ha propuesto entonces que, en aves y en anfibios, la ruptura de la simetría le es dada al nodo por los tejidos que le rodean65-68.

Una hipótesis actualmente en estudio implica a las uniones celulares tipo gap que se establecen en los tejidos que rodean al nodo. Si una molécula de pequeño tamaño fuera capaz de circular a través de esas uniones en una sola dirección, se acumularía a un lado de la línea media rompiendo la simetría y desencadenando en el nodo una respuesta de activación génica asimétrica67. En cualquier caso parece que, en todas las especies estudiadas, la ruptura inicial de la simetría tiene lugar en relación con el nódulo de Hensen64. A partir del nodo, en una segunda fase, se activarían cascadas génicas específicas de lado, de modo que la información asimétrica se refuerza y se transmite al mesodermo lateral (figs. 2 y 3). Los derivados del mesodermo lateral formarán los órganos asimétricos.

Fig. 2. En el embrión de pollo, la expresión inicialmente simétrica de Shh en el nódulo de Hensen (NH) queda restringida al lado derecho por la actividad de activinβB mediada por Bmp4. Shh induce la expresión de Lefty1 en la mitad izquierda de la línea media y de Nodal y Car. La expresión de Nodal en el mesodermo lateral izquierdo (MLI) es facilitada por la expresión de CFC bajo el control de BMP. En el lado derecho, la vía de la activina induce Fgf8, que a su vez induce cSnR e impide la expresión de Nodal.

Fig. 3. a: expresión de Nodal en un embrión de pollo de 4 somites; b: expresión de Lefty1 en un embrión de pollo de 4 somites; c: expresión de Pitx2 en un embrión de pollo de 4 somites; d: expresión de mPitx2 en un embrión de ratón de E8.25; e: expresión de mPitx2 en el corazón de un ratón iv/iv de E11.5 con asa derecha; f: expresión de mPitx2 en el corazón de un ratón iv/iv de E11.5 con asa izquierda, g: expresión atrial bilateral de mPitx2 en E11.5 con asa a la derecha; h: ausencia de expresión atrial de mPitx2 en un corazón con asa a la izquierda. en E11.5; i: visión derecha de un corazón de ratón iv/iv en E11.5 que muestra expansión de la expresión de mPitx2 en la pared dorsal del ventrículo derecho; la aurícula derecha (asterisco) también es positiva; j: microfotografía electrónica de barrido que muestra DSVD (doble fecha) en un corazón que mostraba expresión dorsal de mPitx2 en el ventrículo derecho en E11.5. AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo. (Figs. e-j reproducidas de Campione et al, 2001.)

En el embrión de pollo se ha demostrado que varias moléculas señalizadoras muestran pequeños dominios de expresión asimétrica en el nódulo de Hensen. Entre estas moléculas se establecen bucles reguladores que controlan las asimetrías de lateralidad (fig. 2). Por ejemplo, la expresión asimétrica de Sonic hedgehog (Shh) en el lado izquierdo del nodo es esencial para que la lateralidad se desarrolle de manera adecuada. En un principio, Shh se expresa simétricamente en el nodo pero, debido a la señalización negativa mediada por la ActivinβB y por Bmp4, su expresión se reprime en el lado derecho y se queda restringida al lado izquierdo. La expresión asimétrica de Shh en el lado izquierdo del nodo induce la expresión asimétrica de Nodal en el mesodermo lateral izquierdo67,69-76. A su vez, Nodal induce la expresión de Pitx2.

La inducción de Nodal por Shh no es directa, sino que está mediada por un factor intermedio identificado recientemente como Caronte (Car)64,77-79. Car se incluye dentro de un grupo de moléculas (la familia de Cerberus/DAN) que actúan como antagonistas de las proteínas morfogenéticas de hueso (BMP, bone morphogenetic proteins). Varias BMP se expresan en el mesodermo lateral en un dominio lateral al de Nodal. Debido a que Car bloquea la actividad de estas BMP, se ha propuesto77,78 que la función de Car sería antagonizar el efecto represor de las BMP sobre la expresión de Nodal (fig. 2). Sin embargo, nosotros hemos demostrado recientemente que la señalización por BMP regula positivamente la expresión de Nodal80. La actividad BMP induce la expresión de CFC (Cripto/FRL-1/Cryptic), que es el único miembro de la familia de EGF (epidermal growth factor)-CFC identificado en el embrión de pollo hasta la fecha81,82. CFC es un factor extracelular esencial para la señalización por Nodal83. Aunque se necesitan más estudios para establecer de manera clara el papel que juegan las BMP en la especificación izquierda-derecha, las discrepancias existentes ponen de manifiesto la gran complejidad de las regulaciones que se establecen entre las diferentes vías moleculares que controlan la lateralidad.

También en el embrión de pollo, la activación de la vía de la activina en el lado derecho del nódulo de Hensen resulta en la expresión derecha de Bmp4. A su vez, Bmp4 inhibe la expresión derecha de Shh e induce la de Fgf8 que, a su vez, induce la del factor de transcripción Snail (cSnR) en el mesodermo lateral derecho. Estas secuencias de activación son específicas del lado derecho.

Puesto que en cada lado embrionario se establecen vías de señalización específicas, es importante que la información de un lado no pase al opuesto. En este aspecto, la línea media embrionaria desempeña un papel crucial que actúa como barrera. Aquellas mutaciones que cursan con defectos morfológicos o bioquímicos de la línea media se acompañan de alteraciones de la lateralidad. La expresión de Lefty1 en la línea media (en la mitad izquierda de los precursores de la placa del suelo; fig. 3), se ha propuesto como responsable molecular de dicha barrera84. Lefty1 es un miembro de la familia de los factores de crecimiento transformantes β(TGF-β, transforming growth factor β) que podría realizar su función bloqueando Nodal. Otro miembro de la misma familia, Lefty2, parece controlar la extensión temporal de la expresión de Nodal84. Un ejemplo a de la línea media en humanos son las alteraciones del sitio visceral que se encuentran en los gemelos siameses. Desde antiguo se ha reconocido que en los gemelos unidos por el tronco el gemelo de la derecha presenta alteraciones del sitio visceral con frecuencia. Esto se interpreta como la influencia de la cascada de señalización izquierda del gemelo situado en el lado izquierdo sobre el del lado derecho.

Ya hemos comentado anteriormente que parece existir una marcada divergencia entre las diferentes especies en el inicio de la especificación izquierda-derecha. Sin embargo, evidencia muy reciente indica que las señales últimas de lateralización, así como las vías que las modulan, funcionan en el hombre de una manera similar. Por ejemplo, mutaciones en el gen del receptor de la activina85 ocasionan alteraciones de la lateralidad y malformaciones cardíacas. En particular, el patrón de expresión de Nodal se encuentra tremendamente conservado en todas las especies estudiadas hasta la fecha, desde el pez cebra hasta el hombre86. Nodal pertenece a la superfamilia de los TGF-β, se expresa transitoriamente en el mesodermo lateral izquierdo, y se considera un determinante izquierdo dado que su expresión se correlaciona directamente con la lateralidad del corazón y otros órganos69,87. La conservación del patrón de expresión de Nodal y de su gen diana Pitx2 (fig. 3) ha hecho que el estadio en el que se expresan se denomine estadio filotípico de la asimetría izquierda-derecha88,89.

La tercera fase en el establecimiento de la asimetría es la traducción de las expresiones génicas anteriores en la morfogénesis asimétrica normal de los órganos. Pitx2 es el principal gen diana de Nodal identificado hasta la fecha90-94. Pitx2 se expresa inicialmente en un dominio muy similar al de Nodal, pero su expresión continúa mientras los esbozos viscerales realizan su morfogénesis asimétrica, cuando la expresión de Nodal ya se ha reprimido. Pitx2 es un factor de transcripción con homeodominio del tipo bicoid95 que tiene funciones importantes durante el desarrollo embrionario además de su participación en la asimetría. Pitx2 presenta tres isoformas denominadas a, b y c. La expresión asimétrica de Pitx2 corresponde exclusivamente a la isoforma Pitx2c96,97. El estudio de ratones transgénicos en los que se ha eliminado o disminuido (mutaciones hipomórficas)98 la expresión de Pitx2 indica que los diferentes órganos muestran una sensibilidad variable a la presencia de Pitx2.

Para entender la variabilidad fenotípica en la heterotaxia se ha sugerido que los umbrales de Pitx2 necesarios para una morfogénesis correcta son variables para cada órgano. De hecho, niveles de expresión diferentes en varios segmentos del mesodermo lateral podrían estar relacionados con discordancias toracoabdominales91,98. Si esto es cierto, se podría especular también que algo parecido pueda ocurrir en los diferentes segmentos del corazón. Esto ayudaría a explicar los diferentes fenotipos cardíacos.

Pitx2 se expresa inicialmente en el lado iz quierdo del corazón tubular y del asa cardíaca, para restringirse posteriormente a la aurícula izquierda, la cara anterior de los ventrículos y el lado izquierdo de la cámara de salida (fig. 3). En una última fase, la expresión de Pitx2 se limita a la aurícula izquierda, hasta que termina desapareciendo99. Los patrones de expresión de Pitx2 son equivalentes en pollo y en ratón, y se encuentran invertidos en los ratones con situs inversus. En los corazones malformados, el isomerismo auricular se acompaña de expresión atrial bilateral (o ausencia bilateral de expresión), pudiendo existir, además, expresión en la cara posterior del ventrículo derecho (fig. 3). En el ratón iv/iv, esta expresión anómala parece relacionarse directamente con el desarrollo de doble salida de ventrículo derecho99. Así, aunque existen indicaciones claras de que Pitx2 interviene de manera directa en la morfogénesis cardíaca, la relación exacta se desconoce dado que aún no se han identificado los posibles genes diana. La hidroxilisina del procolágeno podría ser una de estas dianas100, pero su papel exacto se desconoce.

LAS MALFORMACIONES CARDÍACAS EN LA HETEROTAXIA

Los órganos alcanzan su forma definitiva a través de una serie de actividades básicas que incluyen la división y la muerte celular, la emigración celular, la agregación de células en tejidos que se especializan en funciones diferentes, la secreción de materiales extracelulares y, en el corazón, la posible interacción de todos esos factores con las fuerzas hemodinámicas. En este momento se desconoce cuál o cuáles de estas actividades dependen directamente de la expresión de Pitx2. Hasta la fecha, la única asimetría detectada a estos niveles es la distribución de flectina, una glucoproteína extracelular que se expresa en el lado izquierdo del ventrículo y en el lado derecho de la cámara de salida durante la formación del asa cardíaca. La expresión diferencial de flectina se halla invertida en el ratón iv/iv, por lo que se ha sugerido que esta proteína esté implicada en la dirección del asa cardíaca101.

Como hemos indicado más arriba, la mutante iv/iv es un modelo excelente para el estudio del síndrome de heterotaxia. Aunque no sabemos cómo se resuelven los patrones de expresión génica en patrones específicos de conductas celulares, la mutante iv/iv también se ha revelado como un modelo para el estudio de las malformaciones cardíacas encontradas en la heterotaxia9,37. El estudio secuencial del desarrollo de los corazones en la mutante iv nos ayuda a comprender no sólo el desarrollo cardíaco normal, sino también las equivocaciones del desarrollo que resultan en la producción de malformaciones9,38-40.

La malformación cardíaca básica o tipo se corresponde con el llamado corazón bulboventricular. Dentro del espectro fenotípico cardíaco existe, sin embargo, una combinación habitual que consiste en CAVC y DSVD (fig. 4)102. El CAVC es una malformación compleja que incluye comunicación interauricular, comunicación interventricular y válvula atrioventricular común103-106.

En el desarrollo normal, los dos cojinetes atrioventriculares ventral y dorsal se fusionan formando el llamado cojinete septal. Esta masa mesenquimatosa constituye el centro del corazón en desarrollo y sobre ella confluyen el septum primum que tabica inicialmente la aurícula, el tabique interventricular y el tabique conal107. En los corazones malformados, las primeras desviaciones morfológicas aparecen durante la formación del asa cardíaca37, pero se hacen más claras en el estadio E10.540, caracterizándose por la presencia de relaciones espaciales anormales entre los diferentes segmentos cardíacos (figs. 5 y 6). La estructura del corazón es normal aunque los cojinetes endocárdicos empiezan a mostrar anomalías de posición y forma. En los estadios E11.5 y E12.5, estas anomalías se hacen más marcadas (fig. 7). Los cojinetes aparecen hipoplásicos, adoptan formas triangulares y pueden estar divididos o presentar relaciones anormales. En algunos casos uno de los cojinetes laterales está enormemente aumentado de tamaño. En el estadio E13.5 los cojinetes atrioventriculares se fusionan en los corazones normales (fig. 8). En los corazones malformados no lo hacen y quedan separados por un amplio espacio (fig. 9). Al mismo tiempo, el septum primum no contacta los cojinetes y no cierra el foramen primum (fig. 7). El tabique interventricular, que ha de contactar con el lado derecho del cojinete septal, no lo hace, y queda en una posición media o incluso desviado hacia el lado izquierdo. La tabicación de la cámara de salida cardíaca, el troncocono, se puede realizar de manera normal. Sin embargo, la disposición espacial anormal del tabique interventricular y del canal atrioventricular indiviso hace que ambos tabiques no contacten. Con esto, las dos cámaras de salida ventriculares no se independizan y se originan de manera anormal. El desarrollo posterior de los cojinetes atrioventriculares (dorsal, ventral y laterales) determinará la morfología final de la válvula atrioventricular común.

Figs. 5-9. Microscopia electrónica de barrido que muestra algunos aspectos morfológicos de corazones normales y malformados. (Reproducido de Icardo et al, 1995.)

Fig. 5. E10.5. Situs inversus. Este corazón está desplazado hacia el lado derecho del embrión. El ventrículo derecho (VD) y el conotronco (CT) forman una U sin límite claro de separación. El ventrículo derecho es craneal con respecto al ventrículo izquierdo (VI). La flecha indica el surco interventricular. x45.

Fig. 6. E10.5. Situs solitus. Los dos ventrículos no guardan la relación lateral característica. Los surcos interventricular (flecha) y conoventricular (punta de flecha) aparecen anormalmente marcados. Compare la morfología de los corazones ilustrados en las figuras 5 y 6 con los de la figura 1, que están en el mismo estadio de desarrollo. x110.

Fig. 7. Esta fotografía muestra las mitades ventral (a) y dorsal (b) de un corazón malformado (E12.5) que se ha seccionado en el plano frontal. Situs inversus. Los ventrículos y el tabique interventricular aparecen seccionados tangencialmente indicando una posición espacial anormal. El ventrículo derecho es más anterior que el izquierdo. El septum primum (Sp) y el septum secundum (Ss) aparecen en b. Note la disposición espacial anormal entre los tabiques atrial y ventricular. El cojinete dorsal (en b) aparece bifurcado. Las dos grandes arterias se originan del ventrículo derecho (flecha en a). a y b: x85.

Fig. 8. Corazón normal (E13.5). Situs solitus. El corazón se ha disecado en el plano parasagital. El plano de disección pasa por el lado izquierdo de la región atrioventricular. Se observa la mitad derecha después de eliminar el fragmento izquierdo. Los cojinetes atrioventriculares se están fusionando y el septum primum (flecha) se continúa con el cojinete septal. La comunicación interventricular (punta de flecha) permanece abierta. P: arteria pulmonar. x90.

Fig. 9. Corazón malformado (E.13.5). Situs solitus. La preparación es similar a la de la figura 8. Los cojinetes atrioventriculares ventral (v) y dorsal (d) no se han fusionado. El septum primum (flecha) es normal, pero no contacta con los cojinetes. La punta de flecha indica la comunicación interventricular. P: arteria pulmonar. x90.

Está claro que la principal anomalía en el desarrollo del CAVC en el síndrome de heterotaxia es la falta de fusión de los cojinetes atrioventriculares. Sin embargo, otras estructuras como los tabiques interatrial e interventricular pueden mostrar un desarrollo anómalo, contribuyendo de manera variable al fenotipo anormal. El desarrollo de cualquier órgano se debe a la asociación estrecha que se establece entre las diferentes partes que lo componen. Todos los componentes han de coincidir en tiempo y espacio de modo que los órganos adquieran su forma definitiva. Cuando uno o varios de estos componentes fallan los mecanismos morfogenéticos generales continúan su curso, pero el órgano en cuestión arrastra un déficit que se va potenciando a lo largo del desarrollo.

Una cuestión importante que ha de plantearse es si todos los fenotipos cardíacos que se encuentran en el síndrome de heterotaxia se pueden explicar por la unidad de acción de un único gen. Está claro que en los estadios iniciales del desarrollo se producen anomalías de posición y rotación del asa cardíaca. Estas anomalías no se corrigen, sino que se arrastran en estadios posteriores. La falta de alineación entre los tabiques interatrial e interventricular se puede explicar por la pérdida de señales espaciales en la aurícula y en el ventrículo primitivos, y entre estas cámaras y el canal atrioventricular. En el canal atrioventricular debe de ocurrir lo mismo. Una vez modificadas las señales espaciales, se pierde el control sobre la formación de los cojinetes. Esto explicaría tanto su posición anormal como las variaciones en forma y tamaño40. En cualquier caso, el desarrollo de estas malformaciones no se puede reducir de manera simplista recurriendo a anomalías espaciales. Las anomalías de lateralidad han de ponerse en relación con mecanismos morfogenéticos básicos. Por ejemplo, los corazones iv/iv muestran a menudo una desviación lateral del tabique interventricular con respecto a los cojinetes atrioventriculares. El crecimiento del tabique interventricular está asociado de manera estrecha al crecimiento de los ventrículos. El crecimiento de los ventrículos depende en gran medida de la presencia de centros activos de proliferación celular. Si estos centros no reciben o producen señales adecuadas, o están situados en un aposición anormal, el desarrollo ventricular será anormal y el tabique se localizará en un aposición alterada. Mecanismos hipotéticos de malformaciones como el que se acaba de enunciar se encuadran perfectamente dentro de la unidad de acción de un único gen. Sin embargo, la posible influencia del gen iv sobre la proliferación celular y otros mecanismos morfogenéticos básicos se desconoce. Es de esperar que algunas de estas relaciones se comiencen a desvelar en un futuro próximo.

AGRADECIMIENTOS

Subvencionado con las becas PB98-1418-C02-02 y BMC2000-0118-CO2-01 (JMI) y DGICYT-PM-98-0151 (MAR) del Ministerio de Ciencia y Tecnología.






Correspondencia: Dr. J.M. Icardo.

Departamento de Anatomía y Biología Celular.

Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria.

Polígono de Cazoña, s/n.

39011 Santander.

Correo electrónico: icardojm@unican.es

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