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Vol. 56. Núm. 4.
Páginas 389-395 (Abril 2003)
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Páginas 389-395 (Abril 2003)
DOI: 10.1157/13045655
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Marcadores de inflamación y estratificación de riesgo en pacientes con síndrome coronario agudo: diseño del estudio SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in patients with non-ST segment elevation Acute coronary syndromes)
Inflammation Markers and Risk Stratification in Patients with Acute Coronary Syndromes: Design of the SIESTA Study (Systemic Inflammation Evaluation in Patients with Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndromes)
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Juan Carlos Kaskia, José María Cruz-Fernándeza, Daniel Fernández-Bergésa, Xavier García-Molla, Luis Martín Jadraquea, José Mostazaa, Víctor López García-Arandaa, José Ramón González Juanateya, Alfonso Castro Beirasa, Cándido Martín Luengoa, Ángeles Alonso Garcíaa, Lorenzo López-Bescósa, Gonzalo Marcos Gómeza
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TABLA 1. Variables demográficas y clínicas
Introducción y objetivos. A pesar de que se conoce el valor pronóstico de varios marcadores de inflamación en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST), aún se ignora qué subconjunto de éstos proporciona mejor información y qué grado de asociación existe entre ellos. El objetivo del estudio SIESTA es establecer el valor pronóstico de la proteína C reactiva, fibrinógeno, neopterina, interleucinas 6, 8, 10 y 18, factor de necrosis tumoral, e-selectina, endotelina 1, factor tisular, molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) e intercelular-1 (ICAM-1), proteína plasmática-A asociada al embarazo (PAPP-A), péptido natriurético ventricular (tipo B), troponina I o T, leucocitos e isoforma MB de la creatinfosfocinasa (CK-MB), en pacientes con SCASEST. Pacientes y método. SIESTA es un estudio prospectivo, multicéntrico, que incluirá a pacientes que hayan presentado dolor torácico sugestivo de síndrome coronario agudo en las últimas 48 h y alguna de las siguientes condiciones: signos electrocardiográficos de isquemia miocárdica, enfermedad vascular documentada o elevación de la concentración de troponinas. Se realizará un seguimiento clínico durante un año, con determinaciones hematológicas y bioquímicas en el momento del ingreso, del alta, y a los 30, 180 y 365 días. Se validarán las escalas TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) y PEPA (Proyecto de Estudio del Pronóstico de la Angina). La variable principal estará compuesta de muerte por cualquier causa, muerte de origen cardíaco, infarto de miocardio no letal y angina inestable que requiera hospitalización o revascularización urgente. La evaluación individual de cada una de las variables se considerará como objetivo secundario. Este estudio ofrecerá valiosa información prospectiva acerca del valor pronóstico de un importante número de marcadores inflamatorios en pacientes de origen mediterráneo asistidos en la práctica médica habitual.
Palabras clave:
Síndrome coronario agudo
Angina inestable
Marcadores de inflamación
Estratificación de riesgo
Background and objective. Evidence is growing regarding the prognostic value of markers of inflammation in unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI). However, the independent value of these variables has not been systematically investigated in prospective studies. The main objective of the SIESTA study is to assess the relative prognostic roles of C-reactive protein, fibrinogen, neopterin, interleukins 6, 8, 10 and 18, tumor necrosis factor, e-selectin, endothelin 1, tissue factor, VCAM-1, ICAM-1, pregnancy-associated plasma protein-A, B-type natriuretic peptide, leukocytes, troponin I or T and serum creatine kinase-MB (CKMB) in UA/NSTEMI patients. Patients and method. SIESTA is a prospective, multicenter trial involving patients with chest pain suggestive of acute coronary syndrome (ACS) within 48 hours of enrolment and at least one of the following: abnormal troponin levels, electrocardiographic signs of ischaemia or previously documented vascular disease. Clinical outcome data and serial biochemical determinations will be assessed during hospital admission and at 30, 180 and 365 days of follow-up. The TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) and PEPA (Proyecto de Estudio del Pronóstico de la Angina) risk scores will be also validated. Study variables will include death due to any cause, cardiac death, non-fatal myocardial infarction, unstable angina requiring re-admission, emergency revascularization and a composite of death, myocardial infarction and need for emergency hospitalization or myocardial revascularization. Each of these conditions will be treated as secondary end-points when assessed individually. This study will provide valuable prospective information about the prognostic value of inflammatory markers in «real life» ACS patients of Mediterranean origin.
Keywords:
Acute coronary syndromes
Unstable angina
Inflammation markers
Risk stratification
Texto completo
*Al final del artículo se relacionan los centros e investigadores participantes en el estudio SIESTA.

INTRODUCCION

El síndrome coronario agudo (SCA) constituye una de las formas más severas de presentación de la enfermedad coronaria, y representa la causa más frecuente de morbimortalidad en Occidente1,2. Los pacientes con SCA se encuentran en grave riesgo de desarrollar acontecimientos cardiovasculares dentro del primer año de su presentación2,3.

Recientemente, Marrugat et al2 han estimado que en el año 2002 habrán sido ingresados más de 40.000 pacientes en los hospitales españoles con diagnóstico de infarto agudo de miocardio (60% del total estimado). La mortalidad de estos pacientes en los primeros 28 días (excluyendo la fase prehospitalaria) será cercana al 25%2. Casi 33.000 individuos serán hospitalizados con el diagnóstico de SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST), de los cuales un 4,5% fallecerán en los primeros 3 meses2.

Una estratificación de riesgo adecuada permitiría un manejo terapéutico más preciso de estos pacientes4,5. El problema, sin embargo, lo constituye la heterogeneidad de este síndrome, que incluye a pacientes con diversos cuadros clínicos. Además, el pronóstico depende de distintas variables clínicas, electrocardiográficas, bioquímicas y angiográficas4 que, en parte, reflejan la presencia de isquemia o necrosis miocárdica, muy frecuentemente asociadas a la enfermedad coronaria. En pacientes con SCA, distintos mecanismos fisiopatológicos complejos6-9, que incluyen la erosión y rotura de la placa aterosclerótica10,11, causan la obstrucción aguda del flujo coronario. Entre los principales mecanismos asociados a la inestabilidad clínica de los pacientes con SCASEST12,13 se encuentran el grado de la actividad inflamatoria, el incremento del tono vasomotor y la activación plaquetaria; así mismo, la inflamación sistémica se encuentra asociada con el desarrollo de aterosclerosis, las alteraciones de la hemostasia y la trombosis coronaria aguda14,15. La presencia de células inflamatorias dentro de la placa ateromatosa desempeña un importante papel en el proceso que lleva a su fisura, a la trombosis coronaria y a la oclusión vascular características del SCA16,17. La activación de los macrófagos, las células T y del factor de transcripción nuclear kappa B (NFκB), así como la producción y liberación de citocinas proinflamatorias y sustancias neurohumorales, contribuye de manera significativa a la presencia de las manifestaciones clínicas de estos pacientes18.

En la actualidad, la estratificación de riesgo de los pacientes con SCASEST se basa, fundamentalmente, en variables clínicas, electrocardiográficas y angiográficas, así como en marcadores de daño miocárdico4,19,20. Las escalas predictoras TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction)21 y PEPA (Proyecto de Estudio del Pronóstico de la Angina)5, que combinan muchas de estas variables, han sido propuestas recientemente y parecen ser útiles para la toma de decisiones terapéuticas. Estas escalas, sin embargo, no incluyen marcadores inflamatorios, y es posible que la incorporación de los mismos pueda aumentar su valor pronóstico, ya que en los últimos años han aparecido evidencias que sugieren la utilidad de los marcadores inflamatorios en el pronóstico de la enfermedad coronaria. Citocinas, como las interleucinas 622,23 y 1824, y los reactantes de fase aguda, como la proteína amiloide A25 y la proteína C reactiva (PCR)26-29, son marcadores de riesgo y predictores de acontecimientos cardiovasculares.

En los últimos años, la atención de investigadores y clínicos se ha centrado fundamentalmente en el papel de la PCR como marcador de riesgo, al demostrarse que la elevación de sus concentraciones plasmáticas es un buen predictor de muerte, infarto de miocardio y necesidad de revascularización miocárdica urgente30-32.

Por ejemplo, en el estudio TIMI 11 A, la mortalidad a los 14 días fue significativamente mayor en pacientes con PCR > 1,55 mg/dl que en aquellos con valores más bajos (5,6 frente a 0,3%)28. En otros estudios, la obtención de un valor de PCR elevado en una medición hospitalaria demostró ser un poderoso predictor de riesgo a los 3 y 24 meses27,31. Se ha observado también que la PCR y las concentraciones de troponina son marcadores de riesgo independientes, y que su combinación predice acontecimientos cardiovasculares de forma más precisa que cada uno de ellos individualmente24,28,29,33. A pesar de estos hallazgos, continúa la controversia acerca de la utilidad de la PCR en la práctica clínica habitual12,13,34-36, ya que existen observaciones contradictorias. Así, los valores de PCR se comportan como buenos predictores de nuevos acontecimientos cardiovasculares tardíos, pero no de los tempranos27. Además, se ignora con qué frecuencia deberían determinarse sus valores en pacientes con SCASEST, dadas las variaciones espontáneas que puede presentar en un mismo paciente, así como la determinación del punto de corte por encima del cual debe considerarse que la PCR está elevada. Recientemente se han propuesto otros marcadores bioquímicos de riesgo, como el péptido natriurético cerebral (BNP) y la proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A)37,38, que deben ser validados en el contexto de los marcadores ya estudiados, al igual que varios marcadores de inflamación de los cuales se desconoce su posible valor pronóstico independiente.

Riesgo cardíaco en pacientes mediterráneos y papel de los marcadores de inflamación en la estratificación de riesgo

La población mediterránea tiene una menor incidencia de infarto de miocardio y de mortalidad39,40, a pesar de que la prevalencia de los factores de riesgo convencionales es similar a la de otras regiones de Europa y de los EE.UU. En España, la mortalidad por enfermedad cardiovascular es más baja que en otras regiones del mundo41, y se cree que los factores genéticos y los hábitos dietéticos (dieta mediterránea) pueden ejercer un papel relevante en este sentido.

En la población mediterránea, no se ha estudiado de forma sistemática si los marcadores de inflamación constituyen un factor pronóstico independiente en pacientes con SCA.

El registro PEPA aporta datos útiles sobre la estratificación de riesgo de los pacientes con SCASEST mediante el empleo de variables convencionales, pero no ha investigado el papel de los marcadores de inflamación5.

El SIESTA es un estudio español, multicéntrico, observacional y prospectivo, de pacientes ingresados con diagnóstico de SCASEST, que tiene como objetivo definir el valor pronóstico de diferentes marcadores de inflamación, así como de marcadores de activación endotelial en pacientes con este diagnóstico.

Objetivos

El estudio SIESTA tiene como objetivos principales:

1. Comparar el valor pronóstico de la PCR con otros marcadores de inflamación, incluyendo las citocinas pro y antiinflamatorias, quimocinas, moléculas de adhesión, neopterina, fibrinógeno, proteína sérica amiloide A, endotelina 1 y las recientemente descritas PAPP-A y BNP.

2. Comparar el valor pronóstico de marcadores de inflamación con otros indicadores de riesgo establecidos: clínicos, electrocardiográficos y bioquímicos (troponinas).

3. Establecer el valor predictivo de la determinación única frente a la medición seriada de los diferentes marcadores de inflamación.

Un objetivo secundario es establecer la utilidad pronóstica de las puntuaciones clínicas TIMI21 y PEPA5.

Hipótesis

El estudio SIESTA intentará confirmar las siguientes hipótesis:

* La presencia de valores elevados de marcadores inflamatorios circulantes, quimiocinas y marcadores de activación endotelial contribuyen a definir el pronóstico de los pacientes con SCASEST.

* EL BNP y la PAPP-A son marcadores de riesgo independientes en la población estudiada.

* La presencia de valores persistentemente elevados de los marcadores inflamatorios contribuye al pronóstico de los pacientes con SCASEST.

* Las escalas de puntuación TIMI y/o PEPA son clínicamente útiles para la estratificación de riesgo en pacientes de origen mediterráneo con SCASEST.

Pacientes y método

Se incluirán pacientes de ambos sexos, sin límite de edad, con dolor de pecho en las últimas 48 h sugestivo de SCA y, al menos, una de las siguientes condiciones:

1. Signos electrocardiográficos de isquemia miocárdica (descenso del segmento ST y/o inversión de onda T).

2. Enfermedad coronaria, cerebrovascular o vascular periférica documentada.

3. Angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) y/o cirugía de revascularización miocárdica realizada no menos de 12 semanas antes del episodio actual.

4. Elevación de la troponina cardíaca.

No se incluirán en el estudio los pacientes que presenten: a) elevación del segmento ST; b) bloqueo completo de rama izquierda; c) estenosis aórtica moderada o severa; d) miocardiopatía hipertrófica o dilatada; e) infarto de miocardio en las últimas 12 semanas; f) ACTP y/o cirugía de revascularización en las últimas 12 semanas; g) historia previa de insuficiencia cardíaca; h) accidente cerebrovascular o periférico en las últimas 12 semanas, e i) hipertensión arterial descontrolada, anemia, cuadro infeccioso evidente, tirotoxicosis, enfermedad inflamatoria local o sistémica, insuficiencia renal terminal, neoplasias o cualquier otra enfermedad que comprometa seriamente el pronóstico de vida y/o genere una respuesta inflamatoria sistémica.

Tamaño de la muestra

En pacientes con SCASEST, la incidencia de nuevos acontecimientos cardiovasculares en el primer año oscila entre el 16 y el 30%42,43. Para el cálculo de la muestra en este estudio hemos asumido que la probabilidad de los pacientes de presentar nuevos acontecimientos cardiovasculares es del 20%, y hemos escogido la PCR como variable para calcular el tamaño de la muestra, por ser ésta la que presenta una mayor variabilidad (en diferentes estudios su desviación estándar oscila entre 5 y 10 mg/dl)44. Asumiendo una tasa de pérdidas de un 5%, un riesgo alfa bilateral de 0,05 y un error beta inferior a 0,10, se necesitarían 1.044 pacientes sin acontecimientos y 313 con acontecimientos para detectar una diferencia ≥ 1,5 mg/dl en la concentración de PCR entre ambos grupos.

Manejo terapéutico y seguimiento clínico

Los pacientes serán tratados de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Cardiología45, de modo que recibirán: aspirina, bloqueadores beta, heparina, clopidogrel, nitratos, hipolipemiantes e inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II). También se utilizarán inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en pacientes de alto riesgo, con troponinas elevadas o que vayan a ser sometidos a estudio angiográfico con posibilidades de realización de ACTP.

Se recogerán datos sobre cualquier otra medicación ­--cardiológica o no--­ que sea usada durante el estudio. Las decisiones clínicas del manejo terapéutico del paciente se dejarán a criterio del médico responsable, y los resultados de los marcadores inflamatorios determinados en este estudio no estarán disponibles para el manejo del paciente. Se espera que a todos los pacientes con angina refractaria o incapacitante, a pesar de tratamiento médico óptimo, y a aquellos con signos de isquemia grave se les realice una coronariografía con el propósito de ofrecerles ACTP o cirugía de revascularización. En aquellos pacientes sometidos a cateterismo cardíaco, se registrarán la fracción de eyección, la gravedad de las lesiones coronarias y el número de vasos con obstrucciones.

El comité ético de cada hospital participante ha aprobado el protocolo del estudio, y los pacientes firmarán el consentimiento informado antes de su ingreso en el estudio, otorgando su acuerdo para participar en el estudio SIESTA.

El reclutamiento de pacientes ha comenzado en junio de 2002 y se espera que el último paciente ingrese a finales de 2003. El seguimiento de los pacientes será de un año.

Las variables demográficas y clínicas que serán analizadas se exponen en la tabla 1.

Análisis de sangre

Se obtendrá sangre venosa periférica, que será centrifugada de inmediato. Se determinarán el hemograma y la bioquímica, que incluirá: isoenzima MB de la creatincinasa (MB-CK), troponina, perfil lipídico, concentraciones de creatinina, urea, etc., en cada centro participante. Las muestras recogidas serán rápidamente congeladas y mantenidas a -­70 oC hasta su envío a los laboratorios centrales, que determinarán un perfil lipídico completo, PCR de alta sensibilidad, fibrinógeno, proteína amiloide A sérica, interleucinas 6, 8, 10 y 18, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, ICAM-1, VCAM-1, e-selectina, factor de von Willebrand, metaloproteinasas 1, 2 y 9, factor tisular, neopterina, PAPP-A, BNP, neopterina y endotelina 1.

Se obtendrán muestras sanguíneas en el momento del ingreso y del alta hospitalaria, al mes, a los 6 meses y al año de seguimiento.

Dos laboratorios, el Instituto Carlos III de Madrid y el Saint George's de Londres han sido seleccionados para el análisis de las muestras. El primero realizará estudios de lípidos y guardará las muestras congeladas hasta su traslado a Londres, donde se determinarán los marcadores de inflamación. Las muestras de sangre serán codificadas de modo que ninguno de los laboratorios conocerá la identidad de los pacientes ni sus características clínicas.

Variables del estudio

La variable principal estará compuesta de muerte por cualquier causa, muerte de origen cardíaco, infarto de miocardio no letal y angina que requiera hospitalización, ACTP o cirugía de revascularización urgente. Se considerará que cada uno de los componentes de la variable principal representa una variable secundaria cuando se evalúe de forma individual.

Los pacientes que sean dados de alta serán visitados en la consulta por los médicos investigadores al mes, a los 6 meses y al año. Durante este período de seguimiento, un comité independiente analizará los acontecimientos, definiendo la muerte según los criterios de la Clasificación Internacional de Enfermedades46.

Definiciones

Las definiciones usadas en este estudio están basadas en la reciente guía del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)47: una angina «nueva» se definirá como un episodio de dolor de aparición en reposo que dure no menos de 5 min, con elevación o depresión del segmento ST mayor de 1 mm y/o inversión de la onda T en dos derivaciones contiguas, con excepción de aVR. El infarto de miocardio se definirá como un incremento de la CK-MB o de los valores de troponina que duplique el límite superior de la normalidad, o el desarrollo de nuevas ondas Q ≥ 0,04 s en dos derivaciones, en presencia de dolor precordial persistente que dure más de 20 min. La muerte se definirá como el fallecimiento independientemente de la causa, y muerte cardiovascular indicará que fue debida a SCA o súbita. El paro cardíaco se clasificará como «muerte» (incluso cuando el paciente sobreviva al acontecimiento) para el análisis estadístico.

La puntuación TIMI21 es una nueva escala de riesgo que incluye variables fácilmente obtenibles en pacientes con SCASEST: edad mayor de 65 años, presencia de tres o más factores de riesgo (fumador, diabetes, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, antecedentes familiares), enfermedad coronaria con lesiones > 50%, uso de aspirina en los últimos 7 días, síntomas agudos de angina (más de 2 episodios de angina en las últimas 24 h), elevación de las enzimas cardíacas y cambios en el segmento ST mayores de 0,5 mm. A cada una de estas variables se le asigna un punto, siendo 0 la puntuación mínima y 7 el máximo posible.

La escala de riesgo PEPA5 incluye variables clínicas, electrocardiográficas y bioquímicas: edad ≥ 65 años, diabetes, enfermedad vascular periférica, más de dos episodios de angina en las últimas 24 h anteriores al ingreso, angina postinfarto ­primeros 30 días­, clase Killip ≥ 2, descen so del segmento ST y elevación de los marcadores cardíacos de necrosis.

Discusión

Este estudio dará respuesta a un número importante de preguntas clínicas relacionadas con el papel pronóstico de los marcadores de inflamación en pacientes de origen mediterráneo. Los estudios prospectivos en estas poblaciones se esperan con interés debido a sus características específicas, que difieren de las anglosajonas y escandinavas que han sido la base de la mayoría de los estudios epidemiológicos que se han llevado a cabo en el campo de las enfermedades cardiovasculares.

Los pacientes que forman parte de este estudio serán una muestra representativa de la población general con SCASEST atendidos en los hospitales de España. El estudio SIESTA incluirá a pacientes de la práctica médica habitual que presentan SCASEST y, por ello, los resultados podrán ser extrapolados a la misma.

Por primera vez se llevará a cabo un estudio comparativo que analice el papel pronóstico de varios marcadores de inflamación, de variables que indican activación endotelial de los factores de riesgo convencionales, en el contexto del SCASEST. El estudio SIESTA permitirá, así mismo, contestar al interrogante acerca de la importancia pronóstica de los valores persistentemente elevados frente a los que se elevan de forma sólo transitoria.

Los marcadores pronósticos clínicos y electrocardiográficos de riesgo tampoco se han comparado con anterioridad, de forma sistemática, con los marcadores de inflamación o con los más recientemente propuestos (BNP y PAPP-A) en pacientes mediterráneos con SCASEST.

El estudio SIESTA proporcionará la posibilidad de validar índices de puntuación como el TIMI en pacientes mediterráneos. Al determinar un elevado número de marcadores bioquímicos, nuestros hallazgos podrían ayudar a establecer nuevos índices de puntuación, más acordes a los hábitos de vida y alimentación de la población española.

El reclutamiento de pacientes ha comenzado ya, y esperamos que a principios del año 2004 puedan ser analizados los primeros resultados.

PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO SIESTA

Centros e investigadores

Hospital Virgen Macarena, Sevilla: J.M. Cruz Fernández*, V. López García-Aranda*, M.A. Martínez y J.L. Díaz. Hospital Don Benito-Villanueva, Badajoz: D. Fernández-Bergés*, R. Alzugaray Fraga y M.J. Zaro Bastanzuri. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona: X. García-Moll*, M.M. Martí Niubó y M. Santaló. Hospital La Paz, Madrid: L. Martín Jadraque*, G. Guzmán Martínez e I. González Maqueda. Hospital Puerta de Hierro, Madrid: A. Alonso*, A. Castro Conde y C. Avendaño Sola. Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela: J.R. González-Juanatey* y P. Bassante Flores. Hospital Juan Canalejo, A Coruña: A. Castro Beiras* e I. Mosquera Pérez. Fundación Alcorcón, Madrid: L. López Bescós* y J. Jiménez Valtierra. Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres: G. Marcos Gómez*, J. Larranzabal Murillo y J. Zamorano. Hospital Clínico Universitario, Salamanca: C. Martín Luengo* y P.L. Sánchez Fernández.

*Investigador principal.

Laboratorios centrales

Unidad de Arteriosclerosis, Hospital Carlos III, Madrid, España: J.M. Mostaza, R. Peña Valverde y C. Lahoz Rallo. Coronary Artery Disease Research Unit, Department of Cardiological Sciences, St George's Hospital Medical School. London, Reino Unido: J.C. Kaski.

BMS

P. Aliseda y B. Monteiro.

Ver Editorial

El Estudio SIESTA está financiado por una beca educacional de Bristol Myers Squibb, España.


Correspondencia: Prof. J.C. Kaski.

Department of Cardiological Sciences. St. George's Hospital Medical School.

Cranmer Terrace. London SW17 0RE. Reino Unido.

Correo electrónico: jkaski@sghms.ac.uk

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