ISSN: 0300-8932 Factor de impacto 2023 7,2
Vol. 52. Núm. 10.
Páginas 840-850 (Octubre 1999)

Metaanálisis, megaensayos y práctica clínica en cardiología

Meta-analysis, megatrials and clinical practice in cardiology

Carlos Brotons CuixartaGaietà Permanyer Miraldaa

Opciones

La agrupación de los datos de diferentes ensayos clínicos es el factor que crea más escepticismo y preocupación en los médicos clínicos. Para poder agrupar los resultados de diferentes ensayos clínicos es preciso que se cumplan tres requisitos: similitud en los tratamientos, similitud de pacientes y similitud en las variables de resultado. El sesgo de publicación es una de las limitaciones de los metaanálisis y se produce por la no publicación de los estudios que dan resultados negativos, pudiendo sobrevalorar el efecto observado en el metaanálisis. Podría parecer que un efecto demostrado para el conjunto de la población de estudio con un tamaño de muestra grande se podría analizar fácilmente en diferentes subgrupos de pacientes y acercarnos así a la predicción del efecto en el paciente individual. Esta observación aparentemente obvia es una falacia y el análisis de subgrupos a menudo es problemático. Posiblemente la condición más importante del análisis de subgrupos es la definición de los subgrupos en la fase de diseño del estudio, cosa que puede permitir una previsión adecuada de los requisitos necesarios para la validez. El problema de generalización de los resultados tradicionalmente se ha relacionado con el hecho de extrapolar los mismos a grupos de pacientes no incluidos en el ensayo clínico. En estos casos es importante considerar otros estudios epidemiológicos no experimentales, su validez interna y la consistencia entre los mismos. Las características fundamentales que diferencian los ensayos clínicos convencionales de los megaensayos son las siguientes: los megaensayos reclutan una población muy grande y heterogénea, con unos criterios de inclusión y exclusión poco estrictos; la única variable de resultado que se puede determinar mejor en estas condiciones tan heterogéneas es la mortalidad; debido al tamaño tan grande de la muestra sus resultados consiguen un alto grado de precisión (intervalos de confianza muy estrechos).

Palabras clave

Metaanálisis
Megaensayos
Práctica clínica

INTRODUCCIÓN

La introducción de los ensayos clínicos con asignación aleatoria representa uno de los avances fundamentales en la terapéutica y la investigación clínica de la segunda mitad del siglo xx. Los metaanálisis y los megaensayos se han desarrollado con posterioridad y han permitido demostrar, en algunas ocasiones, la eficacia de una intervención terapéutica determinada que no hubiera estado fácilmente demostrada con uno o varios ensayos clínicos de tamaño pequeño. Otras veces, incluso, han permitido refutar algunas hipótesis previas basadas en ensayos clínicos también de tamaño más pequeño. La característica común de los metaanálisis y los megaensayos es que aleatorizan poblaciones de tamaño muy grande (en el primero a partir de la agrupación de los datos de diferentes estudios, y en el segundo, a partir de un único estudio).

Este artículo no pretende revisar los aspectos formales y metodológicos de los metaanálisis y de los megaensayos, porque ya existe abundante bibliografía al respecto. Por ejemplo, recientemente, en esta misma revista, se publicó un excelente artículo sobre metaanálisis y revisiones sistemáticas en cardiología 1 . Un tema como éste, que ha experimentado un crecimiento exponencial en las referencias bibliográficas (de menos de 50 citas en 1987 a casi 800 en 1996 con el encabezamiento de metaanálisis), y que ha aportado resultados relevantes para la práctica clínica en temas como el tratamiento del infarto agudo de miocardio o la prevención cardiovascular, pensamos que merece una reflexión destacando algunos aspectos metodológicos, las incertidumbres de la aplicación directa de sus resultados en la práctica clínica, y líneas de investigación futuras que a nuestro entender podrían aportar conocimientos valiosos respecto a algunas lagunas todavía hoy día existentes. Algunos de estos aspectos se discutirán conjuntamente para los metaanálisis y megaensayos, y otros se harán por separado, empezando por el metaanálisis.

¿QUÉ ES UN METAANÁLISIS?

Es un análisis estadístico que combina o integra los resultados de diferentes ensayos clínicos independientes que son considerados «combinables». El término de revisión sistemática es más apropiado, es decir, una descripción extensa y completa de la evidencia existente en un tema particular teniendo en cuenta todas sus virtudes y sus limitaciones. De hecho, las denominadas revistas secundarias como Evidence-Based Medicine o Evidence Based-Medicine in Cardiovascular Diseases , revistas que comentan críticamente artículos originales de la bibliografía médica, hablan de Revisión ( «Review» u «Overview» ) en vez de metaanálisis. La revisión sistemática consta básicamente de dos componentes: uno cualitativo, donde se hace una descripción epidemiológica de los estudios, actuando los estudios individuales como los sujetos de la investigación, y un componente cuantitativo, que es el metaanálisis propiamente dicho, y que se refiere a la agrupación estadística de los resultados, obteniéndose un estimador de efecto único, que combina los efectos observados en los diferentes estudios individuales. Sin duda este último componente, que se refiere puramente a la técnica estadística, es el que tiene más impacto en el colectivo médico y el que refleja de una manera más directa el efecto de una determinada intervención. Sería interesante que los autores de los metaanálisis incluyeran siempre al menos una tabla en la que se describieran las características de los diferentes estudios, sobre todo las relacionadas con su validez (fuente de los datos, las variables de confusión que se midieron, las variables principales y secundarias de resultado, las pérdidas en el seguimiento y otras). Pudiera muy bien ocurrir que en una revisión sistemática no se realizara el componente cuantitativo, es decir, el metaanálisis, pero siguiera aportando datos de interés tanto metodológicos como clínicos. De hecho, una de las mayores críticas al metaanálisis es que se le da demasiado valor a las conclusiones cuantitativas, para a veces, evitar entrar en los resultados cualitativos, que podrían reflejar una agrupación de estudios inadecuada o una mala calidad de los estudios.

A lo largo de este artículo seguiremos hablando de metaanálisis, sobre todo porque en los múltiples ejemplos que se comentarán publicados en la bibliografía, y más en los artículos menos recientes, en casi todos se utiliza esta terminología.

¿CUÁNDO SE PUEDEN AGRUPAR LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS?

La agrupación de los datos de diferentes ensayos clínicos es el factor que crea más escepticismo y preocupación, y no sin razón, en los médicos clínicos. Si el proceso de agrupación de los datos anula inadvertidamente alguna evidencia clínicamente importante de alguno de los ensayos, entonces el metaanálisis puede producir más daño que beneficio en la práctica clínica. Para poder agrupar los resultados de diferentes ensayos clínicos es preciso que se cumplan tres requisitos (asumiendo que todos se plantean la misma pregunta de investigación):

1 . Similitud en los tratamientos: uno de los primeros metaanálisis en patología cardiovascular evaluó el efecto de los betabloqueantes en la mortalidad total en pacientes que habían padecido un infarto de miocardio 2 . En este estudio se consideró que todos los betabloqueantes incluidos en los diferentes estudios eran equivalentes a efectos clínicos. También se realizaron dos análisis agrupados, dependiendo de si el tratamiento se había empezado justo después del infarto o al cabo de unos días.

2 . Similitud de pacientes o participantes en el ensayo: el metaanálisis que evaluó el efecto de los antiagregantes plaquetarios en la prevención de nuevos eventos vasculares incluyó ensayos con pacientes con enfermedad cerebrovascular, infarto de miocardio o angina inestable 3 . En este estudio, y de una manera razonable, el primer paso que se realizó fue agrupar los resultados por enfermedades y obtener los estimadores de efecto para cada enfermedad cardiovascular. Después se obtuvo un estimador global, que aunque agrupaba todas las enfermedades cardiovasculares tenía menos sentido clínico o interpretación más cuestionable que los anteriores.

3 . Similitud en las variables de resultado: si se trata de mortalidad cardiovascular o eventos mayores cardiovasculares no suele haber serios problemas de definición o validación del resultado. Sí es importante diferenciar los tiempos en que se producen los eventos, como en el caso de la trombólisis en el tratamiento del infarto de miocardio, en la que es importante distinguir si es mortalidad a corto plazo o a largo plazo.

Si existe gran heterogeneidad clínica entre los estudios, y concretamente en estos tres aspectos comentados, difícilmente se podrán agrupar para realizar un metaanálisis. También podemos observar heterogeneidad cuando los estimadores de efecto de los diferentes estudios individuales van en direcciones opuestas, o que un estudio no encuentre un efecto y otros encuentren un efecto de magnitud muy importante. La presencia o no de heterogeneidad se puede analizar con tests estadísticos y/o con métodos gráficos. Se trata de un ejercicio matemático, y como tal, le corresponde hacerlo a un estadístico. La falta de heterogenidad estadística no se puede considerar, sin embargo, como evidencia de homogenidad. Y esto es así porque no sólo una prueba no significativa no se puede considerar como evidencia directa a favor de la hipótesis nula, sino también porque las pruebas estadísticas de heterogeneidad tienen en general una potencia baja y pueden dejar de detectar diferencias estadísticamente significativas incluso delante de niveles moderados de heterogeneidad genuina. Para poder explicar la heterogeneidad se necesita imaginación, sentido común, experiencia clínica y experiencia en investigación. Nunca deberían combinarse los resultados de los diferentes ensayos clínicos sin antes haber analizado y descartado la presencia de heterogeneidad clínica y estadística.

ALGUNAS LIMITACIONES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Y DE LOS METAÁNALISIS

El metaanálisis es una herramienta ciertamente prometedora en la investigación y en la evaluación de las tecnologías médicas, pero de ninguna manera, hoy día, es una herramienta infalible. El sesgo de publicación es un factor que hay que tener en cuenta, aunque se trate de un sesgo a veces difícil de medir.

Habitualmente el sesgo se produce por la no publicación de los estudios que dan resultados negativos y, por tanto, el efecto observado en el metaanálisis puede estar sobrevalorado. Cuando se trata de un tema de actualidad o de máximo interés, como puede ser el tratamiento hipolipemiante en prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, o cuando se trata de ensayos clínicos que incluyen un elevado número de pacientes, lo más probable es que se publiquen los ensayos clínicos sean o no los resultados positivos. Ahora bien, cuando se trata de temas de investigación con un interés secundario o que simplemente «no están de moda» o ensayos de pequeño tamaño, los posibles metaanálisis son más susceptibles al sesgo de publicación por no incluir los ensayos que daban resultados negativos. De hecho existe evidencia de que los ensayos clínicos de pequeño tamaño están más afectados por el sesgo de publicación que los ensayos clínicos de gran tamaño 4 . Y, además, dado que se trata de una muestra pequeña, la magnitud del efecto observado ha de ser grande para que sea estadísticamente significativo, lo que induce todavía más a sobrevalorar el efecto. Aunque inicialmente se pensó que las revistas médicas podían ser parcialmente responsables del sesgo de publicación, ya que tenderían a publicar sólo estudios con resultados significativos, actualmente se sabe que son los propios autores o la combinación de ambos, al considerar que si no hay resultados significativos los estudios «no son interesantes». En este sentido, el esfuerzo que está haciendo la Colaboración Cochrane 5 con la actualización de bases de datos de ensayos clínicos y algunas revistas biomédicas como el British Medical Journal6 invitando a los investigadores a enviar todos aquellos ensayos clínicos no publicados puede contribuir a minimizar el sesgo de publicación.

Otro aspecto que se ha comentado respecto a los ensayos clínicos y a los metaanálisis es el fenómeno del «deseo de complacer» («willingness to please») 7 , fenómeno complejo y que se puede producir desde las mejores y más honestas intenciones. Un ejemplo de esta complacencia se intuyó en un metaanálisis que agrupaba ensayos clínicos en los que se comparaba la utilización de heparina de bajo peso molecular con la heparina clásica 8 . En este metaanálisis, en los ensayos con peor puntuación cualitativa se observaron menos trombosis y menos hemorragias y en los ensayos de mejor calidad y publicados en revistas de más prestigio se detectaron menos trombosis pero más hemorragias con la heparina de bajo peso molecular. El resultado combinado, después del metaanálisis, fue que globalmente el nuevo tratamiento era más eficaz y producía menos efectos secundarios que la heparina clásica. Después de la publicación de este metaanálisis se publicó un megaensayo 9 , en el que 3.809 pacientes sometidos a cirugía abdominal fueron aleatorizados a un tipo de heparina u otra, no encontrando diferencias en el riesgo de trombosis, pero sí una reducción, aunque no significativa, en el riesgo de hemorragias mayores con la heparina de bajo peso molecular (riesgo relativo [RR] 0,77; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,56-1,04). Este hecho pone en evidencia las discrepancias entre los metaanálisis y los megaensayos que ya se comentarán posteriormente, pero también pone en evidencia que todos los ensayos clínicos que se habían hecho hasta el metaanálisis (incluido éste) ofrecieron unos resultados que «complacían» la nueva intervención.

Este fenómeno también se ha observado en los ensayos clínicos realizados con homeopatía e incluso en un metaanálisis de los mismos, en el que los investigadores demostraron cierta eficacia de la homeopatía para algunas enfermedades. Se ha mencionado 10 que un ensayo clínico con «diluciones infinitas» como es la homeopatía, comparado con una solución placebo, es como comparar dos placebos y, por tanto, los resultados positivos de la homeopatía sólo pueden ser consecuencia del azar. Se sospecha que estos resultados positivos a favor de las diluciones infinitas de la homeopatía podrían ser explicados en parte por el deseo de complacer la intervención. Se trataría, pues, de un fenómeno que actúa por unos mecanismos difíciles de explicar sobre todo delante de un ensayo clínico con una aleatorización y enmascaramiento correctos. Otras veces se pueden detectar defectos en la asignación aleatoria a un grupo u otro pudiendo influir en los resultados. Schulz et al 11 demostraron empíricamente que los ensayos en los que la secuencia de asignación se había ocultado de una forma inadecuada producían estimaciones más elevadas en los efectos de tratamiento en comparación con los ensayos en los que los autores describían una ocultación adecuada de la asignación. Otra limitación de muchos metaanálisis y ensayos clínicos es cuando no se trata de ensayos aleatorizados con control placebo, sino que se trata de ensayos aleatorizados con un grupo control que representa la práctica habitual. En estos casos, es difícil discernir cuál es el efecto real del fármaco a ensayar. Por ejemplo, en un metaanálisis sobre el efecto de la amiodarona en reducir la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca 12 , se agruparon los datos de 8 ensayos clínicos en los que comparaban la amiodarona con placebo o la amiodarona con la atención habitual que recibían los pacientes. Los resultados observados fueron que la amiodarona producía una modesta aunque significativa reducción absoluta de la mortalidad total (1,4%) y de las arritmias o muerte súbita combinadas (1,7%). En un análisis de subgrupos realizado según si el control era placebo o si el control era atención habitual observaron una reducción de la mortalidad total significativamente mayor en el segundo grupo, lo cual es difícil de explicar. Los betabloqueantes y los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) son fármacos frecuentemente utilizados en estos pacientes, lo que no está claro es si estos fármacos fueron utilizados de una manera consistente por estos pacientes, y si había algún tipo de interacción con la amiodarona.

Para mejorar éstas y otras limitaciones de los ensayos clínicos y los metaanálisis se han publicado recientemente 13 unas Normas de Calidad Consolidadas para la publicación de ensayos clínicos (CONSORT) que contienen 21 puntos que corresponden principalmente a los apartados de métodos, resultados y discusión de un ensayo clínico e identifican elementos clave de información necesarios para evaluar la validez interna y externa de la publicación, y un diagrama de flujo que aporta información acerca del proceso seguido por los pacientes a lo largo de un ensayo clínico con un diseño de dos grupos paralelos que es, tal vez, el tipo de ensayo que se presenta con más frecuencia; también se ha propuesto recientemente una guía para el diseño, realización e interpretación de los metaanálisis 14 que finalmente deberían cumplir unos estándares mínimos, al igual que ocurriría con un único ensayo clínico bien diseñado. En la tabla 1 se exponen las características más importantes de esta propuesta. Concretamente, destaca la necesidad de desarrollar un protocolo prospectivo, definiendo las hipótesis primarias y secundarias que se pretenden contrastar, la utilización de ensayos clínicos aleatorizados adecuados, de realizar un análisis por intención de tratar (incluyendo en el análisis todos los pacientes manteniéndolos en los grupos a los que habían sido asignados aleatoriamente, independientemente de cómo acabaron en el ensayo) y basar las conclusiones en la globalidad de la información, incluyendo las variables de resultados más relevantes, todos los pacientes aleatorizados en los ensayos y de todos los ensayos clínicos publicados o no publicados. Se da mucha importancia al carácter prospectivo en la realización del metaanálisis, es decir, a la elaboración de un protocolo previo, la formulación de hipótesis primarias o secundarias, la definición de los criterios de inclusión y exclusión, la elección del tratamiento específico de interés y de las variables de resultados principales y secundarias, la utilización de datos individuales originales, definiendo los datos que se desean extraer y el tipo de análisis que se piensa realizar. No es frecuente encontrar en la bibliografía metaanálisis que cumplan con estas características, ya que el esfuerzo a realizar es mucho mayor. Ejemplos de metaanálisis con diseño prospectivo serían el Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaboration 15 , un metaanálisis de ensayos con hipolipemiantes 16 o un metaanálisis todavía en fase del protocolo, que revisa los grandes ensayos clínicos en curso en el tratamiento de la hipertensión 17 . También es importante saber si un metaanálisis es concluyente o bien genera nuevas hipótesis. En el caso de los metaanálisis de los hipolipemiantes 16 se observó que en algunos de los ensayos se producía una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular. A raíz de este metaanálisis se generó una hipótesis de trabajo, que se contrastó en posteriores metaanálisis, siendo éstos ya concluyentes, confirmando que los hipolipemiantes, además de reducir el riesgo de enfermedad coronaria también reducen el riesgo de accidente cerebrovascular 18,19 .

En general se aconseja 20 que el lector crítico de metaanálisis sea conservador y concluya que el verdadero efecto de la intervención es más pequeño que el estimador observado porque no se puede garantizar la no existencia de sesgos, aunque se trate de un metaanálisis realizado con la mayor pulcritud.

APLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DEL METAANÁLISIS AL PACIENTE INDIVIDUAL

La aplicación de los resultados de los metaanálisis a un paciente individual requiere la aceptación de que la población incluida en los ensayos clínicos es un grupo apropiado de referencia para el paciente en cuestión. Dado que un único resultado global del estimador del efecto puede agrupar poblaciones muy diversas, una alternativa es buscar aquellos subgrupos con características muy parecidas a las de nuestro paciente. Sin embargo, el emparejamiento de las características de nuestro paciente con las de algún subgrupo nos puede llevar a interpretaciones erróneas. Por ejemplo, imaginemos un médico que trabaja en Alemania y quiere saber hasta qué punto los resultados del metaanálisis sobre betabloqueantes e infarto de miocardio ­con una clara reducción de la mortalidad­ puede aplicarlos a los pacientes de su consulta. El médico revisa los ensayos clínicos incluidos en el metaanálisis y observa que el único estudio en el que se incluyeron un número importante de pacientes alemanes era el European Infarction Study 21 . Precisamente este estudio fue de los pocos que demostró que no existía ningún beneficio, e incluso se observó un aumento de la mortalidad (no estadísticamente significativa) en los pacientes tratados con betabloqueantes. ¿Cómo deberían tratarse entonces los pacientes en Alemania? Seguramente, es altamente improbable que los pacientes alemanes que han padecido un infarto no se beneficiaran del tratamiento betabloqueante al igual que ocurría en pacientes de otros países europeos. En este estudio en concreto se utilizó el oxprenolol, fármaco con actividad simpaticomimética intrínseca, aceptándose que este grupo de fármacos no ofrece un beneficio claro. Se ha afirmado que la aplicación de un estimador global de efecto del metaanálisis se basa en la premisa de que las inconsistencias observadas entre los ensayos en los subgrupos se deben al azar, e implicaría desviar los estimadores puntuales de estos subgrupos al gran valor medio. El grado de ajuste de un valor individual hacia ese valor medio dependerá de su precisión y, por tanto, del tamaño de la submuestra. El European Infarction Study representaba una mínima contribución dentro de la totalidad de la evidencia y, por tanto, el estimador observado necesitaría ajustarse considerablemente en la dirección del estimador global.

Un factor que, sin duda, contribuye a aplicar inadecuadamente los resultados de los análisis de subgrupos es la afición que existe por parte de los autores de un artículo de metaanálisis en concentrarse a veces, incluso más, en los análisis de subgrupos que no en los resultados globales. Un ejemplo de esto se observó en un estudio 22 en el que se reanalizaban los datos del Beta-Blocker Heart Attack Trial 23 , donde globalmente los pacientes que habían padecido un infarto y estaban en tratamiento con propranolol tenían una reducción de la mortalidad de un 27%. En este estudio se observó que los resultados de un tercio de los centros (11 de 31) eran discordantes con los de la globalidad, observándose incluso un aumento del riesgo de mortalidad del 33% en esos centros (no estadísticamente significativo). Se llegó a sugerir 22 incluso que se cambiaran las recomendaciones del tratamiento betabloqueante según las características de los pacientes de los centros en los que se observó un beneficio (pacientes con historia de infarto de miocardio, con insuficiencia cardíaca y de raza no blanca). Estos resultados, sin embargo, son muy probablemente consecuencia del azar y cualquier conclusión puede ser espúrea, pudiéndose producir resultados contradictorios que lo único que aportan es confusión en la decisión terapéutica 24 . Podría parecer que un efecto demostrado para el conjunto de la población de estudio con un tamaño de muestra amplio se podría analizar fácilmente en diferentes subgrupos de pacientes (según la edad, sexo, antecedentes, enfermedades concomitantes, etc.) y acercarnos así a la predicción del efecto en el paciente individual. Esta observación aparentemente obvia es una falacia y el análisis de subgrupos es a menudo problemático 25-27 . Un análisis retrospectivo de subgrupos definido después del estudio no es equivalente a lo que hubiera sido la aleatorización independiente de los pacientes de cada subgrupo. Por tanto, el análisis de subgrupos hecho post hoc , cuando ya se dispone de la estimación del efecto sobre la población global, y más cuando se empieza a dividir y subdividir la población para hacer comparaciones múltiples en función de cómo salieron los resultados, no tiene prácticamente validez. Esta manera de actuar, que no es excepcional, se ha denominado «tortura de los datos» («Cuando se torturan los datos, éstos dicen aquello que al final se quería que dijeran»).

Para que el análisis de subgrupos sea fiable se exigen una serie de condiciones, resumiéndose las más importante en la tabla 2. Cuando el análisis de subgrupos no cumpla alguna de ellas, hay que poner en duda la validez de sus resultados. Posiblemente, la condición más importante es la definición de los subgrupos en la fase de diseño del estudio, cosa que puede permitir una previsión adecuada de los requisitos necesarios para la validez, por ejemplo, cuál tiene que ser el tamaño adecuado de la muestra de cada subgrupo.

También se ha afirmado que para realizar una estimación del efecto en determinados subgrupos puede ser más orientativo un juicio crítico adecuado sobre el resultado global del estudio, que incluya una evaluación de su metodología y de la plausibilidad biológica del efecto en los subgrupos correspondientes, que un análisis formal de subgrupos, en especial si es retrospectivo.

Estas consideraciones no representan que el análisis retrospectivo de subgrupos sea totalmente carente de valor. Su principal utilidad es, como ya se ha comentado anteriormente, sugerir o generar hipótesis, que después deberían ser demostradas en estudios específicos. Un ejemplo reciente de ensayo clínico, en el que realizan análisis de subgrupos de una manera correcta, es el primer gran ensayo clínico que evaluaba el efecto de la digital en el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmo sinusal 28 . Los resultados de este ensayo no demostraron un efecto beneficioso sobre la mortalidad total (RR 0,99; IC del 95%, 0,91-1,07) y una pequeña reducción cuando se combinaban las variables de resultado de hospitalización o muerte por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (RR 0,75; IC del 95%, 0,69-0,82). Estos resultados no son igualmente generalizables a toda la población del estudio ya que se observó un mayor beneficio ­tanto en términos absolutos como relativos­ respecto a la última variable de resultado combinada en los pacientes de riesgo alto, con fracciones de eyección por debajo de 0,25 o cardiomegalia y clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) entre III y IV. En este estudio se habían definido previamente en el diseño del estudio los subgrupos que posteriormente se analizaron, por lo que es de suponer que se formularon hipótesis específicas para cada análisis de subgrupos. Todas estas consideraciones sobre el análisis de subgrupos se aplican no sólo a los ensayos clínicos y metaanálisis sino también a los megaensayos, que se comentarán posteriormente.

En la toma de decisiones en el paciente individual, los estudios observacionales de efectividad pueden aportar información complementaria útil, sobre todo porque se trata de estudios en los que se incluyen pacientes no seleccionados con enfermedades concomitantes o con ciertas características que hacen que sistemáticamente sean excluidos de los ensayos clínicos. Recientemente se ha publicado un estudio realizado a partir de un registro de los pacientes de Medicare 29 , en el que recopiló información clínica de 201.752 pacientes diagnosticados de infarto de miocardio entre febrero de 1994 y julio de 1995. Utilizando un análisis de regresión para controlar todas las variables que pudieran influir en el pronóstico, se comparó la mortalidad a los 2 años del infarto entre los pacientes que estaban en tratamiento con betabloqueantes y los que no estaban con este tratamiento. Para aquellos pacientes que no habían padecido complicaciones se observó una reducción de la mortalidad en un 40%. También se observó beneficio para aquellos grupos de pacientes en los que habitualmente los betabloqueantes se consideran contraindicados, como son los pacientes con insuficiencia cardíaca y pacientes ancianos, pacientes con infarto sin onda Q y aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En el «Editorial» que acompaña al artículo 30 se comenta, sin embargo, que al analizar aquellas posibles contraindicaciones sin tener en cuenta la severidad de la enfermedad, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la insuficiencia cardíaca, los resultados pueden estar sesgados hacia un resultado beneficioso para estos grupos. Aunque también se comenta que la gran virtud de estos estudios observacionales es que permiten evaluar la efectividad terapéutica, es decir, los resultados observados en un mundo más real que el de los ensayos clínicos.

GENERALIZACIÓN DE LOS RESULTADOS

La generalización de los resultados, también conocida como la validez externa, incumbe tanto a ensayos clínicos y metaanálisis como a megaensayos. El problema de generalización de los resultados tradicionalmente se ha relacionado con el hecho de extrapolar los mismos a grupos no incluidos en el ensayo clínico como pudieran ser las mujeres en el caso de haberse realizado en varones, o extrapolarse a personas mayores de 65 años en el caso de haberse centrado en adultos jóvenes. En estos casos ha habido y habrá controversia entre diferentes grupos de investigadores, y extrapolarlo más o menos a otras poblaciones dependerá de los resultados de otros estudios epidemiológicos no experimentales, la consistencia entre los mismos y su validez interna. Un ejemplo de discrepancia abierta en la bibliografía médica ocurre en la prevención primaria de la enfermedad coronaria, concretamente en el tema del cribado del colesterol sérico en pacientes asintomáticos y en el tratamiento hipolipemiante. Así el American College of Physicians 31 recomienda el cribado sólo en varones entre 35 y 65 años y en mujeres entre 45 y 65 años, utilizando el colesterol total sin considerar el colesterol-HDL, el National Cholesterol Educational Program/AHA 32 recomienda incluir tanto a varones como a mujeres desde los 35 años, sin límite de edad superior, y además del colesterol total incluyen el colesterol-HDL. Respecto al tratamiento hipolipemiante, existen los defensores de los valores de colesterol y fracciones lipídicas exclusivamente para empezar el tratamiento farmacológico, y los que abogan por un abordaje más integral utilizando el riesgo coronario de padecer un evento coronario a los 10 años como elemento decisorio 33 . Al trasladar la evidencia a la práctica, además de las consideraciones comentadas previamente, también hay que tener en cuenta la magnitud de la enfermedad en el entorno concreto en el que se va aplicar esa evidencia. Por ejemplo, en un intento de simulación de la aplicación del estudio WOSCOPS (estudio de prevención primaria de infarto de miocardio realizado en Escocia) en nuestro medio 34 , para una misma reducción del riesgo relativo del 31% la reducción del riesgo absoluto fue del 0,62%, mientras que en Escocia fue del 2,4%. Esto es así porque la incidencia de la enfermedad coronaria estimada en nuestro medio es del 0,4%, mientras que la incidencia observada en el grupo placebo del estudio WOSCOPS 35 era del 1,6%.

DEL METAANÁLISIS AL MEGAENSAYO

¿Es la muestra de un metaanálisis lo suficientemente amplia como para obtener conclusiones válidas? Por ejemplo, en los ensayos clínicos con trombolíticos, el beneficio del tratamiento raramente supera una reducción relativa del riesgo del 25%. Para poder detectar estas diferencias se necesitan observar al menos 800 eventos. Si el número de eventos observados en un metaanálisis es alrededor de esa magnitud y la significación estadística es muy alta (p < 0,0001), entonces existen pocas dudas sobre la eficacia del tratamiento. Por contra, si el número de eventos es moderado (menos de 200) o la significación estadística es modesta (p < 0,05), el resultado es más cuestionable, y se necesita realizar un ensayo clínico de gran tamaño.

¿QUÉ ES UN MEGAENSAYO?

Los megaensayos son ensayos clínicos aleatorizados con un tamaño de muestra muy grande, necesaria para demostrar un efecto de magnitud relativamente pequeño. En cardiología, su principal objetivo ha sido la evaluación de fármacos en el infarto agudo de miocardio y, en este sentido, el estudio GISSI-1, que evaluó la eficacia de la estreptocinasa en el infarto agudo de miocardio con una muestra de 14.000 enfermos, marcó un hito en la historia de la terapéutica 36 . No existe una definición precisa de cuál es el número de pacientes que definen un megaensayo, pero se consideran así los ensayos clínicos con más de 10.000 enfermos; se han llegado a incluir hasta casi 60.000 en el estudio ISIS-4 37 . Quizá parece excesivamente entusiasta la opinión de Topol y Califf, impulsores de los megaensayos GUSTO, que definen como «miniensayos» aquellos ensayos aleatorizados que incluyen hasta 3.000 pacientes 38 . Las características fundamentales que diferencian los ensayos clínicos convencionales de los megaensayos son las siguientes:

1 . Los ensayos clínicos pretenden estudiar a una población más bien definida, caracterizada por unos criterios de inclusión y exclusión muy estrictos y un riguroso control de los tratamientos concomitantes. El protocolo puede ser complejo, y se evalúan diferentes variables de resultado, incluida a veces la mortalidad: variables clínicas, de estudios funcionales o de laboratorio, o de calidad de vida.

2 . Los megaensayos seleccionan a una población muy amplia y heterogénea, con unos criterios de inclusión y exclusión poco estrictos (p. ej., infarto de miocardio o sospecha de infarto de menos de 24 h de evolución, independientemente de su localización o complicaciones, de la edad y el sexo, enfermedades concomitantes u otros tratamientos). Esto, sin duda, permite incluir a un gran número de enfermos con una gran variedad de características, y procedentes de muchos centros de diferentes países. Esta característica tiene tres consecuencias principales: en primer lugar, la única variable de resultado que se puede determinar mejor en estas condiciones tan heterogéneas, virtualmente la única, es la mortalidad. Otras variables, todas ellas menos inequívocas que la mortalidad, serían de medición difícil o cuestionable. La segunda consecuencia es, quizá, la característica más importante de los megaensayos: debido al tamaño tan amplio de la muestra, sus resultados consiguen un alto grado de precisión (intervalos de confianza muy estrechos). Son estudios con una potencia estadística suficiente para detectar diferencias estadísticamente significativas, aunque la magnitud del efecto observado sea pequeña. En tercer lugar, así como en los estudios más pequeños sólo podemos afirmar que el efecto observado se produce en una población de características limitadas, en un megaensayo sabemos que el efecto tiene lugar en una población amplia y heterogénea. Esto hace que las características de la población de los megaensayos se aproximen a las de los estudios de efectividad.

APLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LOS MEGAENSAYOS AL PACIENTE INDIVIDUAL

Al igual que ocurre con los ensayos clínicos o los metaanálisis, aquí también nos hemos de preguntar si el efecto demostrado en la población de estudio puede ser aplicado a un paciente concreto, por ejemplo, si la reducción de mortalidad observada con un fármaco trombolítico puede ser aplicada al paciente que estamos tratando. La respuesta a esta pregunta es, hasta cierto punto, paradójica, ya que resulta que se puede demostrar que un fármaco trombolítico es eficaz para reducir la mortalidad en general pero no nos dice si será útil para el paciente concreto que estamos tratando.

En un trabajo reciente se ha llegado a hacer una crítica demoledora del concepto sobre el que se basa el megaensayo, y afirma que la heterogeneidad de su población hace que ésta sea una población abstracta, que no tenga una existencia real y no se pueda, por tanto, inferir ningún efecto sobre el paciente individual. El autor afirma 39 : «La estimación proveniente de un estudio que incluya individuos heterogéneos (p. ej., un megaensayo) no nos dice nada de la experiencia de cada uno de ellos, ni en lo que se refiere a los incluidos en el estudio ( validez interna ) ni a los observados en otras circunstancias ( validez externa )... En los megaensayos se ha conseguido un aumento de la precisión al precio de una reducción de la validez: intervalos de confianza estrechos en torno a unas estimaciones inválidas.» Esta crítica, aunque no le falte fundamento, probablemente es excesiva y no anula el valor del megaensayo, ya que su finalidad no es pronosticar la respuesta individual sino definir un efecto en una población.

Ésta es una característica de los ensayos clínicos en general, y ya fue destacada hace muchos años por Sir Austin Bradford Hill, uno de los introductores y gran defensor del ensayo clínico, quien afirmó: «El ensayo clínico puede demostrar, sin ninguna duda, que el tratamiento A es, como media, superior al tratamiento B... No contesta la pregunta del médico: ¿cuál será el resultado si este fármaco se administra a este paciente en concreto?» 40 . Este dilema alcanza su máxima expresión con el megaensayo.

Las mismas limitaciones que se han comentado para el análisis de subgrupos del metaanálisis pueden aplicarse a los megaensayos.

Un ejemplo pintoresco para ilustrar lo que puede pasar cuando se analizan diferentes subgrupos sin las condiciones anteriormente mencionadas en la tabla 2, se produjo intencionadamente en el análisis del megaensayo ISIS-2, en el que se compararon la aspirina, la estreptocinasa o ambas con placebo en el tratamiento del infarto agudo de miocardio. En un análisis retrospectivo de subgrupos se observó una ausencia de efecto de la aspirina comparada con el placebo en los pacientes de los signos del Zodíaco Libra y Géminis, y una diferencia altamente significativa para el resto de signos 41 . Este resultado ilustra la falacia de la técnica de análisis, a pesar del tamaño de la muestra del megaensayo (más de 17.000 enfermos) que aparentemente permitiría este tipo de análisis.

La magnitud del efecto observado en el megaensayo es importante para poder evaluar su aplicabilidad. Aunque en teoría no tiene por qué haber una relación entre la validez externa y la magnitud (un efecto real puede ser grande o pequeño), lo cierto es que en la práctica los efectos de magnitud grande son más fácilmente interpretables, tanto en lo que se refiere a la validez externa, como en el análisis de subgrupos. Si no existe la sospecha de una apreciable ausencia de efecto en subgrupos específicos de suficiente tamaño y es plausible biológicamente el efecto observado en los subgrupos específicos, en la práctica se asume que la intervención evaluada también es efectiva en los mismos. Éste es el tipo de razonamiento que se hace habitualmente en la aplicación de los megaensayos en la realidad cotidiana, más que hacer un análisis de subgrupos formal. Por ejemplo, el beneficio de la trombólisis, calculado a partir de los megaensayos, representa un efecto no pequeño 42 : una reducción del riesgo de mortalidad entre el 18 y el 25%, siendo el número necesario de pacientes a tratar para evitar un caso de muerte (NNT) entre 35 y 45, aproximadamente. Esto representa un efecto terapéutico de suficiente magnitud como para suponer que se ejerce sobre el conjunto de la población con infarto de miocardio y sus subgrupos, a pesar de que el riesgo individual sea poco previsible. Como se sabe, las excepciones son los pacientes con depresión del segmento ST y los pacientes con infarto de más de 12 h de duración, que no parece, examinando los resultados globales de los ensayos, que se beneficien del tratamiento (no obstante, precisamente a causa de las incertidumbres del análisis retrospectivo de subgrupos, no existe una evidencia totalmente concluyente sobre esta falta de efecto). Pero si el efecto es pequeño las cosas se complican, ya que entonces se suscitan muchas más dudas sobre la aplicabilidad de los resultados al paciente individual. Un ejemplo de este hecho es el efecto de los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA), administrada durante las primeras 24 h después de un infarto agudo de miocardio. En el estudio CONSENSUS-2, que incluyó a 6.000 pacientes 43 no se demostró ningún efecto del enalapril en esta situación. En cambio, en dos megaensayos (GISSI-3 e ISIS-4) 37,44 se comprobó un efecto de reducción de la mortalidad con lisinopril y captopril, respectivamente, ejemplo que ilustra la capacidad de los megaensayos para demostrar efectos de magnitud de significación estadística que no son evidenciables en otros estudios. Este efecto resultó claramente significativo, pero pequeño: correspondería tratar a unos 125-200 enfermos para prevenir una sola muerte. Con un efecto de magnitud tan pequeño es comprensible que se planteen dudas sobre la aplicabilidad a todos los pacientes. Se ha puesto en duda, por ejemplo, que esté justificado tratar a todos los pacientes, y que el mayor efecto pudiera tener lugar sólo en un subgrupo de pacientes identificable por otros medios (dilatación o disfunción ventricular izquierda) 45 . Se ha afirmado también que, en la práctica asistencial cotidiana, fuera del contexto de un ensayo clínico (en el que la atención y el control de la medicación administrada pueden ser diferentes), el beneficio neto de administrar el fármaco a todos los pacientes puede verse sobrepasado por sus efectos indeseables 46 .

Otro ejemplo en el que se combinan la noción de magnitud del efecto y el juicio individual en la evaluación de subgrupos es la consideración de los enfermos con riesgo bajo espontáneo (p. ej., un primer infarto inferior poco extenso y sin complicaciones en un paciente joven). Aunque la reducción relativa del riesgo se mantenga idéntica a la observada en la población global del estudio, su traducción en reducción absoluta puede ser lo suficientemente pequeña como para que algunos médicos crean inaceptable el tratamiento trombolítico delante del riesgo, bajo pero real, de hemorragia cerebral 47 .

Estos ejemplos comentados ilustran cómo un efecto de escasa magnitud observado en la población heterogénea de un megaensayo puede plantear dudas al médico clínico, delante de la incertidumbre de cuáles son realmente los enfermos que se benefician del tratamiento. Ésta es la pregunta que el megaensayo precisamente no contesta.

DISCREPANCIAS ENTRE METAANÁLISIS Y MEGAENSAYOS

No es un hecho infrecuente observar resultados contradictorios entre los metaanálisis y los megaensayos, y antes ya se ha comentado el ejemplo del tratamiento anticoagulante. En un artículo reciente de revisión 47 en el que se comparaban los metaanálisis y los ensayos clínicos amplios (considerados éstos como los que incluían a más de 1.000 pacientes), se observó que ambos métodos tienden a estar en desacuerdo en un 10-23% de las veces. Quizá la discrepancia más sonora fue la del metaanálisis que refirió que administrar magnesio intravenoso a los pacientes que habían padecido un infarto de miocardio era beneficioso 48 , cuando un megaensayo posterior en donde participaron más de 58.000 pacientes 37 no observó ningún beneficio. Las deficiencias de este metaanálisis radicaban en un sesgo de publicación (se incluyeron fundamentalmente los ensayos clínicos que daban resultados positivos), en la insuficiencia metodológica de los ensayos clínicos pequeños y en la heterogeneidad clínica.

Otras veces se ha observado, mediante un metaanálisis acumulado, que la realización de más ensayos clínicos o megaensayos era innecesaria. Por ejemplo, si se hubiera combinado la evidencia existente en 1973 sobre el tratamiento de estreptocinasa intravenosa del infarto de miocardio, ya se hubiera observado una reducción estadísticamente significativa (p = 0,01) de la mortalidad (en ese momento se habían aleatorizado 2.432 pacientes de 8 ensayos clínicos). En el año 1986, justo antes de la publicación del primer megaensayo GISSI-I 36 , la acumulación de la evidencia aportaba una reducción todavía más significativa (p = 0,001), y después de la publicación del estudio ISIS-2 41 la p era de < 10 ­15 . Se ha afirmado que realizar más estudios cuando la evidencia es contundente es un ejercicio superfluo, costoso y no ético 40 ; aunque pudiera suceder, como hemos visto con el ejemplo de los anticoagulantes o el del tratamiento con magnesio, que los megaensayos contradigan la evidencia previa de los metaanálisis. Lo más razonable, antes de realizar el esfuerzo enorme que representa un ensayo clínico y ya no digamos un megaensayo, sería revisar concienzudamente la evidencia existente hasta la fecha, explorando todas las limitaciones de los ensayos clínicos y los megaensayos por un comité de expertos independiente, que fuera el que decidiera sobre la necesidad de realizar más estudios 49 .

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN FUTURAS Y CONCLUSIONES

Parece evidente que los megaensayos han permitido la introducción de medidas efectivas en el tratamiento del infarto de miocardio. De hecho, en pocos años se ha conseguido que el mundo cardiológico viva pendiente de los megaensayos que se van completando antes de introducir cambios, ni que sean mínimos, en la práctica asistencial. Además, los megaensayos pueden haber representado una cierta revolución conceptual, al ser una de las maneras de obtener evidencia aleatorizada a gran escala, justificada para demostrar efectos de magnitud pequeña o mediana (la otra de las maneras es el metaanálisis), dejando de lado la exigencia clásica de los ensayos clínicos de demostrar el efecto en poblaciones bien definidas y con un control estricto de las terapéuticas concomitantes. Pero los megaensayos han suscitado críticas, y ya se han comentado algunas como la heterogeneidad de la población y su dificultad en aplicar los resultados individualmente. Esta crítica es más una señal de advertencia que una insuficiencia que anule su valor. Existen otras posibles críticas. Esta arma tan poderosa se ve limitada por su propia magnitud cuando se piensa en su aplicación futura. De hecho, la realización de un megaensayo comporta un esfuerzo inmenso de coordinación, logístico y económico para conocer prácticamente el efecto de un tratamiento sobre una única variable de resultado (la mortalidad), sin obtener información sobre otras variables de indudable valor clínico. Cualquier evaluación del efecto de otro fármaco (ni que sea emparentado con los ya ensayados) o del mismo fármaco sobre otra variable de resultado, puede requerir otro megaensayo con todo lo que representa. Esta situación puede expandirse ad infinitum . Por tanto, en el futuro se deberían definir muy bien las situaciones en las que el crecimiento y multiplicación de los fármacos de cada una de las familias donde se prevé un posible adelanto en la utilidad terapéutica (fibrinolíticos, nuevos antitrombóticos, IECA, hipolipemiantes, etc.) justifique el monumental uso de recursos humanos y materiales necesarios para obtener la evidencia que hemos comentado. ¿Es realmente necesario para el médico clínico y el gestor sanitario saber que una innovación terapéutica permita, pongamos por caso, salvar dos vidas más por mil enfermos que la estrategia ya existente, y saberlo mediante la realización de un megaensayo? ¿Para cuántos nuevos fármacos se deberá hacer? ¿Existen otras alternativas? Es posible que se necesite plantear una estrategia de amplio espectro, idealmente en el seno de organizaciones o instituciones de renombre internacional, poderosas e independientes, sin ánimo de lucro, que permitan una ordenación eficiente de las actividades de investigación con relación a las hipótesis de interés terapéutico susceptibles de ser evaluadas en megaensayos, y que eviten la redundancia y la confusión.

Otra pregunta podría ser qué aportan los megaensayos que no puedan aportar los metaanálisis, o cuándo éstos podrán suplir a los megaensayos en el futuro. No podemos ofrecer aquí una respuesta válida, y más sabiendo que el metaanálisis tiene todavía limitaciones en sus capacidades como hemos visto anteriormente. No obstante, como también se ha comentado antes, el metaanálisis acumulado antes de la realización del primer megaensayo GISSI-I ya ofrecía un resultado muy parecido al que después se observaría con el megaensayo, tanto en lo que se refiere a la magnitud del efecto como en el intervalo de confianza. Es decir, que desde este punto de vista el estudio GISSI-1 fue innecesario. El metaanálisis es, por tanto, una estrategia a mejorar, que no debemos olvidar en un futuro que de otra manera, podría ser caótico. Concretamente, las recomendaciones descritas en la tabla 1 pueden conducir en el futuro a la realización de menos metaanálisis, pero los que se realicen tendrán más garantías de calidad. Un papel fundamental del metaanálisis en el futuro será el de entender y predecir las discrepancias, y planificar nuevos ensayos clínicos teniendo in mente estos resultados. También sería deseable la realización de ensayos clínicos con la anticipación explícita de que en un futuro se incorporarán en un metaanálisis.

Tampoco debemos olvidar la información proveniente de los megaestudios de efectividad, como el comentado anteriormente 29 . Es previsible y deseable que este tipo de estudios proliferen en un futuro no muy lejano, por los cada vez más asequibles sistemas de información clínica, y también, que se vayan sofisticando metodológicamente para mejorar su validez interna. No sólo nos ayudarán a conocer mejor lo que ocurre en la práctica asistencial, sino también pueden aportar una información muy valiosa para las decisiones clínicas individuales.

Bibliografía
[1]
Metaanálisis y revisiones sistemáticas en cardiología. Rev Esp Cardiol 1997; 50: 345-354
[2]
Multicentre post-infarction trial of propanolol in 49 hospitals in the United Kingdom, Italy and Yugoslavia. Br Heart J 1980; 44: 96-100
[3]
Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. Br Med J 1988; 296: 320-331
[4]
Publication bias: a problem of interpreting medical data. J R Statist Soc A 1988; 151: 419-463
[5]
The Cochrane Collaboration: preparing, maintaining, and disseminating systematic reviews of the effects of health care. Ann NY Acad Sci 1993; 703: 156-163
[6]
An amnesty for unpublished trials. Br Med J 1997; 315: 622
[7]
Observational research and evidence-based medicine: what should we teach young physicians? J Clin Epidemiol 1998; 51: 467-472
[8]
Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152-156
[9]
Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. The Thromoboprophylaxis Collaborative Group. Lancet 1993; 341: 259-265
[10]
Are the clinical effects of homeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Lancet 1997; 350: 834-843
[11]
Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995; 273: 408-412
[12]
Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials: Lancet 1997; 350: 1.417-1.424
[13]
Special Communication: improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT Statement. JAMA 1996; 276: 637-639
[14]
Overcoming the limitations of current meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 1998; 351: 47-52
[15]
Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1,000 patients. Lancet 1994; 343: 311-322
[16]
Reduction in cardiovascular events of the pravastatin atherosclerosis intervention program. Circulation 1995; 92: 2.419-2.425
[17]
Protocol for prospective collaborative overviews of major randomized trials of blood pressure lowering treatments. J Hypertens 1998; 16: 127-137
[18]
Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Inter Med 1998; 128: 89-95
[19]
Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA 1997; 278: 313-321
[20]
From journal to bedside: obtaining medically useful answers from a meta-analysis. Evidence-Based Cardiovascular Medicine 1997; 1: 85-86
[21]
European Infarction Study (EIS). A secondary prevention study with slow release oxprenolol after myocardial infarction: morbidity and mortality. Eur Heart J 1984; 5: 189-202
[22]
Can treatment that is helpful on average be harmful to some patients: a study of the conflicting information needs of clinical enquiry and drug regulation. J Clin Epidemiol 1996; 49: 395-400
[23]
A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982; 247: 1.707-1.714
[24]
Beyond the grand mean. Br Med J 1997; 315: 1.610-1.614
[25]
Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patints in randomized clinical trials. JAMA 1991; 266: 93-98
[26]
A consumer's guide to subgroup analysis. Ann Intern Med 1992; 116: 78-84
[27]
Subgroup analysis: primary and secondary [editorial]. ACP J Club 1995; 122: A12-A14
[28]
The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533
[29]
Effect of Beta-blockade on mortality among high risk and low risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 489-497
[30]
Beta-blockers after myocardial infarction- for few patients, or many? N Engl J Med 1998; 339: 551-553
[31]
Guidelines for Using Serum Cholesterol, High-Density Lipoprotein Cholesterol, and Triglyceride Levels as Screening Tests for Preventing Coronary Heart Disease in Adults. Part I. Ann Intern Med 1996; 124: 515-517
[32]
Second report of the Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994; 89: 1.329-1.344
[33]
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 18: 1.434-1.503
[34]
Implicaciones en la práctica clínica de los megaestudios sobre prevención primaria con estatinas. Rev Esp Cardiol 1997; 50: 295-299
[35]
Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1.301-1.307
[36]
Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397-401
[37]
A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-685
[38]
Answers to complex questions cannot be derived from «simple» trials. Br Heart J 1992; 68: 348-351
[39]
The scope and nature of epidemiology. J Clin Epidemiol 1996; 49: 623-626
[40]
An additional basic science for clinical medicine: II. The limitations of randomized trials. Ann Intern Med 1983; 99: 544-550
[41]
Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-360
[42]
Aspirin, heparin and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 847-860
[43]
Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 678-684
[44]
GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1.115-1.122
[45]
Should ACE inhibitors be administered to all patients after acute myocardial infarction? A (cautious) negative response. Eur Heart J 1995; 16 (Supl E): 44-45
[46]
Is thrombolytic therapy in acute inferior myocardial infarction really better than conventional treatment? Br Heart J 1995; 73: 108-109
[47]
Issues in Comparison between meta-analysis and large trials. JAMA 1998; 279: 1.089-1.093
[48]
Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1992; 339: 1.553-1.558
[49]
Setting limits in clinical medicine. Arch Intern Med 1994; 154: 505-512
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