En los últimos 30 años han sido muchos los trabajos que han determinado y confirmado internacionalmente la capacidad de la fibrinólisis para reducir la mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren un infarto agudo de miocardio (IAM) 1-3 . La coronariografía es el único método directo que permite valorar la efectividad de la fibrinólisis, pero diversos estudios comprobaron que no debe realizarse sistemáticamente después de un IAM tratado con fibrinólisis 4-7 .

Por otra parte, existe un 25-30% de casos en los que no se consigue permeabilizar la arteria responsable del infarto (ARI), presentando este grupo de pacientes un peor pronóstico, con una mortalidad y una incidencia de muerte súbita dos o tres veces superior a los pacientes con ARI permeable 8,9 . Por este motivo, diversos estudios señalan la importancia de la denominada angioplastia de rescate 10-12 en el caso de que la trombólisis haya sido ineficaz, ya que mejora el pronóstico de dichos pacientes. También la trombólisis de rescate con la readministración del mismo u otro agente fibrinolítico puede desempeñar un papel importante después de que un tratamiento fibrinolítico inicial haya fracasado 13,14 .

Estos hechos determinan la necesidad de disponer de nuevos métodos de valorar la reperfusión que documenten de forma segura que dicho tratamiento no ha sido efectivo, sin la necesidad de practicar coronariografías sistemáticas 15 . Hasta la fecha se han descrito diferentes métodos no invasivos para valorar la efectividad de la fibrinólisis, tanto métodos clínicos (enzimáticos 16,17 o electrocardiográficos 18,19 ), como métodos por imagen (gammagrafía 20,21 , resonancia 22 o ecocardiografía 23 ). Sin embargo, la búsqueda de métodos diagnósticos no invasivos, capaces de detectar con precisión y con alta resolución temporal la reperfusión miocárdica es un problema no resuelto todavía y que, por tanto, continúa siendo una labor de investigación abierta.

Los denominados criterios clínicos de reperfusión y, en concreto, las determinaciones enzimáticas cardíacas están al alcance de todos los hospitales que realizan fibrinólisis i.v. y, por tanto, su validación pondría en mano de cualquier médico práctico una herramienta para determinar la existencia o no de reperfusión. La gammagrafia cardíaca con 99m Tc-MIBI-SPECT combina las ventajas de un isótopo capaz de proporcionar imágenes de perfusión miocárdica con una captación miocárdica pasiva y que no presenta redistribución 24 , junto con las derivadas de la técnica SPECT que aumenta significativamente los índices de valor diagnóstico en lo que se refiere a sensibilidad y especificidad.

Presentamos un trabajo realizado en pacientes con IAM tratados con o sin fibrinólisis, cuyo objetivo es estudiar la posible existencia de reperfusión mediante la determinación de perfiles enzimáticos cardíacos y la realización de gammagrafías cardíacas con 99m Tc-MIBI-SPECT pre y postratamiento.

PACIENTES Y MÉTODO

Pacientes

Se trata de un trabajo prospectivo y protocolizado realizado en pacientes con IAM. Un diagrama del protocolo utilizado se especifica en la figura 1. A los pacientes se les realizó en el momento del ingreso en la UCI una historia clínica detallada, incluyéndose en el estudio los varones y mujeres con una edad igual o inferior a 75 años que presentaban una cardiopatía isquémica aguda. Se estudiaron 63 pacientes distribuidos en 2 grupos: 48 pacientes con IAM sometidos a tratamiento fibrinolítico según las indicaciones y contraindicaciones internacionalmente aceptadas 25-27 (grupo A) y 15 pacientes con IAM en los que el tratamiento fibrinolítico no estaba indicado por la ausencia de criterios de inclusión o por la existencia de diferentes criterios de exclusión (grupo B).

A los pacientes englobados en el grupo A se les administraba tratamiento fibrinolítico con alguna de las siguientes pautas descritas previamente 28,29 , a criterio del médico de plantilla responsable del enfermo: 1 mg/kg de peso de activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) más 1,5 MU de urocinasa (UK) (34 pacientes), o 30 mg de complejo activador estreptocinasa-plasminógeno anisoilado (APSAC) (12 pacientes) o 100 mg de rtPA (2 pacientes).

El tratamiento coadyuvante se realizó con heparina sódica en perfusión continua 1 h después de la finalizar el tratamiento fibrinolítico para mantener el tiempo de tromboplastina tisular activada (TTPa) alrededor de 1,5-2,5 veces el control. La utilización de aspirina, nitritos, betabloqueantes, antiarrítmicos y otros fármacos utilizados en la fase aguda del IAM se basó en las pautas aceptadas en la bibliografía internacional.

Perfil y cálculos enzimáticos

Se determinaron las siguientes enzimas: creatinfosfocinasa total (CPK), fracción MB de la creatinfosfocinasa (CK-MB), aspartato-amino-transferasa (AST-SGOT) y láctico deshidrogenasa (LDH). Todas estas enzimas eran determinadas al ingreso y a las 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48 y 72 h del inicio del dolor.

Con los perfiles enzimáticos de CPK y MB de cada paciente se calcularon individualmente las variables que se representan en la figura 2. Respecto de la constante de aparición enzimática tiempo-actividad (K 1 ) puede determinarse mediante ajuste a una función exponencial, o más sencillamente, por regresión lineal utilizando mínimos cuadrados sobre los logaritmos naturales de la actividad enzimática. El mejor tipo de ajuste se obtiene entre aquellos valores de la actividad comprendidos entre el doble del límite superior normal en suero y el 80% del valor máximo. El valor de la pendiente de la recta coincide con K 1 (método similar al descrito por Grande et al 30 ).

Todas las exploraciones fueron obtenidas con una gammacámara rotatoria tipo Anger (Elscint Apex ZSP-G) unida en línea a un ordenador, mediante un convertidor analógico-digital de la misma firma comercial. Se utilizó 99m TcO 4­ obtenido de los generadores de 99 Mb/ 99m Tc (suministrados por las empresas Sorin, CIS y Nuclear Ibérica). El Tc-SestaMIBI fue obtenido de un equipo liofilizado comercializado por Du Pont Diagnostic Imaging División con el nombre de Cardiolite TM .

Se practicaron dos exploraciones para las cuales se administró el MIBI a la cabecera de la cama en la UCI de la siguiente forma: primera inyección, inyección de 0,3 mCi/kg de peso (25-30 mCi) de 99m Tc-SestaMIBI intravenoso en el momento del ingreso en bolo durante 5 min (en los pacientes del grupo A inmediatamente antes de la fibrinólisis) y segunda inyección, inyección de 0,3 mCi/kg de peso (25-30 mCi) de 99m Tc-SestaMIBI intravenoso en bolo durante 5 min, en el segundo día de evolución.

El traslado de los pacientes desde la UCI hasta el servicio de medicina nuclear para la adquisición de imágenes se realizó con monitorización cardiovascular continua. Durante la adquisición de imágenes el paciente se situaba en posición supina, recostado en una camilla, sobre la cual se colocaba una cubierta que disponía de sistema de fijación. Las imágenes adquiridas por el computador fueron almacenadas en una matriz digital de 64 * 64 * 8. Utilizamos una órbita circular con un arco de giro de 180°, desde 45° oblicua anterior derecha a 45° oblicua posterior izquierda. Se registraron 60 proyecciones en un arco de 180°, lo que significa una imagen cada 3°.

Después de la adquisición de datos se procedió a la reconstrucción mediante un ordenador, obteniéndose los diferentes cortes o proyecciones del corazón que proporciona el método SPECT. También se practicó un análisis cuantitativo de las imágenes mediante la generación de la imagen en «ojo de buey». Para el análisis del estudio gammagráfico se utilizaron la imagen del eje largo vertical, la imagen del eje largo horizontal y 3 secciones del eje corto o coronal (sección apical, media y basal). De esta forma se disponía de 5 secciones o imágenes cardíacas divididas cada una de ellas en una serie de segmentos hasta un total de 29 segmentos. Sobre estos segmentos se realizó un análisis semicuantitativo que consistía en la asignación a cada segmento de una puntuación en función del grado de perfusión (perfusión normal, 5; hipoperfusión ligera, 4; hipoperfusión moderada, 3; hipoperfusión intensa, 2, y ausencia de perfusión, 1). La puntuación podía variar entre unos límites extremos desde un máximo de 145 que correspondería a un gammagrafía normal hasta un mínimo de 29.

Con la puntuación obtenida en cada una de las exploraciones gammagráficas se obtenían dos scores o índices de perfusión (IP) pre (IP 1 ) y postratamiento (IP 2 ), a partir de los cuales se derivaban una serie de variables según los cálculos definidos a continuación: porcentaje de perfusion pre y postratamiento (%IP 1,2 = IP * 100 / 145); miocardio en riesgo (MR = 100 ­ %IP 1 ); miocardio salvado (MS = %IP 2 ­ %IP 1 ); miocardio salvado respecto al de riesgo (MS/MR = MS * 100 / MR); miocardio residual (MRe = 100 ­ %IP 2 ). Se consideró la existencia de reperfusión gammagráfica cuando la relación MS/MR era mayor o igual al 30% 31 .

Metodología estadística

Se ha realizado un tratamiento de datos estadístico-descriptivo, utilizando medidas de tendencia central y dispersión. La comparación entre variables se realizó mediante pruebas paramétricas (ANOVA y de la t de Student) y no paramétricas. Se ha calculado el valor diagnóstico de los criterios enzimáticos de reperfusión respecto de la gammagrafía cardíaca, estableciendo los siguientes índices: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas los valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Pacientes

Las características basales de los pacientes con IAM al ingreso y la evolución clínica intrahospitalaria se exponen en las tablas 1 y 2, respectivamente. Las causas que motivaron la no indicación y/o contraindicación para la fibrinólisis en el grupo B fueron las siguientes: tiempo de evolución mayor de 6 h (8 pacientes), inyecciones intramusculares recientes (1 paciente), ulcus en fase activa (1 paciente), cirugía reciente (2 pacientes), negativa del paciente (1 paciente) y varios motivos (2 pacientes). De las tablas se deduce que no existían diferencias estadísticamente significativas entre los grupos A y B. Es necesario hacer la salvedad del tiempo de evolución, pues en el grupo B existen 8 pacientes a los que no se trató con fibrinólisis precisamente porque presentaban un período de evolución superior a 6 h. Por este motivo, para algunos análisis dentro del grupo B se diferencian dos subgrupos: B < 6 h, constituido por los 7 pacientes que ingresaron con un período de evolución inferior a 6 h y B > 6 h, constituido por los 8 pacientes que ingresaron con un período de evolución superior a 6 h.

Los resultados de las exploraciones gammagráficas se exponen en la tabla 3. De dicha tabla destaca cómo los pacientes con IAM tratados con fibrinólisis presentan unas cifras de miocardio salvado superiores (8,3% frente al 3,0%) con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05). Paralelamente, los pacientes del grupo A, partiendo de un estado de perfusión inferior, llegan a un estado de perfusión mejor (p < 0,0001) que los pacientes del grupo B.

Para el análisis general del perfil enzimático por grupos se diferencian dos subgrupos dentro del grupo B por las razones anteriormente mencionadas. La curva enzimática de los pacientes con IAM tratados con fibrinólisis (grupo A) es mucho más rápida que la del grupo B (tabla 5 y figs. 3 y 4), como lo demuestra el hecho de que los tiempos elevación-pico (tEP) y dolor-pico (tDP) son mucho más cortos, todo ello con diferencias estadísticamente significativas tanto para la CPK (p < 0,0001) como para la MB (p < 0,001). Los valores de K 1 más altos en el grupo A con diferencias estadísticamente significativas apoyan estos hallazgos.

DISCUSION

Antes de profundizar en el análisis de los resultados derivados de este trabajo, creemos que es necesario señalar algunas de las limitaciones de las que puede adolecer el estudio. En primer lugar, el número de pacientes estudiados puede resultar limitado, sobre todo si lo comparamos con los estudios multicéntricos internacionales sobre tratamiento fibrinolítico que engloban series de decenas de miles de pacientes. La diversidad de los enfermos incluidos en el grupo B tiene una justificación evidente. En la actualidad, no es ético ni científico diseñar un grupo control de pacientes con IAM sin tratamiento fibrinolítico que reúna las mismas características que un grupo sometido a tratamiento fibrinolítico. Dicho grupo control sólo puede obtenerse incluyendo enfermos que ingresen con un período de evolución largo, o con diferentes contraindicaciones para la fibrinólisis.

Hallazgos gammagráficos

La gammagrafía cardíaca con 99m Tc-MIBI-SPECT es válida para determinar la cantidad de miocardio hipoperfundido antes de la aplicación del tratamiento de reperfusión (miocardio en riesgo) 32,33 , y dado que dicho isótopo no presenta redistribución, esto puede hacerse sin diferir la aplicación del tratamiento de reperfusión 34-37 . Posteriormente, mediante la administración de una segunda dosis de radiofármaco un tiempo después del tratamiento, se puede medir el tamaño definitivo del IAM y con ello cuantificar el miocardio salvado como consecuencia de la fibrinólisis y de esta forma predecir de una forma indirecta si se ha producido o no la reperfusión de la ARI 33,38 . En nuestro estudio no se han encontrado diferencias muy acusadas, posiblemente debido al reducido número de pacientes recogidos en ambas series; en el grupo A existen enfermos reperfundidos y otros que no lo han sido, hecho que puede enmascarar los resultados globales y, sobre todo, como ya han referido el grupo de Wackers y Gibbons en varios trabajos 31,39 , existe una gran variabilidad de los valores gammagráficos encontrados del miocardio en riesgo. Este último factor resalta la importancia de practicar estudios de perfusión con 99m Tc-MIBI-SPECT en pacientes con IAM, ya que pacientes con similares lesiones coronarias pueden presentar defectos de perfusión radicalmente diferentes en función de muchos factores (episodios de isquemia precedentes, circulación colateral, etc.).

Siguiendo a Wackers et al 31 , consideramos que existía reperfusión gammagráfica cuando la relación entre el miocardio salvado con respecto al de riesgo (MS/MR) era mayor al 30%. Dichos autores observaron que todos los pacientes con una mejoría en el defecto de perfusión mayor del 30% tenían la ARI permeable. Nuestro porcentaje de reperfusión gammagráfica, dada la metodología del estudio, creemos que se aproxima más al índice de reperfusión que al índice de permeabilidad determinados por coronariografías. Partiendo de esta consideración el porcentaje de reperfusión gammagráfica encontrado en nuestra casuística se encontraría en valores medios en relación a los descritos en la bibliografía 40,41 .

Perfil enzimático

Cuando se produce una oclusión coronaria, la isquemia miocárdica conlleva la pérdida de la integridad funcional del sarcolema, liberándose de forma lenta y progresiva las enzimas y otros marcadores contenidos en el interior de la célula (CPK, AST, LDH, etc.). Esta liberación determina la aparición en la circulación general de dichos marcadores bioquímicos siguiendo un patrón característico. Sin embargo, existen muchos factores que pueden variar este patrón típico.

La primera variación depende del tamaño del infarto, y por lo tanto de la existencia o no de un IAM con onda Q o sin onda Q. En los IAM sin onda Q suele encontrarse un pico más precoz y unos valores enzimáticos de dichos picos menos elevados. Esto parece deberse a la pequeña zona de necrosis y a la reperfusión precoz que se asocia a este tipo de IAM sin onda Q o no trasmurales 42 .

Por otra parte, la reperfusión coronaria, ya sea espontánea o consecuencia del tratamiento fibrinolítico, modifica sustancialmente la liberación en sangre circulante de las macromoléculas contenidas dentro de los miocitos. Esto se debe fundamentalmente a un rápido lavado de estas enzimas del líquido intersticial una vez restablecido el flujo coronario. Por este motivo, se han desarrollado estrategias para detectar la reperfusión a partir del análisis secuencial de marcadores macromoleculares en plasma.

Respecto de la CPK, el pico enzimático tras una oclusión coronaria mantenida se alcanza entre las 20 y 24 h, pero si se induce una reperfusión se pueden observar dos alteraciones: en primer lugar, el pico enzimático es mucho más precoz, aproximadamente entre las 7 y 12 h y, en segundo lugar, las concentraciones sanguíneas alcanzadas son mucho más elevadas 16,17,43,44 .

En nuestro estudio, el tiempo trancurrido desde el comienzo del dolor hasta el pico enzimático de CK también fue más corto en el grupo de pacientes con reperfusión gammagráfica respecto de los no sometidos a reperfusión (845,2 min frente a 1.051,7 min; p = 0,038). Sin embargo, al igual que otros autores, no encontramos diferencias en la concentración enzimática pico 45,46 . Nuestros resultados con la MB son similares a los encontrados con la CPK.

A la vista de nuestros resultados, y de lo reflejado en la bibliografía, parece que el análisis simple de los datos de las curvas enzimáticas de CPK o MB, como el tiempo desde el dolor hasta el pico o la concentración pico, no son datos muy seguros para predecir la reperfusión. Buscando soluciones a este problema, se desarrollan trabajos como el de Lewis et al 47 . Estos autores estudiaron a 50 pacientes con IAM tratados con SK i.c., mediante el análisis de las curvas de CK y CK-MB con determinaciones analíticas cada 30 min y la práctica de angiogramas cada 15 min. Los autores determinan una serie de valores que pueden predecir la reperfusión: valor absoluto de CK en la primera hora > 480 ± 345 U/l, incremento relativo de CK en la primera hora de 34 ± 18% respecto del pico, valor absoluto de MB en la primera hora > 48 ± 36 U/l o incremento relativo de MB en la primera hora de 27 ± 13% respecto del pico.

En la misma línea, Ong et al 48 , mediante la aplicación del clásico modelo monocompartimental utilizado para determinar el tamaño del infarto por medio de análisis enzimáticos 49,50 , observan en un modelo animal sometido a oclusión coronaria durante 2 h y posterior reperfusión unos valores de la constante de aparición enzimática (K 1 ) que traducían un aumento rápido y abrupto de la curva enzimática. En el mismo estudio, en una serie de pacientes con IAM demostraron que la constante K 1 podía diferenciar completamente a 21 pacientes reperfundidos de 5 pacientes no repefundidos (2.15 * 10 ­3 frente a 1,31 * 10 ­3 ; p < 0,0001). Más recientemente, Grande et al 30 estudian a 77 pacientes con IAM, utilizando una variación de un modelo multicompartimental previo 51 . Dichos pacientes se dividían en 3 grupos: 29 pacientes con IAM reperfundido tras fibrinólisis (TIMI 3); 4 pacientes con IAM que presentaban oclusión persistente tras fibrinólisis y 44 pacientes con IAM que no recibieron fibrinólisis. Se determinó en todos ellos la constante de aparición enzimática (K 1 ), encontrado unos valores de K 1 de 0,413 para el grupo reperfundido y de 0,07 tanto para el grupo ocluido como para el que recibió tratamiento convencional (p < 0,00001).

En nuestro estudio, la gammagrafía cardíaca con MIBI-SPECT permitió determinar la cantidad de miocardio hipoperfundido antes de la aplicación del tratamiento de reperfusión; con una segunda exploración se pudo medir el tamaño definitivo del infarto y con ello cuantificar el miocardio salvado como consecuencia de la fibrinólisis y de forma indirecta predecir la permeabilidad de la ARI. Paralelamente, los marcadores bioquímicos son capaces de reconocer sensible y específicamente el éxito o el fracaso del tratamiento fibrinolítico. El principal problema de este criterio es que exige determinaciones analíticas periódicas para realizar el diagnóstico de reperfusión de forma retrospectiva y relativamente tardía. Quizá nuevos protocolos con sólo dos o tres determinaciones en los primeros minutos de finalizado el tratamiento fibrinolítico (60-90 min) permitan concretar más precozmente si ha existido o no reperfusión.