En todo paciente con dislipemia, es imprescindible estratificar el riesgo cardiovascular, ya que en función de este se estableceran los objetivos terapéuticos y, logicamente, la intensidad del tratamiento hipolipemiante (tabla 1)1. La guía recomienda el cribado de los fac-tores de riesgo, incluyendo el perfil lipídico de los varones mayores de 40 años y las mujeres mayores de 50 o posmenopausicas. Para la Estratificación del riesgo cardiovascular, se recomienda emplear las tablas SCORE, que miden el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular mortal3. Las tablas SCORE están calibradas para paises con alto y bajo riesgo cardiovascular y se han actualizado en la última guia. En las tablas SCORE se consideran la edad (40-70 años), el sexo, el habito tabaquico, la presion arterial sistolica y el colesterol total1. Estas tablas también están ajustadas por el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), si bien hay que considerar que este es un factor protector solo hasta 90 mg/dl4. Con respecto a la edad, el punto de corte se sube hasta los 70 años1. Además, para estratificar adecuadamente el riesgo cardiovascular, es necesario considerar diversos factores modificadores clínico s y sociales que aumentan el riesgo, como la obesidad/sobrepeso, la inactividad física, la enfermedad cardiovascular prematura, la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la fibrilacion auricular, el tratamiento del VIH, el hígado graso, etc.1.

El objetivo principal del tratamiento en el paciente con dislipemia es la reducción del cLDL hasta los valores recomendados. Aunque la mayoría de los ensayos clínico s no tenían un objetivo concreto de cLDL, sino que valoraban un tratamiento frente a otro, diversos meta-nalisis han confirmado la asociacion entre la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerotica y la reducción del cLDL con el tratamiento hipolipemiante, de modo que, a mayor reduccion, mayor beneficio cardiovascular12, 13. Es importante destacar que no se ha descrito un umbral por debajo del cuál la reducción del cLDL comience a ser perjudicial; dicho de otra manera, no hay curva en J1.

A raíz de la publicacion de varios estudios, se han modificado los objetivos terapéuticos, que son más estrictos que los recomendados en la guía de 2016 (tabla 2)4

Así, para los pacientes con muy alto riesgo cardiovascular, el objetivo actual de cLDL es < 55 mg/dl y una reducción ≥ 50% con respecto a los valores basales. Para los pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerôtica que sufran un segundo evento (en el mismo u otro territorio vascular) en los 2 años siguientes, se podría conside-rar un objetivo < 40 mg/dl1. Las recomendaciones de las guías clmicas sobre los objetivos de control del cLDL para los pacientes con muy alto riesgo cardiovascular en prevención primaria provienen de los resultados de varios metanalisis que muestran que, a mayor reduc-ciôn del cLDL, mayor beneficio cardiovascular13-15.

Además de los resultados de distintos metanalisis, 3 grandes ensa-yos clínicos (IMPROVE-IT, FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES) refrendan esta recomendaciôn en prevención secundaria16-18.

Así, en el estudio IMPROVE-IT se incluyó a 18.144 pacientes hospitalizados por un síndrome coronario agudo en los 10 díasn previos y con el cLDL entre 50 y 100 mg/dl si tomaban tratamiento hipolipe-miante o entre 50 y 125 mg/dl en caso contrario. Se aleatorizô a los pacientes a la combinaciôn de simvastatina + ezetimiba 40+10 mg o simvastatina 40 mg en monoterapia. La reducciôn de cLDL con la combinaciôn fue mayor que con la monoterapia a lo largo del estudio (53,7 frente a 69,5 mg/dl; p < 0,001 ). En cuanto a los eventos, tras una mediana de seguimiento de 6 años, hubo una reducciôn significativa de la variable primaria del estudio (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, angina inestable que requiere rehospitalizaciôn, revascularizaciôn coronaria tras 30 díasn desde la aleatorizaciôn o ictus no mortal) con la combinaciôn frente a la monoterapia (hazard ratio [HR] = 0,936; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,89-0,99; p = 0,016), sin un aumento de los efectos secundarios16. De los pacientes que alcanzaron cifras de cLDL < 30 mg/dl, el 85% estaba asignado a simvastatina + ezetimiba. En comparaciôn con los pacientes con cLDL ≥ 70 mg/dl, aquellos con cLDL < 30 mg/dl sufrieron menos eventos cardiovasculares (HR ajustada = 0,79; IC95%, 0,69-0,91; p = 0,001)19.

En el estudio FOURIER se incluyó a pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerôtica y cLDL ≥ 70 mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas. A las 48 semanas, la reducciôn del cLDL con evolocu-mab en comparaciôn con placebo fue del 59%. Tras una mediana de seguimiento de 2,2 años, el evolocumab redujo significativamente en un 15% la variable primaria de muerte cardiovascular, infarto de mio-cardio, ictus, hospitalizaciôn por angina inestable o revascularizaciôn coronaria, y el riesgo de eventos adversos cardiacos mayores (MACE) en un 20%17. En un subanálisis del estudio FOURIER, se observô que incluso con cifras de cLDL < 10 mg/dl se obtenía beneficio cardiovascular20. Asimismo, en el estudio FOURIER se observô que en los sujetos con infarto reciente (< 2 frente a ≥ 2 años), mayor número de infartos previos (> 2 frente a 1), enfermedad coronaria multivaso residual o enfermedad arterial periférica, que son pacientes con un mayor riesgo de nuevos eventos cardiovasculares, el beneficio del tratamiento con evolocumab fue mayor21, 22.

En el estudio ODYSSEY OUTCOMES se incluyó a pacientes con un síndrome coronario agudo 1-12 meses antes de la inclusiôn, cLDL ≥ 70 mg/dl, colesterol no HDL ≥ 100 mg/dl o la apolipoproteína B ≥ 80 mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas de alta intensidad o a la dosis máxima tolerada. Tras una mediana de seguimiento de 2,8 años, el tratamiento con alirocumab se asociô con una reducciôn significativa del 15% en la variable primaria del estudio compuesta por muerte por cardiopatía isquémica, infarto de miocardio no mortal, ictus mortal y no mortal o angina inestable que no requiere hospitalizaciôn, junto con una menor mortalidad18. El alirocumab no solo reduce el riesgo de un primer evento cardiovascular, sino también el de las recurrencias posteriores23. El alirocumab también reduce las hospitalizaciones y aumenta los díasn de vida y fuera del hospital24.

En el resto de los casos (bajo, moderado y alto riesgo cardiovascular), los autores de la guía basan sus recomendaciones en el analisis de revisiones sistematicas y metanalisis, con diferentes grados de recomendaciôn13-15. Además, a diferencia de la de 2016, en la última guía de dislipemia se diferencian los objetivos terapéuticos de cLDL para pacientes con riesgo cardiovascular bajo y moderado12.

Aunque el objetivo primario del tratamiento del paciente con dislipemia es el cLDL, como objetivos secundarios se han definido el colesterol no HDL y la apoB, que podrían ayudar en el tratamiento del paciente con dislipemia25

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  Muy alto riesgo cardiovascular: colesterol no HDL < 85 mg/dl, apoB < 65 mg/dl.

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  Alto riesgo cardiovascular: colesterol no HDL < 100 mg/dl, apoB < 80 mg/dl.

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  Moderado riesgo cardiovascular: colesterol no HDL < 130 mg/dl, apoB < 100 mg/dl.

Ante todo paciente con dislipemia, es necesario fomentar los esti-los de vida saludables. El estudio PREDIMED demostrô que la dieta mediterranea, suplementada con aceite de oliva virgen extra o nueces, es eficaz para reducir los eventos cardiovasculares26. Es importante evitar el consumo de grasas trans y reducir el consumo de gra-sas saturadas1. Los nutracéuticos pueden ayudar a controlar el colesterol, sobre todo en los pacientes con un riesgo cardiovascular bajo, si bien hay que considerar que no todos son iguales, no todos tienen igual nivel de evidencia y existen diferencias entre las distintas combinaciones de nutracéuticos27.

Las estatinas se consideran el tratamiento hipolipemiante de base. Existen multiples ensayos clínicos que han demostrado que la reducciôn de cLDL con las estatinas mejora el pronóstico cardiovascular, tanto en prevención primaria como secundaria13-15. Se recomiendan a las dosis maximas toleradas para conseguir los objetivos terapéuticos. Segun la guía, la elecciôn entre las diferentes estatinas se basara en su capacidad para reducir el cLDL para conseguir los objetivos recomen-dados. En cuanto a la ezetimiba, el estudio IMPROVE-IT demostrô que combinada con estatinas reduce los eventos cardiovasculares16. La guía recomienda la combinación con estatinas cuando con estas no se con-sigan los objetivos de control o en su lugar cuando haya intolerancia a las estatinas. Tanto el estudio FOURIER, como el ODYSSEY OUTCOMES demostraron en pacientes de alto riesgo que, anadido al tratamiento hipolipemiante oral, los inhibidores del PCSK9 (iPCSK9) producen reducciones importantes y persistentes del cLDL y una disminución significativa de los eventos cardiovasculares17,18. A diferencia de la de 2016, en la que tenían un nivel de recomendacion Ilb, en la nueva el tratamiento con iPCSK9 tiene un nivel de recomendacion I tanto en prevención secundaria como en sujetos con hipercolesterolemia familiar cuando no se consigan los objetivos terapéuticos a pesar del tratamiento con estatinas y ezetimiba (tabla 3)4 En España, los iPCSK9 solo están financiados para pacientes en prevención secundaria o con hiper-colesterolemia familiar y cLDL ≥ 100 mg/dl a pesar del tratamiento hipolipemiante oral28,29. Sin embargo, esto deja una zona gris de pacientes que se podrían beneficiar del tratamiento con iPCSK9 pero que actualmente no lo tienen financiado, algo que es necesario cambiar.

En general, la guía de 2019 continua proponiendo un tratamiento hipolipemiante escalonado. Es decir, comenzar con estatinas y, si no se consigue un adecuado control, añadir ezetimiba, y si tampoco se consigue, añadir iPCSK9. En los pacientes que han tenido un síndrome coronario agudo, habra que revaluar el efecto en el cLDL cada 4-6 semanas y en el resto de los casos, cada 8 ± 4 semanas1. Como se ve más adelante, la Sociedad Española de Cardiología ha propuesto una serie de algoritmos, en los que en ocasiones es recomendable comen-zar con la terapia combinada directamente para lograr lo antes posi-ble los objetivos de control del cLDL11.

El beneficio de la reducción de cLDL ocurre en todas las edades, incluida la poblacion anciana. Por ejemplo, en el estudio IMPROVE-IT, en la poblacion de edad ≥ 75 años, la reducción de la variable primaria del tratamiento combinado frente a la monoterapia fue del 20% (HR = 0,80; lC95%, 0,70-0,90)30, cuando el beneficio en la poblacion global del estudio no alcanzó el 7%16. Así, la guía recomienda que en prevención secundaria el tratamiento hipolipemiante debería ser indepen-diente de la edad, y para los sujetos de 75 o más años en prevención primaria, el tratamiento con estatinas se prescriba en función del riesgo cardiovascular, mientras que se puede considerar el trata-miento con estatinas para los mayores de 75 años con riesgo cardiovascular alto o muy alto31. Ahora bien, el tratamiento con estatinas de los pacientes anci año s se debe iniciar a dosis bajas si hay insuficiencia renal o riesgo de interacciones farmacologicas y luego escalar la dosis hasta conseguir los objetivos terapéuticos1.

En febrero de 2020 se publicó en Revista Española de Cardiología un documento de consenso para mejorar el control lipídico en prevención secundaria11. A diferencia de la guía europea de dislipemia de 2019, en este consenso se define la categoría de riesgo cardiovascular extremo, con un objetivo terapéutico de cLDL < 55 mg/dl, que incluiría a los pacientes en prevención secundaria que Además presenten al menos una de las siguientes características:

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  Diabetes mellitus.

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  Enfermedad renal cronica.

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  Enfermedad vascular ateroesclerotica en otro lecho vascular.

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  Al menos 2 infartos de miocardio previos.

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  Infarto de miocardio en los 2 años previos.

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  Afección de al menos 2 vasos coronarios.

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  Cirugía de revascularización coronaria previa.

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  Síndrome coronario agudo en paciente joven (varon menor de 55 años, mujer menor de 65).

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  Progresión de la enfermedad cardiovascular pese a estar en objetivos.

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  Hipercolesterolemia familiar.

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  Lipoproteína (a) elevada.

Si el paciente no presentase ninguna de estas caracteristicas, se consideraria que tiene un riesgo cardiovascular no extremo o muy elevado, con un objetivo de cLDL < 70 mg/dl11.

Asimismo, en el consenso se realiza una clasificación sencilla del tratamiento hipolipemiante segun su capacidad para reducir el cLDL (tabla 4): reducción moderada (30-49%), importante (50-59%), muy importante (60-75%) y extrema (76-85%)11. Por ultimo, se proporcio-nan 3 algoritmos prâcticos de tratamiento para 3 situaciones clínicas diferentes: aguda (primer año tras un sindrome coronario agudo), cronica de pacientes con riesgo cardiovascular extremo y cronica de pacientes con riesgo cardiovascular muy elevado con la aplicacion Control lipídico32. Cabe destacar que, en determinadas circunstancias, este consenso recomienda directamente la combinación de estatinas potentes (atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 10-40 mg) y ezeti-miba para lograr el control del cLDL lo antes posible. En la tabla 5 se resumen las indicaciones de los iPCSK9 segun este consenso.