El síndrome de QT largo (SQTL) es una enfermedad arritmogénica en la que la prolongación de la repolarización cardiaca altera la estabilidad eléctrica del corazón y predispone a los individuos afectados al paro cardiaco. Las primeras manifestaciones arrítmicas ocurren durante la adolescencia, y en gran medida se desencadenan por un aumento de la actividad simpática. Las mutaciones en los genes que codifican los canales iónicos o las proteínas que controlan dichos canales han surgido como la base del SQTL. La investigación molecular del SQTL floreció a partir de mediados de los años noventa. En la actualidad, el 70% de la población con SQTL puede ser genotipificada. Los investigadores están buscando otros genes causales, e incluso se han adentrado en las regiones no codificantes de los genes del SQTL en un intento de genotipificar al 30% restante de pacientes con SQTL. Asimismo, se han desarrollado estrategias para integrar la genotipificación en la práctica clínica. En el ámbito clínico, el tremendo esfuerzo invertido en los grandes registros internacionales de SQTL ya está dando frutos. Estos estudios aportan nuevos datos sobre la historia natural del SQTL y sobre la respuesta al tratamiento de los pacientes con SQTL genotipificados. Este editorial y el artículo de revisión acompañante que se publica en este número de Revista Española de Cardiología ponen de relieve los avances recientes pertinentes para el tratamiento clínico de los pacientes afectados.
Genética del síndrome de QT largo
Base genética
Aunque la herencia del SQTL es autosómica dominante (síndrome de Romano-Ward)1,2, a menudo se observa un predominio femenino. Aparte de transmitirse una selección positiva de alelos mutantes, recientemente se ha demostrado que los alelos mutantes se transmiten más a menudo a la descendencia femenina3. El SQTL asociado a la sordera se hereda como rasgo autosómico recesivo (síndrome de Jervell-Lange-Nielsen [J-LN])4, aunque se ha documentado que la variante de Romano-Ward también puede transmitirse como un trastorno recesivo5,6. El SQTL autosómico dominante ocurre con una frecuencia estimada de una por cada 5.000 personas en la población general7. El síndrome J-LN es mucho menos común, con una incidencia de 1,6 a 6 casos por millón8.
Mientras que el síndrome de Romano-Ward depende de mutaciones que afectan al menos a 5 genes (y todos ellos codifican subunidades de los canales de potasio y sodio cardiacos: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, y KCNE2), el síndrome de J-LN depende de mutaciones homocigóticas o compuestas heterocigóticas en uno o en dos genes (KCNQ1 y KCNE1)9-11. Todavía se desconoce si la presencia simultánea de un defecto heterocigótico en KCNQ1 y KCNE1 resultaría en el síndrome de J-LN.
El gen ANK2, que codifica la ankirina-B cardiaca, una proteína estructural que ancla los canales iónicos a la membrana celular, ha demostrado causar SQTL del subtipo 4. Esta forma de SQTL es sumamente rara y se han documentado pocos portadores de mutaciones en el gen ANK2.
Puesto que los pacientes con mutaciones ANK2 pueden mostrar grados variables de disfunción cardiaca, desde bradicardia y arritmia sinusal hasta fibrilación ventricular idiopática y taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, y puesto que los intervalos largos de QTc no son una característica sistemática en los portadores de la mutación ANK2, es razonable considerar la disfunción de ankirina-B como una entidad clínica en sí misma y distinta del SQTL clásico, como también lo indica un estudio de Mohler et al12. Recientemente, se han evaluado las características funcionales de todas las variantes ANK2 identificadas hasta el momento en cardiomiocitos primarios y se ha detectado una gama de fenotipos in vitro, entre ellos los de tipo salvaje, pérdida de función sencilla y pérdida de función grave, hallados con las variantes que causan fenotipos humanos graves.
Este estudio reafirma el papel de las interacciones proteínicas dependientes de la ankirina-B a la hora de regular la electrogénesis cardiaca13.
Se han descrito otros dos síndromes en los que el SQTL se asocia con manifestaciones extracardiacas. Esos rasgos deben tenerse presentes a la hora de examinar clínicamente a estos pacientes. El síndrome de Andersen es un trastorno inusual y clínicamente pleiotrópico caracterizado por una prolongación leve del intervalo QTc (pero, a menudo, con una marcada prolongación en el intervalo QUc), arritmias ventriculares, parálisis osteomuscular periódica y características óseas dismórficas14,15. Algunos de los rasgos físicos característicos son orejas de implantación baja, micrognatia, clinodactilia y otros rasgos dismórficos. Entre las arritmias se incluyen contracciones ventriculares prematuras frecuentes, bigeminismo y taquicardias ventriculares, típicamente no sostenidas y bidireccionales. La degeneración a arritmias ventriculares mortales es relativamente poco común. El síndrome se hereda de una manera autosómica dominante, aunque en muchos casos es esporádico. Está causado por mutaciones en KCNJ2, el gen que codifica el rectificador interno del canal de K+, Kir2.114. Las mutaciones KCNJ2 representan casi dos tercios de los casos documentados, mientras que la base molecular del tercio restante aún está por definir. La tríada completa de características clínicas (arritmias ventriculares, parálisis periódica y típicas características dismórficas) sólo está presente entre el 58 y el 78% de los pacientes con mutaciones demostradas14.
El síndrome de Timothy es otra disfunción multiorgánica en la que un intervalo QT prolongado, las arritmias ventriculares y las cardiopatías congénitas se asocian con manifestaciones extracardiacas, como membranas interdigitales en manos y pies, deficiencia inmunitaria, hipoglucemia intermitente, anormalidades cognitivas y autismo16-18. El gen causante del síndrome Timothy es el CACNA1C, que codifica el canal de calcio Cav1.218. El patrón de herencia del síndrome de Timothy ha resultado esporádico en todas las familias menos en una de las descritas hasta la actualidad. En esta última familia se demostró que los hermanos estaban afectados por la misma mutación y que uno de los progenitores sin afectar era mosaico para la mutación18. Hasta el momento, sólo se han identificado 2 mutaciones en CACNA1C en los pacientes con el síndrome de Timothy18,19.
Recientemente se identificaron 4 mutaciones nuevas en CAV3, que codifica la caveolina-3, en 905 pacientes sin lazos familiares con pacientes con SQTL. Ello indica que esta nueva forma genética de SQTL es sumamente inusual. Las caveolas son conocidos microdominios de membrana cuyo componente principal en el músculo estriado es la caveolina-3. Los canales de sodio cardiaco se ubican en las caveolas. El análisis electrofisiológico de la corriente de sodio demostró que mutantes CAV-3 dan lugar a un aumento 2-3 veces superior en la corriente de sodio tardía si se compara con el gen natural CAV-3, y está bien establecido que este mecanismo fisiopatológico causa prolongación del intervalo QT20.
Distribución de las mutaciones en el síndrome de QT largo
Según los conocimientos actuales sobre el sustrato molecular del SQTL, el 70% de los probandos con síndrome de Romano-Ward pueden ser genotipificados con éxito mediante los métodos habituales21. En la actualidad, el SQTL se ha asociado con cientos de mutaciones diferentes en los genes ya mencionados (http://www.fsm.it/cardmoc). La gran mayoría de las mutaciones se encuentra en KCNQ1 y KCNH2, y representan el 84% de la mutaciones identificadas en un estudio de Tester et al22, en el que se realizaron pruebas a 541 pacientes con SQTL y sin lazos familiares para detectar mutaciones en KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 y KCNE2. Las mutaciones SCN5A sumaron el 15% del total22. En el mismo estudio, las mutaciones de aminoácido (missense) eran las más comunes, seguidas de las mutaciones del marco de lectura, el sitio de empalme, terminadoras y deleciones in frame22. Cabe destacar que casi todas las mutaciones son privadas, aunque se han descrito algunos puntos mutacionales críticos23,24. La existencia de tantas mutaciones privadas en varios genes requiere un cribado sistemático de regiones completas de codificación. Recientemente, notificamos acerca de la factibilidad de una estrategia alternativa que puede ayudar a acercar la genotipificación a la práctica clínica sistemática21. En un estudio prospectivo observamos que 180 (58%) de 310 probandos con SQTL genotipificados portaban mutaciones en 64 codones no privados. Estos codones cubren el 3,5% de las regiones codificantes del KCNQ1, el 2,2% de las del KCNH2 y el 0,4% de las regiones codificantes del SCN5A. Basándonos en las pruebas de nuestro estudio, que mostró que un 88% de los pacientes genotipificados con éxito portan mutaciones en los genes KCNQ1 y KCNH2, parece lógico inferir que en los pacientes cuyo ADN resulte negativo para mutaciones en los 64 codones (primer paso), dicho ADN debe analizarse para evaluar las regiones codificantes de los genes KCNQ1 y KCNH2 (segundo paso). Sólo los pacientes con resultados negativos en los primeros 2 pasos pasarían al último escalón de este enfoque de 3 niveles para la genotipificación del SQTL, y su ADN sería cribado para detectar mutaciones en los genes SCN5A, KCNE1 y KCNE2.
Las mutaciones compuestas, tanto en el mismo gen como en genes diferentes, son relativamente comunes en el SQTL25. Tester et al22 identificaron a un 5% del grupo de pacientes como portador de 2 mutaciones patógenas (es decir, el 10% del grupo con genotipo positivo). En otro estudio reciente se documentó que 20 de 252 probandos con SQTL (7,9%) presentaban 2 variantes en los genes de los canales iónicos KCNQ1, KCNH2, SCN5A o KCNE126. En el grupo con 2 mutaciones, los intervalos QTc eran más largos, la incidencia de las arritmias cardiacas, mayor y los síntomas, más graves26. Estos datos aconsejan un método de detección sistemático de todos los genes del SQTL, aun cuando se encuentre una mutación causante en un gen determinado.
Genética en el síndrome de muerte súbita infantil y en el síndrome de muerte súbita inexplicada
Un estudio molecular con 201 víctimas del síndrome de muerte súbita infantil (SMSI) en Noruega reveló que las variantes genéticas en los genes del SQTL están presentes en el 9,5% de las víctimas de SMSI27. Un estudio muy reciente documentó las mutaciones CAV3 como una de las bases patogénicas del SMSI: se identificaron 3 mutaciones CAV3 diferenciadas en 3 de 50 lactantes de raza negra, pero no se detectó ninguna mutación CAV3 en 83 lactantes de raza blanca28. Dada la creciente coherencia entre estos y otros29 informes genéticos post mortem, el reto es encontrar un modo eficaz y asequible de detectar el SQTL presintomático para reducir la morbilidad y la mortalidad en el subconjunto de muertes súbitas infantiles etiológicamente relacionadas con los genes del SQTL, así como determinar si es apropiado establecer cribados electrocardiográficos en los recién nacidos30.
En otro minucioso estudio post mortem llevado a cabo recientemente se realizaron pruebas genéticas en 49 víctimas de muerte súbita inexplicable cuyo fallecimiento había tenido lugar a una edad promedio de 14,2 años31. Más de un tercio de los fallecidos portaba una supuesta mutación en los canales cardiacos: 7 portaban mutaciones en el canal de liberación del calcio codificado por RyR2 y otros 10 de ellos, mutaciones que suscitaban propensión al SQTL31. En consecuencia, si la evaluación post mortem de la causa de muerte súbita resulta negativa, es aconsejable realizar pruebas genéticas post mortem de los canales cardiacos, para ofrecer consejo genético fiable a los familiares de la víctima.
Modificadores genéticos en el síndrome de QT largo
Una posible explicación de la heterogeneidad clínica entre los pacientes con SQTL que comparten la misma mutación patógena es la coexistencia de alelos de genes modificadores que alteran la predisposición a las arritmias. Este concepto se ha demostrado en una familia que ha segregado una mutación KCNH2 nueva y de baja penetración (A1116V) junto con un polimorfismo mononucleótido común (K897T) en KCNH232.
Recientemente, un estudio de asociación por todo el genoma llevado a cabo con 200 sujetos normales situados en los extremos de la curva de distribución del intervalo QT dentro de la cohorte KORA33 identificó NOS1AP (CAPON), un regulador del óxido nítrico sintasa neuronal, como una nueva diana que modula la repolarización cardiaca34. Este estudio señaló que aproximadamente el 60% de los sujetos de ascendencia europea porta al menos un alelo menor de la variante genética NOS1AP, que puede explicar hasta el 1,5% de las variaciones en el intervalo QT34. Hasta el momento, se desconoce si esta variante genética modula la prolongación de los intervalos QT en los pacientes con SQTL.
La identificación de los modificadores genéticos, que en último término determinarán el fenotipo final en los pacientes SQTL, constituye sin duda uno de los retos actuales para los investigadores en el campo.
Pacientes con síndrome de QT largo sin estudio genético
En aproximadamente el 30% de los pacientes con SQTL en los que las pruebas de detección mutacional convencionales no logran descubrir una mutación, estudios anecdóticos recientes han descubierto otros defectos genéticos distintos de las mutaciones puntuales o de las pequeñas inserciones y supresiones comúnmente encontradas en las regiones codificantes.
Mediante un enfoque múltiple cuantitativo se ha encontrado una amplia reorganización de genes con una duplicación en tándem de 3,7 kb en KCNH2 como causante de SQTL en una familia holandesa35. La reorganización no es detectable mediante los métodos actuales de escaneo de exones, basados en la reacción en cadena de la polimerasa. Falta por demostrar, en series más amplias, si el análisis de extensas alteraciones en los genes como parte de las pruebas genéticas sistemáticas puede aportar un diagnóstico genético para algunos de los pacientes no genotipificados.
Es bien conocido que los pares de bases alrededor de los límites intrón-exón (sitios de corte aceptor y donante) son esenciales para el empalme normal36. Las alteraciones de secuencia en estas ubicaciones pueden traducirse en enfermedades debido a la perturbación del sitio de corte y, posteriormente, al salto de exón37,38. Hasta ahora, 2 estudios han demostrado que pueden detectarse aberraciones patógenas en posiciones nucleótidas menos conservadas que los GT o AG obligatorios de los sitios de corte donante y aceptor. En una familia se identificó una variante intrónica en KCNH2, T1945+ 6C. El análisis de corte y empalme mostró T1945+ 6C que causaba retención de intrón secuencia abajo. El ácido desoxirribonucleico complementario con el intrón 7 retenido no pudo producir canales funcionales39. En otro estudio se describió la función fisiopatológica de la sustitución en el punto de ramificación de la A por una G en KCNH2 en la posición 28 de intrón 9 (IVS9-28A > G)40.
Relación coste-eficacia del cribado genético
A medida que el análisis genético deja el escenario de la investigación y se adentra en la práctica clínica, resulta esencial proporcionar información que nos ayude a priorizar el acceso a pruebas genéticas teniendo en cuenta consideraciones de coste-beneficio. Realizamos un análisis retrospectivo41 con 559 pacientes consecutivos enviados a nuestro centro a lo largo de 5 años y que dividimos en 3 grupos según la duración QTc: grupo 1, QTc < 440 ms (n = 95), que incluía a familiares de víctimas de muerte súbita con un corazón normal, pacientes con fibrilación ventricular idiopática y pacientes con torsade de pointes inducida por fármacos; grupo 2, 440 ¾ QTc < 470 ms (n = 160), que incluía a pacientes con diagnóstico no confirmado de SQTL; grupo 3, QTc ≥ 470 ms (n = 304) es decir, pacientes con diagnóstico clínico concluyente de SQTL. El coste por genotipo positivo en cada grupo se calculó según el coste del genotipo de SQTL comercialmente disponible, es decir, 5.400 dólares por prueba de cribado de los genes de SQTL del 1 al 5. El rendimiento de la genotipificación de SQTL fue del 2% en el grupo 1, del 14% en el grupo 2 y del 64% en el grupo 3. Basándonos en el coste actual de 5.400 dólares por cribado, el coste por genotipo positivo es de 256.500 dólares en pacientes con QTc normal, 37.565 dólares en pacientes con QTc limítrofe y 8.418 dólares en pacientes con QTc ≥ 470 ms (p < 0,0001). Estas consideraciones de coste aconsejan dar prioridad en las pruebas a los pacientes con diagnóstico clínico de SQTL cuya genotipificación se utilice para estratificar el riesgo y servir de guía de tratamiento. El cribado de pacientes con diagnóstico de SQTL incierto y de pacientes con QT normal y factores de riesgo de SQTL resulta aún muy caro para justificar su uso fuera del laboratorio de investigación. En otro estudio se estableció la relación incremental de coste-eficacia de las pruebas genéticas respecto a las pruebas no genéticas en los casos índices sintomáticos. Los autores encontraron que la realización de pruebas genéticas es más coste-efectiva que no realizarlas en los casos índices sintomáticos, con un coste calculado de 2.500 euros por año de vida salvada42.
Correlaciones entre genotipo y fenotipo
A pesar de algún solapamiento, los 3 subtipos principales de SQTL (QTL1, QTL2 y QTL3) poseen su propio perfil clínico. Las diferencias fenotípicas en sus formas genéticamente diferenciadas de SQTL pueden englobar cualquier aspecto del cuadro clínico: características del electrocardiograma, la dinámica del QT durante el ejercicio, los factores desencadenantes relacionados con arritmias, el inicio de las arritmias, la historia natural, los sucesos cardiacos relacionados con el embarazo y la respuesta al tratamiento con bloqueadores beta. Examinaremos los conocimientos más recientes en las últimas 4 correlaciones.
Aparición de arritmias específicas de los genotipos
La aparición de las torsades de pointes puede variar entre los pacientes con SQTL y ser dependiente de las pausas en unos, pero no en otros. Esta disparidad podría apuntar hacia diferentes mecanismos como causantes de las arritmias, lo que podría afectar a las estrategias de tratamiento (véase más adelante). Parece que las pausas preceden las torsades de pointes más a menudo y de forma significativa en el QTL2 que en el QTL1, y que el intervalo inmediatamente antes de la torsade de pointes (intervalo de la pausa) es significativamente más largo en el QTL2 que en el QTL143.
Historia natural
Población general con síndrome de QT largo. En 2003 publicamos los datos sobre la historia natural de 647 pacientes genotipificados y procedentes de 193 familias no seleccionadas44. La edad media del primer suceso cardiaco no fue diferente entre los subgrupos QTL1, 2 y 3, el riesgo de volverse sintomático fue más bajo entre los pacientes con QTL1 y se registró un número significativamente mayor de sucesos cardiacos en los pacientes con QTL2 que con QTL1. Además, se observó una tendencia a experimentar más sucesos en los pacientes con QTL3 que en los pacientes con QTL144. La tasa de mortalidad acumulada fue diferente entre los grupos: resultó significativamente superior en los pacientes con QTL2 que en los que tenían QTL1, y había una tendencia hacia una tasa de mortalidad acumulada mayor en los pacientes con QTL3 que con QTL144. En el mismo estudio estratificamos el riesgo según el genotipo, junto con otras variables clínicas como el sexo y la duración del intervalo QT, y propusimos un esquema de estratificación de riesgos para su uso en el tratamiento de pacientes asintomáticos, siempre que el genotipo estuviese disponible44.
Subgrupos específicos
Adolescentes. Puesto que en el análisis de los predictores de sucesos cardiacos el síncope se considera un criterio de valoración crucial, se realizó un estudio específico con 2.772 pacientes con SQTL para identificar los factores de riesgo asociados con paro cardiaco «abortado» y muerte cardiaca súbita durante la adolescencia45. Las variables predictivas independientes y significativas de paro cardiaco «abortado» o de muerte cardiaca súbita durante la adolescencia fueron el síncope, el intervalo QTc y el sexo. Los pacientes con un episodio de síncope en los últimos 2 años presentaban un cociente de riesgo instantáneo ajustado (hazard ratio [HR]) de 11,7 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 7,0-19,5; p < 0,001), y los que tenían 2 o más episodios de síncope en los últimos 2 años tenían una HR ajustada de 18,1 (IC del 95%, 10,4-31,2; p < 0,001) de casos potencialmente mortales. Con independencia de los sucesos ocurridos más de 2 años atrás, un QTc ≥ 530 ms se asoció con mayor riesgo (HR ajustada = 2,3; IC del 95%, 1,6-3,3; p < 0,001) respecto a un QTc inferior. Los varones con edades comprendidas entre los 10 y los 12 años presentaban mayor riesgo que las mujeres (HR = 4,0; IC del 95%, 1,8-9,2; p = 0,001), pero no había diferencias de riesgo significativas entre ambos sexos entre las edades de 13 y 20 años.
Adultos. En un estudio muy reciente, el sexo femenino, el intervalo QTc, el genotipo QTL2 y la frecuencia de sucesos cardiacos antes de los 18 años estaban relacionados con un mayor riesgo de presentar cualquier evento cardiaco entre los 18 y los 40 años en 812 pacientes participantes, con mutaciones confirmadas para SQTL y una edad de 18 años o superior46. En el mismo grupo, el sexo femenino, un intervalo QTc ≥ 500 ms y sucesos sincopales intercurrentes durante el seguimiento, pasados los 18 años de edad, se asociaron con un aumento significativo del riesgo de sucesos cardiacos potencialmente mortales en la edad adulta. La gravedad del SQTL en la edad adulta puede, por lo tanto, ser estratificada respecto al riesgo si poseemos información sobre el genotipo, el sexo, la duración del QTc y la historia de eventos cardiacos. Por desgracia, no hay datos respecto al comportamiento clínico del SQTL en la población anciana.
Ubicación de la mutación en el canal. Según un estudio reciente, los pacientes con QTL2 y mutaciones en la región del poro del gen KCNH2 presentan un riesgo marcadamente superior de experimentar sucesos cardiacos relacionados con arritmias que las personas con mutaciones en otras regiones47. Además de las mutaciones en el poro, aquellas en el dominio PAS del canal KCNH2 también pueden conllevar efectos perjudiciales48. De igual manera, las mutaciones asociadas con QTL1 y que implican a los dominios transmembranales o a regiones del poro del canal KCNQ1 se asociaron con un desenlace clínico peor que las mutaciones en el C-terminus portadas por otros pacientes con QTL149.
Síndrome J-LN. Este subgrupo es la variante más grave del SQTL, con una aparición muy temprana y una mayor prolongación del QTc50. En un estudio con 186 pacientes que presentaban el síndrome J-LN se identificaron distintos subgrupos; las mujeres, los pacientes con un QTc ¾ 550 ms, las personas sin sucesos en el primer año de vida y con mutaciones en KCNE1 presentan un riesgo relativamente menor de experimentar paro cardiaco «abortado» y muerte cardiaca súbita51.
Sucesos cardiacos relacionados con el embarazo
En un estudio reciente se ha investigado el curso clínico del SQTL en mujeres durante y después del embarazo: las mujeres con SQTL tienen un riesgo reducido de presentar sucesos cardiacos durante el embarazo, pero éste aumenta durante el período posparto de 9 meses, especialmente en las mujeres con genotipo QTL252.
Respuesta al tratamiento con bloqueadores beta
Los bloqueadores beta son considerados el tratamiento de elección para los pacientes con SQTL, aunque esa decisión se basa principalmente en pruebas obtenidas en estudios no aleatorizados53.
Un estudio observacional y retrospectivo del registro de SQTL54 indicaba una reducción significativa de la tasa media de sucesos cardiacos después de iniciar el tratamiento con bloqueadores beta. Sin embargo, los pacientes que tenían síntomas antes de iniciar ese tratamiento presentaban una probabilidad elevada de experimentar sucesos cardiacos recurrentes (el 32% en 5 años) a pesar de recibir tratamiento. Además, se prevé que el 14% de los pacientes que hayan presentado un paro cardiaco «abortado» antes del tratamiento con bloqueadores beta experimente un paro cardiaco recurrente o muera en el transcurso de 5 años a pesar del tratamiento. En este mismo estudio se introdujo el concepto de que la respuesta al tratamiento con bloqueadores beta podría estar modulada por un sustrato genético. Dada la elevada incidencia de sucesos cardiacos durante el ejercicio en los pacientes con QTL1, es razonable formular como hipótesis que los bloqueadores beta son particularmente eficaces para el subgrupo QTL155. En una gran cohorte de SQTL tratada con bloqueadores beta se observó un gradiente del riesgo de QTL1, QTL2 a QTL3. Así, ocurrieron eventos cardiacos en 19 de los 187 (10%) pacientes con QTL1, en 27 de los 120 (23%) pacientes con QTL2 y en 9 de los 28 (32%) pacientes con QTL356. Estos resultados indican que un tratamiento más agresivo, por ejemplo, el implante profiláctico de un desfibrilador automático implantable (DAI), podría estar justificado en pacientes con QTL2 y QTL353,56.
Recientemente, han visto la luz datos sobre el tratamiento con bloqueadores beta en poblaciones específicas de SQTL. En un estudio sobre la historia natural del SQTL en adolescentes, el tratamiento con bloqueadores beta se asoció con un riesgo reducido en los pacientes con síncope reciente45. En un estudio del comportamiento del SQTL en adultos, los bloqueadores beta redujeron de forma eficaz el riesgo de sucesos cardiacos sincopales o potencialmente mortales, pero no los eliminaron por completo en los pacientes adultos con SQTL portadores mutaciones confirmadas46. Entre los pacientes con síndrome J-LN tratados con bloqueadores beta, la probabilidad acumulativa de muerte relacionada con SQTL fue del 35% en un estudio50. En un segundo estudio, el 51% de los pacientes con síndrome J-LN presentó sucesos cardiacos a pesar del tratamiento51. Por lo tanto, puede concluirse que los bloqueadores beta presentan una eficacia limitada en el síndrome de J-LN. Por último, los bloqueadores beta se asociaron con una reducción de los sucesos cardiacos durante el posparto, período de alto riesgo52.
Los efectos clínicos favorables de los bloqueadores beta en el QTL1 no están plenamente dilucidados. Cabe destacar que el tratamiento con bloqueadores beta reduce los sucesos arrítmicos en QTL1 sin una influencia conocida sobre la duración del intervalo QT. El análisis reciente de los registros electrocardiográficos de 24 h de 24 pacientes con QTL1, que se obtuvieron antes y durante el tratamiento con bloqueadores beta, indica una disminución en el intervalo entre el pico diurno máximo de la onda T y el fin de la onda T, y en el cociente máximo entre las amplitudes máximas temprana y tardía de la onda T, que son las contrapartes electrocardiográficas de la dispersión transmural de la repolarización y de las posdespolarizaciones tempranas, respectivamente. Además, el tratamiento con bloqueadores beta disminuyó los intervalos QT máximos abruptos ocurridos con frecuencias cardiacas superiores a 85 lat/min, mientras que los intervalos QT medidos en condiciones de equilibrio permanecieron inalterados57. Como se indicó antes, la aparición de torsades de pointes dependientes de la pausa en SQTL parece ser específica de ciertos genotipos y predomina en el QTL2, pero está ausente en el QTL143. Es muy probable que la torsades de pointes dependiente de la pausa se desencadene por posdespolarizaciones tempranas (realizadas por canales Ca2+ del tipo L) y que las torsade de pointes tras una frecuencia cardiaca relativamente rápida en QTL1 sean compatibles con posdespolarizaciones retardadas (secundarias a una sobrecarga intracelular de Ca2). En cualquier caso, la propuesta de que tanto las posdespolarizaciones precoces como las tardías están implicadas justifica el uso de bloqueadores beta, ya que estos medicamentos contrarrestan la reserva de carga intracelular de Ca2+ mediante procesos dependientes del AMPc43.
Resumen de los avances recientes en la comprensión del síndrome de QT largo
Este editorial destaca los impresionantes avances logrados en el campo del SQTL en los últimos 10 años. Entre los aspectos más importantes que marcan un claro avance respecto a los conocimientos previos cabe destacar el concepto de que el sustrato genético identifica formas diferenciadas del SQTL que presentan características específicas y requieren tratamientos distintos. En consecuencia, QTL1, QTL2, QTL3, QTL5 son los 4 tipos de SQTL dentro del síndrome Romano-Ward, y JLN1 y JLN2 son los 2 tipos SQTL presentes en el síndrome de J-LN. Además, se han identificado varios trastornos dentro del espectro del SQTL en los que hay manifestaciones cardiacas o extracardiacas específicas. Este grupo incluye los QTL4, QTL7 y QTL8, que han sido tratados en los apartados anteriores. Algunas variantes genéticas poco comunes, como el LQT7 y el LQT9, identificadas en un puñado de pacientes en todo el mundo, continúan siendo informes anecdóticos y es imposible decidir por el momento si presentan rasgos distintivos o no.
Dado el papel comprobado que la identificación del sustrato genético desempeña en el tratamiento de pacientes con SQTL, el reto más importante en este campo es ahora aumentar el acceso y el reembolso de los análisis genéticos para SQTL. En este sentido, es importante implementarlos en los centros de referencia de cada país para que el aún caro y lento proceso de la genotipificación se convierta en una herramienta de diagnóstico sistemática en cardiología y se logre así la caracterización genética de todos los pacientes y la administración de un tratamiento en concordancia.
Véase artículo en págs. 739-52
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Correspondencia: Dra. S.G. Priori.
Cardiología Molecular. Fundación Maugeri. Universidad de Pavía.
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