Se ha demostrado de manera contundente que los BB reducen el riesgo de muerte de los pacientes con IC-FEr. Su uso está ampliamente reconocido en la reciente guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)3. La tabla 1 muestra los datos de los principales ensayos aleatorizados4-10 que avalan el uso de los BB, así como su efecto en la reducción de objetivos más relevantes. Puede observarse que el metoprolol, el bisoprolol y el carvedilol se asocian con un efecto beneficioso significativo, mientras que con el bucindolol y el nebivolol la asociación no es tan consistente. En el ensayo SENIORS (edad> 70 años, el 64% con FEr), el nebivolol se asoció con menor riesgo del evento combinado de muerte y hospitalización por causa cardiovascular, pero no de la mortalidad sola o los demás eventos4. El bucindolol no mostró reducción de la mortalidad en el estudio BEST, aunque sí redujo las hospitalizaciones por IC5. Los 3 BB con evidencia más robusta en esta población (el metoprolol, el bisoprolol y el carvedilol) se asocian con una reducción de la progresión de la enfermedad, como lo demuestra la reducción de los tipos de muerte directamente relacionadas (súbita y por IC) y la menor tasa de hospitalizaciones por IC en los diferentes ensayos6–8.

El estudio COMET es el único ensayo que ha comparado directamente 2 BB, el carvedilol frente al metoprolol tartrato, y encontró menor mortalidad con el carvedilol; sin embargo, la formulación del metoprolol no retardada, diferente de la del MERIT-HF7, pudo influir en estas diferencias9. En un amplio metanálisis basado principalmente en los BB con demostrado beneficio en supervivencia, no se encontraron diferencias entre los diferentes BB, que en conjunto redujeron la mortalidad en un 31% a los 12 meses sin interacciones con subgrupos11. La figura 1 muestra la reducción del riesgo relativo y el número de pacientes que es necesario tratar a 1 año para reducir los diferentes eventos, basado en los resultados del metanálisis11.

Figura 1.

Beneficio de los bloqueadores beta en pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI reducida. A: reducción del riesgo relativo e intervalo de confianza del 95%. B: NNT a 1 año. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NNT: número de pacientes que es necesario tratar.

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En los últimos años, diferentes metanálisis han abordado la relación entre el beneficio de los BB y la frecuencia cardiaca en la FEr. La relación entre mayor frecuencia cardiaca y peor pronóstico se encuentra bien establecida. Sin embargo, un subanálisis del estudio HF-ACTION mostró que el beneficio es mayor en presencia de dosis máximas, independientemente de la frecuencia cardiaca12. Por otro lado, otros metanálisis recientes han señalado que el beneficio de los BB relacionado con la reducción de la frecuencia cardiaca podría darse solo en pacientes con ritmo sinusal o al menos sería menor en los pacientes con fibrilación auricular (FA)13. Sin embargo, un subanálisis del estudio AF-CHF mostró que también los pacientes con FA y FEr se beneficiaban de los BB en términos de mortalidad14.

Un tema particular es el caso de los pacientes con FEr asintomáticos. En estos casos, los BB teóricamente previenen los procesos el remodelado ventricular adverso que participan en la progresión hacia IC sintomática. El estudio REVERT es el único que aleatorizó a pacientes asintomáticos en clase funcional I de la New York Heart Association (NYHA) con FEr (estadio B de la ACC/AHA)1, y mostró que el metoprolol succinato se asociaba al año con una reducción de los volúmenes y un aumento de la FEVI15. El estudio CAPRICORN (FEVI tras un infarto <40%) mostró una menor progresión a estadios sintomáticos junto con la mejora del remodelado y la función ventricular16. En un estudio observacional, el uso de BB redujo en un 60% los episodios de IC sintomática17.

Los ensayos clínicos prospectivos son escasos, con objetivos indirectos como parámetros ecocardiográficos o con escaso tamaño muestral que permita estimar el efecto en los eventos clínicos. Un estudio observacional, basado en un ajuste por puntuación de propensión con una amplia población de pacientes hospitalizados, y varios metanálisis indican que los BB podrían reducir la mortalidad de los pacientes con FEVI> 40%18. Recientemente, un subestudio del TOPCAT (FEVI> 45%) mostraba que los BB, en particular en ausencia de infarto, se asociaban con un aumento de eventos cardiovasculares adversos19. Sin embargo, tras la recomendación en la última guía europeas de considerar como subgrupo aparte a los pacientes con FEVI en rango medio (40-49%), un metanálisis individual que consideró la FEVI de cada paciente en los ensayos clínicos pivotales mostró que esos pacientes en ritmo sinusal sí podrían beneficiarse del tratamiento con BB en mortalidad20.

Para los pacientes hospitalizados con FEr, no suspender los BB durante el ingreso reduce el riesgo de muerte en un 40% e iniciar el tratamiento con BB, si no lo tomaban ya, lo reduce en casi 60%21. Por el contrario, retirar los BB durante la hospitalización duplica la mortalidad22. El estudio COPERNICUS evaluó a pacientes con IC grave (NYHA III-IV y FEVI <25%), incluidos pacientes hospitalizados o descompensados que tomaban diuréticos endovenosos. El uso del carvedilol llevó a una reducción del 35% del riesgo total de muerte 7. Además, iniciarlos durante la hospitalización facilita la adherencia a los BB en el seguimiento23. En otro subanálisis del MERIT-HF que incluyó a pacientes con mayor deterioro clínico (NYHA III-IV y FEVI<25%), el beneficio del metoprolol fue claro e incluso mayor24.

Los BB son fármacos de primera línea para el control de la frecuencia cardiaca en el contexto de la FA en ausencia de contraindicaciones48. A pesar de que el control de frecuencia es su uso fundamental en la FA, sí que se ha objetivado que la actividad simpática se relaciona tanto con la iniciación como con el mantenimiento de la FA49. Pese a ello, su papel en el control del ritmo es secundario, si bien es cierto que, en un estudio aleatorizado frente a placebo, el metoprolol redujo un 11% las recidivas de FA50. Asimismo, en pacientes con IC o infarto agudo de miocardio (IAM), se ha demostrado que los BB reducen la incidencia de FA51.

Los BB son especialmente útiles en el control de las arritmias ventriculares relacionadas con la activación simpática, como las arritmias inducidas por estrés, por IAM, perioperatorias y en contexto de IC52. Se ha demostrado que previenen la muerte súbita mediante la reducción de arritmias ventriculares malignas en diferentes condiciones, fundamentalmente en situaciones de isquemia aguda, disfunción sistólica y canalopatías. En el contexto de un IAM, los BB aumentan el umbral para fibrilación ventricular durante la isquemia aguda53,54. En fase más estable, son especialmente útiles para la prevención de arritmias ventriculares secundarias a cicatrices tras IAM establecidas, que generalmente se presentan como taquicardias ventriculares monomórficas sostenidas. En pacientes con FEr, se ha demostrado una reducción absoluta de las tasas de muerte súbita en torno al 2-3% (≈40% de reducción relativa frente a placebo)55. En pacientes con canalopatías, especialmente con síndrome de QT largo y taquicardia ventricular catecolaminérgica, los BB son de elección. En este contexto, un estudio retrospectivo en 233 pacientes con QT largo y antecedentes de síncope demostró una marcada reducción de la mortalidad con BB frente a placebo56. Para los pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, los BB son de elección, en particular el nadolol57. La figura 3 muestra las situaciones clínicas en las que el uso de BB es beneficioso para la prevención de muerte súbita por arritmias ventriculares.

Figura 3.

Situaciones clínicas en las que los bloqueadores beta se han demostrado útiles para la prevención de la muerte súbita por arritmias ventriculares. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio; TV: taquicardia ventricular.

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Durante el transcurso de un IAM, se produce una activación simpática mediada por catecolaminas en respuesta al dolor, la ansiedad y la disminución del gasto cardiaco. Este aumento del tono simpático tiene consecuencias negativas, como un aumento de la demanda miocárdica de oxígeno que acelera la necrosis miocárdica o un descenso en el umbral de fibrilación ventricular, lo cual aumenta el riesgo de muerte súbita. La actividad simpática aumentada también resulta en una activación de diferentes tipos celulares circulantes, como las plaquetas y los neutrófilos. Esto último contribuye de manera importante al llamado «daño por reperfusión»59.

La mayoría de los ensayos realizados en la era previa a la reperfusión compararon el uso de BB intravenosos inmediatamente tras el diagnóstico del IAM seguidos de BB orales frente a placebo58. El inicio tan precoz de los BB intravenosos se probó como una intervención capaz de limitar la extensión de la necrosis, pero los resultados no fueron concluyentes. En ausencia de reperfusión, es difícil encontrar un beneficio en cuanto a limitación de la extensión de la necrosis. En la era de la reperfusión farmacológica (fibrinolisis), el atenolol intravenoso se mostró ineficaz para reducir el tamaño del infarto en un ensayo aleatorizado60. Sin embargo, otro estudio no aleatorizado mostró que el metoprolol intravenoso sí se asociaba con un menor tamaño del infarto61. El primer estudio clínico al respecto en pacientes reperfundidos mediante angioplastia primaria es el METOCARD-CNIC, realizado en España62. En ese ensayo la administración del metoprolol se asoció con menor tamaño del infarto53 y mayor FEVI a largo plazo63. Otro ensayo posterior, el EARLY-BAMI, no corroboró los efectos cardioprotectores de la administración precoz del metoprolol en el IAM sometido a angioplastia primaria64. La discrepancia entre ambos ensayos parece deberse al momento en que se administró el metoprolol (mucho más precoz en el METOCARD-CNIC), ya que se ha demostrado que cuanto más tiempo pase entre la administración intravenosa de metoprolol y la reperfusión, mayor es el efecto cardioprotector de este65. El mecanismo por el que el metoprolol reduce el tamaño del infarto cuando se administra por vía intravenosa precozmente antes de la reperfusión parece implicar un efecto directo en los neutrófilos circulantes y su agregación con plaquetas, que resulta en un daño por reperfusión reducido y una menor obstrucción microvascular66.

El uso precoz de BB intravenosos en el IAM se ha cuestionado por su potencial riesgo de aumentar la incidencia del shock cardiogénico. Este temor se basa en los resultados del ensayo COMMIT54, en el que la administración precoz de metoprolol a pacientes con IAM se asoció con una reducción significativa de la fibrilación ventricular, pero también con un aumento del shock. Es importante reseñar que la población del COMMIT tenía infartos evolucionados y sin reperfusión en la mitad de los casos. Además, los pacientes que sufrieron shock cardiogénico tenían signos claros de IC aguda junto con presión arterial baja y taquicardia. Por el contrario, un metanálisis que incluía todos los ensayos en los que se administraron precozmente BB intravenosos, lo cual sumó más de 73.000 pacientes, demostró que esta estrategia es segura si se aplica a pacientes sin signos de IC y además reduce de manera significativa la frecuencia de fibrilación ventricular67.

Con base en los nuevos ensayos realizados en pacientes sometidos a angioplastia primaria, la guía de la ESC para el tratamiento de pacientes con IAM y elevación del segmento ST recomienda el uso precoz de BB intravenosos (clase IIa A) en ausencia de signos de IC o hipotensión arterial sistólica (< 120mmHg)68.

El uso de BB tras el IAM se probó de manera exhaustiva en la era previa a la reperfusión58. Aparte del COMMIT54, cuyo seguimiento fue de solo 1 mes, el único ensayo clínico sobre el papel de los BB orales de mantenimiento tras un IAM es el CAPRICORN16. En este ensayo, se aleatorizó a carvedilol o placebo a 1.950 pacientes tras un IAM y con FEVI ≤ 40%. El uso de BB se asoció con una reducción de la mortalidad total16. Debido a que muchos de los ensayos enfocados en IC-FEr (tabla 1) incluyeron a pacientes tras un IAM, se considera establecido que todo paciente que haya sufrido un IAM con FEVI ≤ 40% tiene indicación de BB. Sin embargo, falta evidencia sobre los beneficios de los BB para los pacientes tras un IAM con FEVI> 40%. Hay multitud de estudios observacionales que han tratado de arrojar luz sobre esta cuestión, pero todos tienen muy serias limitaciones, por lo que no aportan información definitiva (aspecto revisado por Ibáñez et al.1).

Por todo lo anterior, la guía de práctica clínica de la ESC para pacientes con IAM recomienda enérgicamente (clase IA) el uso de BB siempre que la FEVI sea ≤ 40%, independientemente de que el IAM sea con o sin elevación del ST. Sin embargo, la recomendación para los pacientes que han sufrido un IAM con FEVI> 40% es menos fuerte1.

En la figura 4 quedan reflejadas las situaciones clínicas en el contexto de un IAM donde los BB han mostrado beneficio.

Figura 4.

Situación actual de los bloqueadores beta en las distintas fases del síndrome coronario agudo. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio; i.v.: intravenosos.

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Debido a esta ausencia de evidencia en un aspecto tan relevante de la asistencia clínica diaria, en este momento hay en marcha 3 grandes ensayos clínicos pragmáticos en Europa para probar el papel de los BB en pacientes que han sufrido un IAM sin FEVI reducida. El ensayo clínico REBOOT (NCT03596385) se dirige desde el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en España y participan más de 70 centros españoles e italianos. Aproximadamente, se incluirá en este gran ensayo español a 8.500 pacientes tras un IAM con FEVI> 40%. Además, se están realizando los ensayos REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) y el BETAMI (NCT03646357), en Suecia y Noruega respectivamente, con diseños similares al REBOOT. Estos grandes ensayos clínicos tendrán un impacto claro en la práctica clínica en este contexto.

Resumidamente, en la tabla 3 se puede observar el resultado de los distintos ensayos clínicos16,53,54,60,64,69-72 que han analizado el papel de los BB, ya sea en la fase aguda del IAM como en el mantenimiento tras el evento agudo.

El efecto antianginoso de los BB se encuentra bien establecido y se recoge en las guías de práctica clínica73. Comparados con los antagonistas del calcio, los BB reducen los episodios de angina y el tiempo hasta la aparición de isquemia en un test de esfuerzo74. Sin embargo, ningún ensayo clínico ha estudiado de manera aleatorizada y con suficiente potencia estadística si los BB aumentan la supervivencia de los pacientes con enfermedad coronaria estable en ausencia de IAM o FEr. En una revisión sistemática y metanálisis, su uso no redujo la mortalidad75. El registro REACH, que incluyó a más de 40.000 pacientes suecos, tras un ajuste por puntuación de propensión, no encontró beneficio en los pacientes con enfermedad coronaria establecida pero sin IAM previo. Diferentes estudios respaldan que, en presencia de enfermedad coronaria estable y sin IAM previo, el uso de BB no obtiene beneficio en mortalidad y eventos cardiovasculares adversos76.