INTRODUCCIÓN

La cardiopatía isquémica continúa siendo la primera causa de muerte en España, a pesar de que la tasa de mortalidad ha disminuido en las últimas décadas1. Su manifestación más ominosa, el infarto agudo del miocardio (IAM), tiende a presentarse a partir de la quinta década de la vida y aumenta su frecuencia con la edad y con la coexistencia de factores de riesgo. En nuestro medio se estima que apenas la mitad de los pacientes con IAM tiene menos de 75 años1. En Estados Unidos, el 80% de las muertes tras un IAM se producen en los pacientes mayores de 65 años2, y en nuestro medio se obtienen cifras similares3. A pesar de ello, las guías de actualización clínica en el IAM se basan en resultados de ensayos clínicos que, por lo general, excluyen a los pacientes de mayor edad y a los que tienen un mayor número de entidades comórbidas, aunque la mayoría de los pacientes con IAM en la práctica clínica habitual forman parte de este grupo4,5. Además, el grupo de mayor edad y comorbilidad recibe menos intervenciones terapéuticas señaladas en las guías de actuación clínica6,7. El papel que desempeña la comorbilidad en el pronóstico a corto y largo plazo en el IAM no ha sido adecuadamente estudiado; la mayoría de los estudios realizados no la toman en cuenta a la hora de elaborar los modelos predictivos y la mayoría se limita a incluir sólo los factores pronósticos específicos para cada tipo de IAM8-12. Sin embargo, debido al valor pronóstico asociado a la comorbilidad comunicado por estudios realizados en otras áreas de la salud, y a la necesidad de utilizar un instrumento con el objetivo de separar el efecto de ésta de otros factores pronósticos o intervenciones terapéuticas, se han creado diferentes índices de comorbilidad13-15, entre los que destaca el índice de Charlson (iCh)16. Éste ha sido utilizado ampliamente como variable de ajuste en distintos modelos pronósticos, y su consistencia y validez han sido respaldadas por numerosos estudios14. Sin embargo, son escasas las publicaciones relacionadas con su valor predictivo per se para las complicaciones cardiovasculares tras un IAM17-19, a pesar de que en su composición forman parte entidades y/o factores de riesgo cardiovascular de reconocido valor pronóstico.

Este hecho nos llevó a determinar el incremento de la cantidad de información que aportaría el iCh en un paciente con IAM sobre los indicadores pronósticos tradicionalmente utilizados en este contexto clínico. Para ello, nos propusimos en el presente trabajo determinar el valor predictivo independiente del iCh en la incidencia de mortalidad total y/o infarto recurrente a los 30 días y a 1 año de seguimiento tras la hospitalización índice.

PACIENTES Y MÉTODO

Grupo de estudio y protocolo de actuación

Se analizó de forma prospectiva a 1.035 pacientes que fueron ingresados consecutivamente en nuestro hospital desde el 1 de noviembre de 2000 al 28 de febrero del 2003 con el diagnóstico de IAM. Los pacientes fueron estratificados de acuerdo con los cambios documentados en el segmento ST del electrocardiograma presentes en el momento del ingreso: 508 pacientes tenían un IAM con ascenso del segmento ST (IAMEST), y 527 pacientes un IAM sin elevación del segmento ST (IAMSEST). Sobre la base de esta estratificación, se delinearon las pautas terapéuticas. Una vez admitido, el paciente fue ingresado en la unidad coronaria o en la unidad de hospitalización del servicio de cardiología siguiendo un protocolo establecido en nuestra institución. Los criterios de inclusión para el IAMEST fueron los actualmente aceptados por el Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón20. Como criterio enzimático indicador de necrosis se aceptó una cinética característica de lesión miocárdica (troponina I [TnI] > 1 ng/ml y/o isoenzima MB de la creatincinasa [CK-MB] masa > 5 ng/ml); los criterios electrocardiográficos fueron definidos como una nueva elevación del segmento ST en el punto J de por lo menos 0,2 mV en V1, V2 y V3, y 0,1 mV en el resto de las derivaciones y en al menos 2 derivaciones contiguas, ocurrido durante las primeras 24 h del inicio de los síntomas. También se incluyó a los pacientes con nueva elevación del segmento ST en el electrocardiograma de presentación asociada a un episodio reciente de dolor torácico, y en los que, debido a una muerte precoz, no fue posible obtener determinaciones de marcadores de lesión miocárdica o, si fueron obtenidos, no alcanzaron los niveles indicativos de necrosis miocárdica21. Se definió un IAMSEST cuando se producía una curva enzimática de marcadores de lesión miocárdica (ya descritos para el IAMEST) y una de las siguientes circunstancias: síntomas isquémicos o alteraciones del ST (exceptuando el ascenso del ST). El paciente con IAMEST era candidato inicial para su ingreso en la unidad coronaria. En el caso del IAMSEST, los pacientes ingresaban en la unidad coronaria si se cumplían al menos uno de los siguientes supuestos: inestabilidad clínica o hemodinámica, o valores de TnI > 5 ng/ml a las 12 h del comienzo de los síntomas. La estrategia de tratamiento para cada tipo de IAM fue acorde con lo establecido por las guías de actuación nacionales e internacionales en cada momento. En general, la estrategia de manejo en cuanto a la revascularización para ambos tipos de IAM fue conservadora, realizándose cateterismo cardíaco en casos de angina recurrente, insuficiencia cardíaca o prueba de esfuerzo positiva. La decisión de revascularización percutánea y la utilización de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se realizó en función del criterio del hemodinamista, mientras que la decisión de realizar cirugía de revascularización se dejó en manos del cardiólogo responsable. Cabe destacar que ninguno de estos pacientes participaba en algún ensayo clínico o había sido trasladado de otros centros por su mala evolución clínica.

Variables pronósticas y elaboración del índice de comorbilidad

Se emplearon variables de reconocido valor pronóstico, obtenidas en las primeras horas del ingreso y comunes a ambos tipos de infarto8-12. Se cuantificó la comorbilidad el primer día del ingreso mediante la aplicación del iCh, que contempla 17 categorías de comorbilidad obtenidas a través de la anamnesis y/o de la revisión de la historia clínica del paciente16. A cada categoría se le asocia una ponderación basada en el riesgo de mortalidad a 1 año. La puntuación para cada enfermo fue el resultado de la suma de los pesos de cada una de las entidades comórbidas contempladas en el iCh. Con el objeto de determinar las diferencias en la distribución de las variables basales, el iCh se clasificó en 4 niveles, usando los puntos de corte utiliza-dos en el estudio PREDICT19 y validado posteriormente en una población comunitaria en el contexto de un IAM22 y con cardiopatía isquémica crónica23. Las categorías fueron: 1, pacientes con iCh = 0; 2, iCh = 1; 3, iCh = 2, y 4, iCh ≥ 3. La prevalencia de entidades comórbidas dentro de cada categoría se presenta en la tabla 1.

Definición de eventos

Se definió como un evento la combinación de muerte de cualquier origen y/o el reingreso del paciente por un infarto recurrente. El reinfarto fue definido como una nueva elevación de los marcadores de lesión miocárdica asociada a un nuevo episodio clínico. Se establecieron como puntos de corte en el seguimiento 30 días y 1 año tras el IAM índice. El seguimiento se realizó en las consultas externas de nuestro centro hospitalario o mediante contacto telefónico por parte de personal médico de la institución.

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) o como mediana (rango intercuartílico) en ausencia de distribución gaussiana, y éstas se compararon entre las 4 categorías del iCh mediante el test de ANOVA o el test de rangos logarítmicos de Kruskal-Wallis, respectivamente. Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y se compararon mediante el test de la χ2. Las curvas de mortalidad y/o reinfarto en cada categoría del iCh fueron delineadas mediante el método de Kaplan-Meier y sus diferencias, cuantificadas mediante el test Peto-Peto-Prentice. El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox fue utilizado para los análisis multivariables. La selección de las variables en la construcción de los modelos se realizó predominantemente sobre la base del conocimiento previo del valor pronóstico de dichas variables (epidemiológica, clínica, bioquímica, tipo de infarto y lugar inicial de ingreso) independientemente de su significación estadística. Las variables que no fueron consideradas según el criterio anterior sólo fueron incluidas si en el análisis univariable presentaban un valor de p < 0,20. Una vez establecido el modelo inicial o modelo completo, se procedió a su simplificación mediante la estrategia de exclusión secuencial stepdown24,25. El supuesto de proporcionalidad del riesgo fue evaluado mediante el análisis de los «residuos de Schoenfeld», y la forma funcional de las variables cuantitativas (relación log-lineal) fue determinada mediante «polinomiales fraccionados». Los coeficientes estimados fueron expresados como riesgo relativo (RR), con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). El poder discriminativo de los modelos ajustados fue evaluado mediante el índice C de Harrell para datos censurados25, definido en este contexto como la probabilidad de éxito en el ordenamiento de 2 sujetos en relación con el mayor tiempo de supervivencia. Su valor igual a 0,5 indica predicciones al azar, y 1 indica una perfecta discriminación. La comparación del índice C de cada modelo con y sin la variable iCh nos informa sobre el valor incremental de éste en relación al resto de las variables. La calibración de los modelos fue evaluada mediante la gráfica de las diferencias entre la probabilidad de supervivencia derivada del modelo y la observada a través de las curvas de Kaplan-Meier, a tiempos específicos de seguimiento. En todos los casos se consideraron significativos los valores de p < 0,05. Para el análisis estadístico se utilizó el paquete estadístico S-Plus y STATA 8.2.

RESULTADOS

Características basales

Las entidades comórbidas más frecuentes en orden decreciente fueron: diabetes mellitus sin complicaciones de órgano diana (21,5%), historia previa de IAM (17,6%), antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (8,6%), accidente cerebrovascular (6,6%), insuficiencia cardíaca (6,4%), enfermedad vascular periférica (5,5%) y enfermedad renal (4,1%) (tabla 1). El 49,1% de la muestra ingresó por IAMEST. La edad media de nuestra población fue de 68 ± 13 años y el 67,9% fueron varones. En la tabla 2 se muestran las características clínicas, demográficas y de laboratorio de la población, estratificadas de acuerdo con las categorías del iCh. Hubo un incremento proporcional en la edad, la clase Killip 2 y 3, y la hipertensión arterial. Como cabía esperar, debido a que forman parte de la construcción del índice, hubo un aumento de la proporción de pacientes con historia previa de IAM, diabetes mellitus y enfermedad arterial periférica en las categorías de éste. La tendencia fue decreciente en la proporción de pacientes con IAMEST, shock cardiogénico, antecedentes familiares de cardiopatía isquémica y fumadores.

Objetivos

En la población total se detectaron 144 (13,9%) eventos a los 30 días y 272 (26,3%) a 1 año de seguimiento. La incidencia de eventos en cada una de las categorías del iCh (1-4) fueron del 8,8; el 16,8; el 22,1, y el 23,1% (p < 0,001) a los 30 días, y del 14,9; el 28,7; el 40,0, y el 55,9% (p < 0,001) a 1 año, respectivamente (tabla 3). El análisis estratificado según los componentes del evento mostró incrementos en la mortalidad y el reinfarto a través de las categorías del iCh a 1 año. A los 30 días, estas diferencias fueron menos notorias para mortalidad y no significativas para el reinfarto (tabla 3). La curva de supervivencia de Kaplan-Meier a un año (fig. 1B) muestra diferencias significativas en la proporción del evento para las 4 categorías del iCh a un año; a los 30 días (fig. 1A) hubo superposición en las categorías 3 y 4, aunque la diferencia de la tasa de eventos entre las categorías 2 y 3-4 con respecto a la categoría 1 persistían.

Fig. 1. Diferencias significativas en las proporciones de mortalidad y/o reinfarto entre las categorías del índice de Charlson (iCh) por el método de Kaplan-Meier, a los 30 días (A) y a 1 año (B) de seguimiento.

Análisis multivariable

Se crearon modelos multivariables a los 30 días y a 1 año de seguimiento (tabla 4). Las variables retenidas en el modelo final a 1 año fueron: clasificación Killip (como variable ordinal), edad (cuantitativa), iCh categorizado, sexo interactuando con tipo de infarto (IAMEST e IAMSEST), creatinina ≥ 1,4 mg/dl, frecuencia cardíaca > 90 lat/min y presión arterial sistólica < 110 mmHg. Estas variables en conjunto representan el 97% del poder predictivo del modelo completo, con 16 variables predictoras. El modelo final a los 30 días fue similar en las covariables, excepto por: a) el diferente orden jerárquico; b) la ausencia del término de interacción entre el tipo de infarto y el sexo, y c) la creatinina y la frecuencia cardíaca se incluyeron como variables cuantitativas. Los RR y sus respectivos IC del 95% se muestran en la tabla 4. A los 30 días, el gradiente de riesgo sólo se incrementó para las categorías 1 (69%) y 2 (78%), mientras que a 1 año, dicho gradiente de riesgo fue evidente para todas las categorías.

Validación de los modelos

La aportación en cuanto a habilidad discriminativa de los modelos debido a la inclusión del iCh fue evaluada mediante la comparación del índice C con y sin éste. A los 30 días, los valores para el índice C fueron 0,765 y 0,750, y a un año 0,751 y 0,735, con y sin el iCh, respectivamente. Las curvas de calibración de ambos modelos mostraron una excelente concordancia entre los tiempos de supervivencia calculados y los observados, con puntos específicos de corte en el seguimiento.

DISCUSIÓN

Los resultados de nuestro estudio muestran que la comorbilidad presente en el momento del ingreso y cuantificada mediante el iCh está asociada a un aumento de la incidencia de mortalidad y/o reinfarto a los 30 días y a 1 año de seguimiento. Además, nuestros resultados confirman un incremento del poder discriminativo de los modelos (tanto a los 30 días como a 1 año) sobre la base de la comparación del índice C; su estabilidad y capacidad predictiva fue demostrada por una excelente concordancia entre el tiempo de supervivencia observado y el predicho por el modelo de Cox.

La comorbilidad asociada es un aspecto importante en el paciente con cardiopatía isquémica que influye no sólo en el pronóstico, sino también en el diagnóstico, la calidad de vida y la selección del tratamiento. Los instrumentos creados para cuantificar la severidad de la comorbilidad pueden clasificarse según método utilizado para la obtención de la información14. El índice de Kaplan-Feinstein y el iCh se derivan de la información primaria, es decir, la obtenida directamente del médico o la enfermera, o bien de la revisión de la historia clínica del paciente. La información secundaria es la obtenida de las bases de datos administrativas; en este grupo, por ejemplo, se incluyen las adaptaciones del iCh. Son escasas las publicaciones relacionadas con el papel de la comorbilidad en el paciente con IAM17-19,26. El PREDICT19 y el Cooperative Cardiovascular Project (CCP)18 son 2 estudios observacionales recientes que han elaborado puntuaciones con fines pronósticos en pacientes con cardiopatía isquémica aguda, en cuya construcción se incluyen entidades comórbidas. En el CCP18, la mortalidad global al año fue significativamente superior en pacientes con parámetros que describen un estado funcional disminuido (incontinencia e incapacidad para caminar) adicional a una enfermedad con reconocido valor pronóstico, como la enfermedad vascular periférica y la historia de insuficiencia cardíaca. Dentro de los componentes de la puntuación pronóstica del PREDICT score para la mortalidad postinfarto a los 6 años se incluye el iCh. Su relevancia como componente de esta puntuación pronóstica ha sido revisada por Singh et al22, que comparan la habilidad discriminativa del TIMI risk score frente al PREDICT score para predecir la mortalidad a largo plazo en pacientes postinfarto, observando una superioridad en el PREDICT score atribuida en gran medida a la inclusión del iCh en su diseño. Además de la ausencia del ajuste por comorbilidad en los modelos pronósticos, la actual estratificación del riesgo postinfarto se basa en la suma de puntuaciones pronósticas derivadas de los resultados de ensayos clínicos que difícilmente pueden extenderse a la población general8-12. Además, algunos se sustentan en pruebas invasivas o no invasivas que no son accesibles a todos los enfermos6,27.

El hecho de haber utilizado el iCh como indicador pronóstico independiente en nuestros resultados, tanto a corto como a largo plazo, corrobora indirectamente los hallazgos de Singh et al22 y Krumholz et al18 en el sentido de la necesidad de incluirlo como covariable y así obtener del modelo una capacidad predictiva mayor. A esto se agrega la factibilidad en la obtención precoz de la información que forma parte del índice y la facilidad en la obtención de la suma final.

Para explicar la asociación encontrada entre el iCh y el mayor número de muertes y/o reinfartos, postulamos que podría deberse a que 8 de las variables utilizadas en la construcción del iCh son reconocidos factores de riesgo cardiovascular o entidades nosológicas con un sustrato patogénico aterosclerótico. Desde un punto de vista analítico, queremos recalcar la ventaja de utilizar un índice que agrupe estos componentes de riesgo cardiovascular en contraste con la utilización de dichas variables de forma individual: a) la introducción de un excesivo número de variables en un modelo multivariable hace difícil su calibración, perdiendo así valor clínico, y b) los efectos de multicolinealidad se hacen más marcados, con distorsión en los coeficientes de regresión, sus errores estándar y, muchas veces, con la inversión de la dirección del efecto correspondiente a dicho coeficiente.

Limitaciones

Reconocemos varias limitaciones: a) las inherentes a todo estudio observacional para conseguir un apropiado equilibrio entre la validez interna y la externa, y b) la ausencia de ajuste en los modelos multivariables por indicadores pronósticos de valor reconocido. Las variables obtenidas en la evolución ulterior del paciente, como la fracción de eyección, la coronariografía, etc., presentan el inconveniente de que sólo son aplicables a la población que sobrevive las primeras 24-48 h, y muchos de estos estudios se deciden sobre la base de la evolución clínica del enfermo. Por otro lado, la inclusión en nuestro análisis de 2 poblaciones heterogéneas, pacientes con IAMEST e IAMSEST, que difieren significativamente en cuanto a su fisiopatología, incidencia de complicaciones cardiovasculares y muerte a corto plazo28, conllevaría en teoría la omisión de variables de ajuste específicas para cada tipo de IAM. A pesar de ello, justificamos la inclusión de estas 2 poblaciones, primero, por el aumento del poder estadístico para el análisis; segundo, porque forman parte de un mismo proceso subyacente (en el espectro continuo de la aterosclerosis), y tercero, por la comparabilidad, ya que la mayoría de los estudios observacionales en el IAM no hacen dicha separación11,17-19. Por tanto, creemos que, de haber algún sesgo en nuestros resultados, no debe ser de una magnitud significativa para invalidarlos, debido a que hemos sido cuidadosos en la selección de nuestras covariables, para lo que utilizamos un criterio clínico, y nos basamos en los resultados de estudios publicados con una alta fiabilidad.

CONCLUSIONES

La comorbilidad presente al momento de un IAM, cuantificada a través del iCh, es un factor pronóstico independiente de la incidencia de mortalidad total y/o reinfarto a 1 año de seguimiento; a los 30 días, dicha asociación fue significativa sólo para las categorías 2 y 3. Según nuestros hallazgos, sugerimos la realización de futuros estudios con el fin de corroborar el impacto de la comorbilidad en el pronóstico y en la selección de procedimientos diagnósticos y terapéuticos durante un IAM. De ser así, el iCh complementaría a otras puntuaciones pronósticas ya establecidas en la estratificación de riesgo post-IAM, aunque cabe destacar que su efecto discriminativo se hace más prominente a partir del primer mes.

A este trabajo se le ha concedido el premio Fundación Mapfre Medicina de la Sociedad Española de Cardiología para jóvenes investigadores 2003.

Correspondencia: Dr. J.E. Núñez Villota.

Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.

Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España.

Correo electrónico: julionv@terra.es