Las desminopatías son un grupo de enfermedades raras producidas por mutaciones en el gen de la desmina, la gran mayoría autosómicas dominantes, caracterizadas por miopatía esquelética y miocardiopatía (principalmente restrictiva) con arritmias o trastornos en la conducción, debido a que la desmina es el principal componente de los filamentos intermedios en el músculo cardiaco, esquelético y liso, y de las fibras de Purkinje1–3.

El objetivo es analizar el genotipo y fenotipo de pacientes afectos de miocardiopatía asociada a mutaciones en desmina. Las series publicadas incluyen habitualmente a muy pocos pacientes, por lo que cualquier contribución puede ayudar a comprender mejor esta enfermedad.

En 2 centros con 819 familias estudiadas, se analizó a las que, tras el estudio genético guiado por el fenotipo (miocardiopatía restrictiva/dilatada con patrón restrictivo, familias con alta tasa de implante de marcapasos, miopatía esquelética y/o elevación de creatincinasa), presentaban una mutación en desmina. La secuenciación del gen se realizó mediante Sanger o next-generation sequencing. Se consideró mutación patógena a un cambio en la secuencia de aminoácidos respecto a las de referencia cuando cumplía 3 criterios: segregaba con los miembros de la familia afectados, no estaba presente en 200 cromosomas de individuos sanos no relacionados y era un residuo conservado entre especies e isoformas de desmina.

Estudiamos a 20 pacientes de 4 familias, en las que identificamos 3 mutaciones patogénicas: Ile367Phe (2 familias, Sanger), Pro419Ser (Sanger) y Arg415Gln (next-generation sequencing). De estos, 16 presentaban desminopatía (2 portadores obligados fallecidos por miocardiopatía, sin confirmación genética) y 4 eran portadores jóvenes no afectados (tabla). La media de edad al diagnóstico era 35±15 años. Dos familias indicaron a varios familiares portadores de marcapasos y fallecidos de muerte súbita en la tercera o la cuarta década. La clínica más común fue la insuficiencia cardiaca con trastornos de la conducción auriculoventricular. El patrón ecocardiográfico más común fue la miocardiopatía restrictiva, con grosor miocárdico normal o hipertrofia leve (11,4±2,4mm) y función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) conservada, salvo 2 pacientes que sufrieron disfunción del VI grave y otro con fenotipo de miocardiopatía arritmogénica del VI (figura). Se realizó cardiorresonancia a 4 pacientes, todos con fibrosis transmural extensa; 7/11 varones y 3/5 mujeres precisaron marcapasos por bloqueo auriculoventricular a edades precoces, incluso 2 varones requirieron resincronización ventricular y 3 desfibriladores automáticos implantables por taquicardia ventricular no sostenida.

Figura.

A y C: cardiorresonancia del probando de la familia 1 (mutación DES Ile367Phe), que muestra dilatación biauricular y biventricular y fibrosis extensa transmural en pared libre del ventrículo izquierdo, septo y ventrículo derecho. B y D: necropsia del probando de la familia 4 (mutación DES Arg415Glu), que muestra grosores y diámetros normales, hipertrofia fibrilar y fibrosis subepicárdica grave, vacuolización citoplásmica y pérdida miofibrilar, todo ello compatible con miocardiopatía arritmogénica ventricular izquierda.

(0,24MB).

El grado de miopatía esquelética fue variable, principalmente debilidad y atrofia muscular distal y progresiva de extremidades inferiores. Hubo una elevada penetrancia a partir de la tercera década, con expresión más grave en varones.

Seis pacientes fallecieron en el seguimiento: 1 por muerte súbita (varón de 30 años, miocardiopatía arritmogénica VI), 2 por insuficiencia cardiaca (varón de 40 años con disfunción del VI grave y 1 varón de 66 con miocardiopatía restrictiva) y 3 por causas desconocidas (1 portador de marcapasos).

Se conocen pocos datos de estas 3 mutaciones, ya que solo están descritas por la literatura en 4 familias: 1 familia Ile367Phe1,2, 3 Pro419Ser1,2,4 y ninguna Arg415Glu.

La mutación Ile367Phe se ha descrito previamente como patogénica2. En nuestras 2 familias comprobamos la segregación de la mutación con la enfermedad. El fenotipo es común al ya descrito: miocardiopatía restrictiva, bloqueo auriculoventricular y miopatía esquelética.

La mutación Pro419Ser también se ha descrito y presenta un fenotipo más variable: afección neurológica marcada con predominio de debilidad muscular distal y voz nasal, miocardiopatía restrictiva y bloqueo auriculoventricular, y en otra familia miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho2,4. Esta mutación se localiza en la cola del gen, comúnmente aparece la miocardiopatía sola o seguida de afección esquelética. Por el contrario, la Ile367Phe está situada en un hot spot y reviste mayor gravedad2.

La mutación Arg415Glu en el exón 6 no se ha descrito antes y afecta al splicing. En nuestra familia se demuestra la cosegregación. El probando falleció de muerte súbita, con hallazgos histológicos de miocardiopatía arritmogénica del VI, y es el primer caso publicado de esta asociación. Esta mutación produjo en la mayoría de nuestros pacientes miocardiopatía grave pero sin miopatía esquelética.

Destaca que estos pacientes llegaron a la consulta con otros diagnósticos, como cardiopatía hipertensiva en fase dilatada o miocardiopatía hipertrófica. El cuarto probando fue diagnosticado tras muerte súbita. El estudio especializado permitió sospechar su origen, confirmado mediante genética. El posterior estudio familiar ha permitido diagnosticar a 14 portadores, 10 con miocardiopatía restrictiva y/o miopatía esquelética y 4 jóvenes portadores no afectados. Asimismo ha permitido excluir del seguimiento a 16 familiares.

Se concluye que las desminopatías se presentan comúnmente como miocardiopatía restrictiva con insuficiencia cardiaca en la tercera o la cuarta década, bloqueo auriculoventricular avanzado precoz que obliga a implante de marcapasos y en algunos casos, además, desfibrilador automático implantable por taquicardia ventricular no sostenida.