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Vol. 68. Núm. 11.
Páginas 1027-1029 (Noviembre 2015)
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Patrón fenotípico de las miocardiopatías por mutaciones en el gen de la desmina. Estudio clínico y genético en dos unidades de cardiopatías familiares
Phenotypic Patterns of Cardiomyopathy Caused by Mutations in the Desmin Gene. A Clinical and Genetic Study in Two Inherited Heart Disease Units
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Tomás Ripoll-Veraa,b,
Autor para correspondencia
tripoll@hsll.es

Autor para correspondencia:
, Esther Zorioc, José M. Gámeza,b, Pilar Molinad, Nancy Goveab,e, David Crémera
a Servicio de Cardiología, Hospital Son Llátzer, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
b Instituto de Investigación Sanitaria Palma (IdISPa), Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
c Servicio de Cardiología, Hospital La Fe, Valencia, España
d Servicio de Histopatología, Instituto Medicina Legal, Valencia, España
e Sección de Genética, Hospital Son Espases, Palma de Mallorca, Islas Baleares, España
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Tabla. Datos clínicos y genéticos de las familias y los pacientes incluidos en el estudio
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Las desminopatías son un grupo de enfermedades raras producidas por mutaciones en el gen de la desmina, la gran mayoría autosómicas dominantes, caracterizadas por miopatía esquelética y miocardiopatía (principalmente restrictiva) con arritmias o trastornos en la conducción, debido a que la desmina es el principal componente de los filamentos intermedios en el músculo cardiaco, esquelético y liso, y de las fibras de Purkinje1–3.

El objetivo es analizar el genotipo y fenotipo de pacientes afectos de miocardiopatía asociada a mutaciones en desmina. Las series publicadas incluyen habitualmente a muy pocos pacientes, por lo que cualquier contribución puede ayudar a comprender mejor esta enfermedad.

En 2 centros con 819 familias estudiadas, se analizó a las que, tras el estudio genético guiado por el fenotipo (miocardiopatía restrictiva/dilatada con patrón restrictivo, familias con alta tasa de implante de marcapasos, miopatía esquelética y/o elevación de creatincinasa), presentaban una mutación en desmina. La secuenciación del gen se realizó mediante Sanger o next-generation sequencing. Se consideró mutación patógena a un cambio en la secuencia de aminoácidos respecto a las de referencia cuando cumplía 3 criterios: segregaba con los miembros de la familia afectados, no estaba presente en 200 cromosomas de individuos sanos no relacionados y era un residuo conservado entre especies e isoformas de desmina.

Estudiamos a 20 pacientes de 4 familias, en las que identificamos 3 mutaciones patogénicas: Ile367Phe (2 familias, Sanger), Pro419Ser (Sanger) y Arg415Gln (next-generation sequencing). De estos, 16 presentaban desminopatía (2 portadores obligados fallecidos por miocardiopatía, sin confirmación genética) y 4 eran portadores jóvenes no afectados (tabla). La media de edad al diagnóstico era 35±15 años. Dos familias indicaron a varios familiares portadores de marcapasos y fallecidos de muerte súbita en la tercera o la cuarta década. La clínica más común fue la insuficiencia cardiaca con trastornos de la conducción auriculoventricular. El patrón ecocardiográfico más común fue la miocardiopatía restrictiva, con grosor miocárdico normal o hipertrofia leve (11,4±2,4mm) y función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) conservada, salvo 2 pacientes que sufrieron disfunción del VI grave y otro con fenotipo de miocardiopatía arritmogénica del VI (figura). Se realizó cardiorresonancia a 4 pacientes, todos con fibrosis transmural extensa; 7/11 varones y 3/5 mujeres precisaron marcapasos por bloqueo auriculoventricular a edades precoces, incluso 2 varones requirieron resincronización ventricular y 3 desfibriladores automáticos implantables por taquicardia ventricular no sostenida.

Tabla.

Datos clínicos y genéticos de las familias y los pacientes incluidos en el estudio

Familia  Mutación desmina  Edad/sexo  Fenotipo cardiaco  Edad al diagnóstico (años)  HFMS  Presentación  NHYA  FA  TV  FEVI  Marcapasos/edad (años)  DAI  Elevación CK  Miopatía esquelética  Muerte 
1/Probando  I367F  40/V  MR  36  Disnea  25  S/37  Sc 
1/Primo  I367F  43/M  MR  22    Síncope  60  S/22 
1/Madre  I367F  67/M  MR  49    Disnea  58  S/49 
1/Hermano    28/V  28   
1/Sobrinoa  I367F  21/V  Normala        60 
1/Primaa  I367F  34/M  Normala        60 
2/Probando  I367F  34/V  MR  27  Disnea  65 
2/Hermano  I367F  39/V  MR  37    Disnea  60 
2/Tía  I367F  53/M  Normal  50    Miopatía  60 
2/Tía-abuela  I367F  73/M  MR    Miopatía 
2/Padre    48/V   
2/Hermanastraa  I367F  26/M  Normala        60 
2/Tío  I367F  46/V  MR   
3/Probando  P419S  28/V  MR  24  Miopatía  55  S/26  Sd 
3/Madre  P419S  56/M  MR  42    Miopatía  60  S/48 
4/Probando  R415E  30/V  MAVI  30  MSC deporte 
4/Padre  R415E  69/V  MD  52    Palpitaciones  3b  26  S/52  Se 
4/Hermano  R415E  26/V  MC  26    Cribado familiar  70 
4/Tío  R415E  66/V  MR  65    Cribado familiar  50 
4/Primaa  R415E  37/M  Normala  32    Cribado familiar  70 

CK: creatincinasa; DAI: desfibrilador automático implantable; FA: fibrilación auricular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HFMS: historia familiar de muerte súbita; I367F: Ile367Phe; M: mujer; MAVI: miocardiopatía arritmogénica de ventrículo izquierdo; MC: miocardiopatía no especificada; MD: miocardiopatía dilatada; MR: miocardiopatía restrictiva; MSC: muerte súbita cardiaca; NHYA: clasificación de la disnea de la New York Heart Association; N: no; P419S: Pro419Ser; R415E: Arg415Glu; S: sí; TV: taquicardia ventricular; TVNS, taquicardia ventricular no sostenida; V: varón.

a

Portadores genotipo+, fenotipo–.

b

Trasplante cardiaco.

Indicaciones de DAI:

c

TVNS + bloqueo auriculoventricular.

d

TVNS + bloqueo trifascicular sintomático.

e

TVNS + síndrome bradicardia-taquicardia.

Figura.

A y C: cardiorresonancia del probando de la familia 1 (mutación DES Ile367Phe), que muestra dilatación biauricular y biventricular y fibrosis extensa transmural en pared libre del ventrículo izquierdo, septo y ventrículo derecho. B y D: necropsia del probando de la familia 4 (mutación DES Arg415Glu), que muestra grosores y diámetros normales, hipertrofia fibrilar y fibrosis subepicárdica grave, vacuolización citoplásmica y pérdida miofibrilar, todo ello compatible con miocardiopatía arritmogénica ventricular izquierda.

(0,24MB).

El grado de miopatía esquelética fue variable, principalmente debilidad y atrofia muscular distal y progresiva de extremidades inferiores. Hubo una elevada penetrancia a partir de la tercera década, con expresión más grave en varones.

Seis pacientes fallecieron en el seguimiento: 1 por muerte súbita (varón de 30 años, miocardiopatía arritmogénica VI), 2 por insuficiencia cardiaca (varón de 40 años con disfunción del VI grave y 1 varón de 66 con miocardiopatía restrictiva) y 3 por causas desconocidas (1 portador de marcapasos).

Se conocen pocos datos de estas 3 mutaciones, ya que solo están descritas por la literatura en 4 familias: 1 familia Ile367Phe1,2, 3 Pro419Ser1,2,4 y ninguna Arg415Glu.

La mutación Ile367Phe se ha descrito previamente como patogénica2. En nuestras 2 familias comprobamos la segregación de la mutación con la enfermedad. El fenotipo es común al ya descrito: miocardiopatía restrictiva, bloqueo auriculoventricular y miopatía esquelética.

La mutación Pro419Ser también se ha descrito y presenta un fenotipo más variable: afección neurológica marcada con predominio de debilidad muscular distal y voz nasal, miocardiopatía restrictiva y bloqueo auriculoventricular, y en otra familia miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho2,4. Esta mutación se localiza en la cola del gen, comúnmente aparece la miocardiopatía sola o seguida de afección esquelética. Por el contrario, la Ile367Phe está situada en un hot spot y reviste mayor gravedad2.

La mutación Arg415Glu en el exón 6 no se ha descrito antes y afecta al splicing. En nuestra familia se demuestra la cosegregación. El probando falleció de muerte súbita, con hallazgos histológicos de miocardiopatía arritmogénica del VI, y es el primer caso publicado de esta asociación. Esta mutación produjo en la mayoría de nuestros pacientes miocardiopatía grave pero sin miopatía esquelética.

Destaca que estos pacientes llegaron a la consulta con otros diagnósticos, como cardiopatía hipertensiva en fase dilatada o miocardiopatía hipertrófica. El cuarto probando fue diagnosticado tras muerte súbita. El estudio especializado permitió sospechar su origen, confirmado mediante genética. El posterior estudio familiar ha permitido diagnosticar a 14 portadores, 10 con miocardiopatía restrictiva y/o miopatía esquelética y 4 jóvenes portadores no afectados. Asimismo ha permitido excluir del seguimiento a 16 familiares.

Se concluye que las desminopatías se presentan comúnmente como miocardiopatía restrictiva con insuficiencia cardiaca en la tercera o la cuarta década, bloqueo auriculoventricular avanzado precoz que obliga a implante de marcapasos y en algunos casos, además, desfibrilador automático implantable por taquicardia ventricular no sostenida.

FINANCIACIÓN

Red Investigación Cardiovascular (RIC) del Instituto de Salud Carlos III (PI14/01477, RD12/0042/0029, RD12/0042/0069), FEDER y CIBEROBN (CB12/03/30038), Madrid, España.

Bibliografía
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M. Olive, J. Armstrong, F. Miralles, A. Pou, M. Fardeau, L. Gonzalez, et al.
Phenotypic patterns of desminopathy associated with three novel mutations in the desmin gene.
Neuromuscul Disord., 17 (2007), pp. 443-450
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E. Arbustini, M. Pasotti, A. Pilotto, C. Pellegrini, M. Grasso, S. Previtali, et al.
Desmin accumulation restrictive cardiomyopathy and atrioventricular block associated with desmin gene defects.
Eur J Heart Fail., 8 (2006), pp. 477-483
[4]
K. Wahbi, A. Béhin, P. Charron, M. Dunand, P. Richard, C. Meune, et al.
High cardiovascular morbidity and mortality in myofibrillar myopathies due to DES gene mutations: a 10-year longitudinal study.
Neuromuscul Disord., 22 (2012), pp. 211-218
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