INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana es un grave problema de salud pública en América Latina. Se estima en 20 millones el número de personas infectadas por Trypanosoma cruzi, agente causal de la dolencia, y en 90 millones las personas expuestas al riesgo de infección1. Desde la descripción original de Carlos Chagas1-2 y las posteriores descripciones de Koberle3, además de las lesiones cardíacas se describieron alteraciones de otros órganos ­megacolon y megaesófago­ que sugerían la presencia de un compromiso del sistema nervioso autónomo. Se han realizado numerosos estudios para demostrar la afectación autonómica en la enfermedad4-8. En ellos se han utilizado diversas metodologías: desde el análisis de la respuesta de la frecuencia cardíaca (FC) al ortostatismo8, el ejercicio, la estimulación cronotrópica5,9,10 y la maniobra de Valsalva8,, así como la administración de fármacos bloqueadores del sistema nervioso autónomo11-12; hasta análisis más complejos, en los cuales se ha estudiado la variabilidad en el tiempo de la FC (desviación estándar, pNN50, r-MSSD)13 o en su frecuencia utilizando análisis espectrales7. Nosotros hemos estudiado recientemente14 este problema utilizando técnicas de modelado no lineal para analizar la variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes con infección chagásica sin daño miocárdico. A pesar de estos numerosos estudios, el compromiso autonómico en las etapas tempranas de la enfermedad es aún motivo de controversia ya que, si bien numerosas evidencias apoyan la presencia precoz de disautonomía8,13, algunos autores la encuentran solamente en fases avanzadas6,11. No se han establecido tampoco las características, la magnitud y las consecuencias de la alteración funcional autonómica, a pesar de que es conocido que existe alteración ganglionar simpática y parasimpática en esta enfermedad3,15,16.

Por otra parte, se sabe que las alteraciones del perfil de 24 h, o circadiano, de la presión arterial y la FC representan un indicador de compromiso cardiovascular17,18 y un marcador de alteración autonómica19. Sin embargo, no se ha estudiado el perfil circadiano de la FC en pacientes con enfermedad de Chagas, tal como se ha hecho con la diabetes mellitus19,20 o la cardiopatía isquémica21, en las que dicha alteración circadiana se ha considerado como una manifestación de disautonomía19-21. El presente estudio analiza el comportamiento circadiano de la FC en una población de pacientes chagásicos con deterioro mínimo o ausente de la función cardíaca. Con este objetivo, se estudiaron en esta población los indicadores más precisos de oscilación circadiana: la diferencia día-noche («dip»)17 y el análisis de sumas acumuladas (Cusum), que se utiliza en el análisis del perfil circadiano de la presión arterial22. Adicionalmente, se midió la variabilidad instantánea de la FC en el dominio del tiempo (pNN50 y r-MSSD)23 y la oscilación circadiana de esta variabilidad. Se pretende probar la hipótesis de que el perfil circadiano de la FC debe alterarse en pacientes portadores de una enfermedad que, de acuerdo con una importante evidencia en la bibliografía, se acompaña de disautonomía. El análisis del comportamiento de la FC y de su variabilidad durante las 24 horas puede aclarar el tipo de alteración del sistema nervioso autónomo en las fases recientes de la enfermedad.

PACIENTES Y MÉTODO

Grupos estudiados

La muestra estuvo formada por 85 individuos de ambos sexos que fueron divididos en 3 grupos: a) grupo control (control) con 22 sujetos (10 varones; 42,6 ± 5,4 años) con serología negativa para la enfermedad de Chagas (test de Machado Guerreiro negativo), sin ninguna evidencia clínica, radiológica, electrocardiográfica o ecocardiográfica de enfermedad cardiovascular; b) grupo Chagas 1 (CH1), formado por 27 pacientes (18 varones; 44,9 ± 4,9 años) sin alteraciones clínicas, radiológicas o ecocardiográficas de enfermedad cardiovascular, y con alteraciones electrocardiográficas mínimas (contracciones supraventriculares o ventriculares aisladas), y c) grupo Chagas 2 (CH2), constituido por 36 pacientes (22 varones, 43,6 ± 4,9 años), también con antecedentes epidemiológicos y serología positiva para Chagas, y con alteraciones electrocardiográficas (bloqueo auriculoventricular de primer grado, bloqueo de rama derecha y/o subdivisión anterior, arritmias ventriculares o supraventriculares en salvas y no sostenidas), o alteraciones ecocardiográficas, como disfunción diastólica, regurgitación mitral o tricúspide pero con fracción de eyección global del ventrículo izquierdo normal. Todos estos sujetos presentaron pruebas de esfuerzo negativas para isquemia miocárdica.

Parámetros analizados

En toda la muestra se practicó un registro electrocardiográfico dinámico (Holter) de 24 h de 12 derivaciones con equipo Rozzin®, modelo 151, y un procesador Rozzin electronics 718. Este procesador permite excluir del análisis horario las arritmias que pudieran presentar los sujetos. Los registradores se colocaron en horas y días laborables. En cada registro se calcularon los promedios de 24 h de la FC (FC24h) y sus promedios horarios. Se excluyó a los sujetos en los que hubo más de 4 h sin registro durante las 24 h y más de 2 h sin registros en el período nocturno (22.00-6.00). Con los datos obtenidos, se analizó el perfil horario de las 24 h de la FC utilizando el descenso nocturno de la FC y el método de Cusum22. Brevemente, este último método consiste en realizar una gráfica de las diferencias acumuladas entre los promedios horarios, ponderados para el tiempo, de la variable en estudio, y el promedio ponderado de las 24 h (apéndice). (De esta forma, cada valor tiene un peso en el promedio que corresponde al intervalo que ocupa.) De esta gráfica se obtiene el valor CPH (Cusum plot height) que corresponde a la diferencia entre el valor máximo, inmediatamente antes del descenso nocturno, y el valor mínimo, justo antes del ascenso matutino (fig. 1). El descenso nocturno de la FC se calculó como la diferencia porcentual («dip») entre el promedio de la FC durante el día (6.00-22.00) y la noche (22.00-6.00)17. En un subgrupo de 45 pacientes (15 controles, 15 CH1 y 15 CH2) de edad y sexo equivalentes (control, 45 ± 12,1 años; CH1, 45 ± 12,7 años; CH2, 45,2 ± 8,6 años), que fue el grupo estudiado más recientemente cuando se contaba con un procesador que permitía un análisis más completo, se midieron, además, los promedios de 24 h, los promedios diurnos y nocturnos y los promedios horarios de los valores pNN50 (número de pares de intervalos RR adyacentes con diferencias inferiores a 50 ms en registro entero dividido por el número total de intervalos RR) y r-MSSD (raíz cuadrada de la media de la suma de las diferencias entre intervalos RR elevados al cuadrado), de acuerdo con las recomendaciones de la Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology23 y la Sociedad Española de Cardiología24. Estos promedios horarios fueron sometidos al análisis de Cusum, con lo que se obtuvo los valores CPHpNN50 y CPHr-MSSD de forma análoga a como se realizó para la FC.

Fig. 1. Ejemplo de análisis de las sumas acumuladas (Cusum) de la frecuencia cardíaca (FC). Círculos negros: valores horarios de la FC. Círculos blancos: valores horarios del Cusum. En el ejemplo se observa un perfil circadiano (CPHFC) de 170 lat/min/h.

Análisis estadístico

Se compararon los promedios de la FC y los perfiles circadianos (CPHFC) de los sujetos controles con los valores obtenidos en el conjunto de pacientes chagásicos (CH1 + CH2) mediante la prueba de la t de Student para muestras no emparejadas. Las diferencias de los promedios de 24 h entre los 3 grupos fueron estudiadas con el test de ANOVA y con la corrección de Bonferroni. De la misma manera, se analizaron los valores de CPHFC y los promedios diurnos y nocturnos, así como el «dip», entre los 3 grupos. En el subgrupo de 45 pacientes, en el que se calcularon los valores de pNN50 y r-MSSD, se compararon de forma similar sus promedios de 24 h, los promedios diurnos y nocturnos y los valores de CPHpNN50 y CPHr-MSSD (ANOVA y Bonferroni). Los valores obtenidos se expresaron como promedio ± desviación estándar (DE), a menos que se especificara otra cosa. Fueron consideradas significativas las diferencias de p < 0,05.

RESULTADOS

En la figura 2 se muestra el perfil de 24 h de la FC en los 3 grupos estudiados. Como se observa, éstos presentan el perfil fisiológico de oscilación circadiana. Sin embargo, puede observarse que la FC en las horas de vigilia tiende a ser menor en los pacientes chagásicos que en los controles.

Fig. 2. Promedios horarios de la frecuencia cardíaca en el total de los 85 sujetos estudiados. Círculos negros: controles sanos. Cuadrados: pacientes del grupo CH1. Triángulos: pacientes del grupo CH2. Círculos blancos: total de pacientes chagásicos (CH1 + CH2). Los valores se expresan como promedio ± desviación estándar, salvo en el caso del total de pacientes chagásicos (círculos blancos), en que no se muestra la desviación estándar.

En la tabla 1 se muestran los valores de FC24h, CPHFC, los promedios diurnos y nocturnos, así como el descenso nocturno «dip» de la población estudiada. La FC24h fue significativamente mayor en los sujetos controles que en los pacientes chagásicos en conjunto. Cuando se analiza esta diferencia entre los 3 grupos se observa que los controles mostraron una FC24h significativamente mayor que los sujetos CH1 y CH2, aunque esta diferencia fue significativa solamente con respecto a los CH2. Asimismo, los pacientes del grupo CH1 presentaron una FC24h significativamente más elevada que los del grupo CH2. En la misma tabla 1 se observa que las diferencias en los promedios de FC fueron evidentes y significativamente mayores sólo durante el período de la vigilia, con unos valores similares en los 3 grupos durante las horas nocturnas. Los valores de descenso nocturno o «dip» no mostraron diferencias significativas entre los grupos. La amplitud circadiana estimada por el CPHFC arrojó valores mayores en los controles que en los CH1, y aún mayores que en los CH2. Sin embargo, sus diferencias no alcanzaron significación estadística. Las figuras 3 y 4 muestran el comportamiento de la variabilidad instantánea de la FC (pNN50 y r-MSSD) en el subgrupo de 45 sujetos en los que se analizaron estas variables. Los perfiles de estos valores durante las 24 h mostraron un comportamiento circadiano similar en los 3 grupos, aunque el grupo CH2 mostró una tendencia a presentar valores más elevados durante las horas nocturnas. En la tabla 2 se muestran los valores de 24 h de pNN50 y r-MSSD y los valores de CPHpNN50, CPHr-MSSD. Estos resultados no arrojaron diferencias apreciables, salvo el r-MSSD, que fue ligera y significativamente menor en las horas nocturnas en el grupo CH1 con respecto al control, y el mismo r-MSSD, que fue significativamente mayor en el grupo CH2 que en el grupo control.

Fig. 3. Promedios horarios del pNN50 en el subgrupo de 45 sujetos. Círculos negros: controles sanos. Cuadrados: pacientes del grupo CH1. Triángulos: pacientes del grupo CH2. Los valores se expresan como promedio ± desviación estándar.

Fig. 4. Promedios horarios del r-MSSD en el subgrupo de 45 sujetos. Círculos negros: controles sanos. Cuadrados: pacientes del grupo CH1. Triángulos: pacientes del grupo CH2. Los valores se expresan como promedio ± desviación estándar.

En síntesis, nuestros resultados muestran una FC24h menor en los pacientes chagásicos que en los sujetos sanos. Esta menor frecuencia cardíaca es evidente sólo en las horas del día. Los perfiles circadianos están atenuados en estos pacientes, aunque de manera no significativa. La variabilidad instantánea de la FC mostró mínimas alteraciones y fue incluso ligeramente mayor en los pacientes CH2 durante las horas nocturnas.

DISCUSIÓN

El primer hallazgo de nuestro estudio fue la menor FC24h en los pacientes chagásicos en comparación con la de los sujetos sanos. Este hecho se ha comunicado en la bibliografía con anterioridad5,12 y se ha explicado como la consecuencia de la menor respuesta del nodo sinusal12 a la estimulación autonómica o a la disautonomía que acompaña a la enfermedad5. Sin embargo, no se ha establecido cuál de estos factores es definitivamente responsable de esta menor FC en los pacientes chagásicos. Resulta llamativo que los perfiles circadianos estuvieran presentes en los pacientes chagásicos y, aunque el análisis de las sumas acumuladas mostró una tendencia a la atenuación progresiva de dicho perfil, desde los controles a los pacientes CH2, no alcanzó valores de significación, lo que sugiere que la eventual alteración autonómica en estos pacientes no comprometió la oscilación fisiológica de la FC durante las 24 horas. Igual comportamiento tuvo el descenso nocturno de FC medida por el «dip». Este último resultado no es sorprendente, ya que ambos parámetros ­--CPH y «dip»--­ son indicadores del perfil circadiano y recientemente hemos demostrado25 que existe una alta correlación entre ambos índices, tanto para el análisis de la presión arterial como para el caso de la FC. Según nuestro conocimiento, un análisis sistemático del perfil circadiano de la FC en pacientes chagásicos no se había realizado previamente. Como se sabe, el análisis de Cusum da una idea bien precisa de la oscilación circadiana de la presión arterial26 y es independiente de otros componentes de la variabilidad.

Otro hallazgo de nuestro estudio consistió en la poca e inconsistente alteración de los indicadores de variabilidad instantánea pNN50 y r-MSSD (el valor r-MSSD fue ligeramente mayor en el grupo CH1 con respecto al grupo control y fue incluso mayor en los sujetos CH2 que en los controles durante las horas nocturnas) que, como es conocido, se relacionan con el efecto d el sistema parasimpático sobre la variabilidad de la FC27. Este resultado, en apariencia contradictorio, coincide con las discrepancias que se encuentran en la bibliografía sobre las alteraciones de la variabilidad instantánea en pacientes chagásicos. Algunos autores informan sobre ausencia de variabilidad instantánea28, mientras que otros13 sí encuentran alteración de estos parámetros. Estas discrepancias podrían estar relacionadas con la edad de los pacientes o, como se menciona en la bibliografía, ligadas a eventuales diferencias en las cepas de parásitos responsables de la infección, a factores genéticos, etc.29. A diferencia de otros estudios13, en el nuestro, el análisis de variabilidad instantánea se realizó en un subgrupo de pacien-tes chagásicos y controles con edades superponibles (control, 45 ± 12,1 años; CH1, 45 ± 12,7 años; CH2, 45,2 ± 8,6 años) para eliminar la posible influencia de este parámetro sobre los resultados. Nuestros pacientes no mostraban alteraciones del tipo megacolon y megaesófago sugestivas de disautonomía, demostradas en otras latitudes del continente29.

Nuestros resultados no pueden ser tampoco atribuidos a diferencia en los niveles de actividad diurna de los sujetos, ya que en esta fase de la enfermedad que estudiamos no existe incapacidad funcional. Tampoco pueden ser relacionados con el efecto de los fármacos, ya que los estudios fueron realizados en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos, por lo que no recibían fármacos en el momento del estudio.

Como se desprende de nuestro análisis de los perfiles de las 24 h de la variabilidad instantánea de la FC en los sujetos normales, ésta tiene también una oscilación circadiana y que es mayor en las horas del sueño que en las horas de vigilia, hecho conocido previamente30 y relacionado con el mayor tono vagal durante el sueño. Los pacientes chagásicos presentaron también esta oscilación circadiana. No se encontraron diferencias entre los valores diurnos y éstas fueron escasas e inconsistentes en los valores nocturnos de r-MSSD de estos pacientes y los correspondientes de los sujetos controles sanos; tampoco hubo diferencias en los valores de amplitud circadiana derivados del análisis de Cusum. Esto sugiere que este tipo de pacientes no presentaba alteraciones de la actividad parasimpática ni del efecto de ésta sobre la FC o su variabilidad. El análisis de la FC durante las 24 h muestra que la FC de los pacientes chagásicos fue significativamente menor durante el día que la de los controles. Sin embargo, las FC nocturnas fueron similares en los 3 grupos. Este comportamiento, no comunicado en la bibliografía con anterioridad, señala que la atenuación del perfil circadiano presente en nuestro estudio estaría más ligada a una disminución de los valores diurnos durante la actividad que a un menor descenso nocturno de la FC. Es conocido que el incremento de la FC que acompaña a la actividad se relaciona con el aumento del tono adrenérgico31 y la disminución de la actividad vagal30. La atenuación de los aumentos de FC durante la actividad, unida a la ausencia de alteraciones en la FC o en su variabilidad instantánea durante el período nocturno sugiere que el compromiso autonómico que presentan estos pacientes en estas etapas iniciales, durante el período llamado intermedio, estaría más ligado a una alteración de la división simpática que de la parasimpática. Este hecho parece contradecir buena parte de la bibliografía publicada5,13 y se diferencia de lo que ocurre en pacientes diabéticos con disautonomía, en los que existe una clara atenuación del perfil circadiano, tanto de la FC como de su variabilidad19,20. Sin embargo, nuestros resultados se apoyan en el compromiso que se ha descrito de la respuesta cronotrópica durante la administración de dobutamina en pacientes chagásicos9 y en los hallazgos de alteraciones morfológicas de los ganglios simpáticos comunicadas para esta enfermedad15,16. Estudios recientes, realizados con técnicas de cintigrafía, muestran por otra parte una alteración de la inervación simpática cardíaca en la fase indeterminada de la dolencia32.

En resumen, la eventual alteración autonómica de los pacientes chagásicos no parece comprometer de forma significativa los perfiles circadianos de la FC ni de su variabilidad, al menos durante esta fase intermedia o asintomática de la enfermedad. La menor FC durante la vigilia apunta a una alteración de la división simpática en estos pacientes. La persistencia de valores normales de FC durante el sueño y la ausencia o mínima alteración de la variabilidad instantánea sugieren una indemnidad de la división parasimpática en estos sujetos asintomáticos. La diferencia que nuestros resultados muestran, al compararlos con otros hallazgos comunicados en la bibliografía, podrían estar relacionados con diferencias geográficas en la modalidad y evolución de la enfermedad y se inscriben dentro de la controversia sobre la presencia de alteraciones autonómicas en las etapas recientes de la enfermedad, que podrían ser responsables de su evolución. Algo similar a lo señalado para otras alteraciones, trombóticas o microvasculares, que también ocurren durante la enfermedad33 y cuyo papel en su fisiopatología no está todavía aclarado.

APÉNDICE

De acuerdo con Stanton et al22, «el promedio de 24 h de la FC se calcula como la suma de los productos de los intervalos de FC (lat/min) y la duración de estos últimos dividido entre la duración total del registro de Holter de 24 horas (h)»:

donde D es la duración total del registro ambulatorio, n es el número total de intervalos, FCi es la FC del primer intervalo, y di es la primera duración de intervalo. De esta forma, cada intervalo entre 2 promedios horarios de FC es multiplicado por la FC que corresponde a ese intervalo. La suma de estos valores, dividida entre el total del tiempo del registro ambulatorio, produce un valor de promedio de FC en 24 h, ponderado para su intervalo correspondiente.

Financiado por el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas

y Tecnológicas, CONICIT, Proyecto G-97000675.

Correspondencia: Dr. J.A. Octavio.

Hospital de Clínicas Caracas.

Avda. Panteón San Bernardino. 1010 Caracas. Venezuela.

Correo electrónico: joctavi@cantv.net