El Aragon Workers’ Health Study (AWHS) es un estudio prospectivo longitudinal diseñado para caracterizar los factores cardiometabólicos y evaluar la ateroesclerosis subclínica en una población de trabajadores de mediana edad del área mediterránea. Para ello, se analizaron los datos de los exámenes de salud ordinarios anuales de los trabajadores de una planta de fabricación de automóviles situada en Figueruelas, Zaragoza, que aceptaron voluntariamente participar en el estudio. El reclutamiento de la cohorte se llevó a cabo entre febrero de 2009 y mayo de 2010, con un total de 5.400 trabajadores. A los participantes de 40–55 años, se les invitó además a participar en los exámenes de diagnóstico por imagen realizados cada 3 años para evaluar la presencia de ateroesclerosis subclínica y a que respondieran a cuestionarios adicionales detallados sobre los factores CV y de estilo de vida. Al inicio del estudio, se seleccionó a 587 trabajadores (el 94,5% varones) para que formaran parte de este grupo de seguimiento intensivo. La mayoría de los trabajadores de la cohorte realizaban trabajos de tipo manual (el 86,5% de los varones y el 60,5% de las mujeres). En la tabla 1 se presentan otras características basales11. La cohorte mostraba alta prevalencia de factores de riesgo CV y de ateroesclerosis subclínica, pero una prevalencia baja de enfermedad CV clínica. Se prevé continuar el seguimiento activo de los participantes hasta el año 2020. Puede consultarse información más detallada sobre el AWHS en la publicación de Casasnovas et al.11.

Este estudio descriptivo observacional se diseñó para evaluar la persistencia en el tratamiento con estatinas en la cohorte del AWHS. Los datos de prescripción de estatinas correspondientes a los participantes en el AWHS se obtuvieron de Farmasalud, el sistema de información sobre consumo de medicamentos del Gobierno de Aragón, comunidad autónoma de España donde se encuentra la fábrica de automóviles. Esta base de datos recoge la información sobre todas las prescripciones dispensadas en las farmacias de Aragón a través del sistema público de asistencia sanitaria (prescritas por un médico de la empresa o por un médico general del sistema público de asistencia sanitaria). Las prescripciones de médicos privados, compañías de seguros o el uso en pacientes hospitalizados no se recogen en Farmasalud. Cada registro en la fuente de datos corresponde a una prescripción, y contiene la siguiente información: código anónimo del paciente, sexo y fecha de nacimiento del paciente, fecha de dispensación, código ATC (Anatómico Terapéutico Químico) del fármaco prescrito, número de dosis diarias definidas y número de envases dispensados. Los fármacos se clasificaron según la versión de 2015 del código ATC de la Organización Mundial de la Salud/sistema de dosis diarias definidas12. Usando un código encriptado proporcionado por los investigadores del AWHS, se identificaron las prescripciones de estatinas, solas (código ATC C10AA) o en combinación con otros fármacos liporreguladores (C10BA), realizadas entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2014.

A partir de la base de datos del AWHS, se obtuvieron los datos relativos a los eventos CV sufridos por los participantes del estudio (fecha y tipo de episodio), así como las concentraciones de colesterol total y otras fracciones lipídicas registradas en los exámenes médicos anuales. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) de cada paciente en cada examen se calculó con la fórmula de Friedewald13, basada en el colesterol total, el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y los triglicéridos.

En cada paciente, la fecha de la primera dispensación de una estatina se definió como fecha índice para el estudio. Los análisis se limitaron a los nuevos usuarios de estatinas, definidos como los que no habían recibido ninguna prescripción de estatinas en los 12 meses previos a la fecha índice, entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2013. Dada su baja frecuencia en la población del AWHS, se excluyó de los análisis a las mujeres (4,2%) y a los varones que habían sufrido un evento CV antes del inicio del tratamiento con estatinas (prevención secundaria, 3,9%).

La persistencia se definió como la continuidad del tratamiento durante un seguimiento de 1 año a partir de la fecha índice. La determinación de la persistencia se basó en el tiempo (intervalo) transcurrido entre una dispensación de un fármaco y la siguiente. Por este motivo, se excluyó del análisis a los participantes que recibieron solo 1 prescripción de estatinas durante el periodo de estudio o que recibieron 1 o más prescripciones únicamente en la fecha índice. Se consideró que un participante no presentaba persistencia si el intervalo entre 2 dispensaciones sucesivas era mayor que el doble de la duración de la prescripción precedente. Aunque otros autores han definido este intervalo empleando un número de días fijo, en este estudio se optó por otro enfoque, dado que la ventana de tiempo entre las dispensaciones es variable (1–2 meses) en la comunidad autónoma de Aragón. El número de días de medicación proporcionado se estimó a partir del número de comprimidos y envases. En España, la mayor parte de las estatinas se venden en envases de 28 comprimidos, con la excepción de algunas presentaciones de lovastatina, pravastatina/fenofibrato y atorvastatina/ezetimiba, que se venden en envases de 30 comprimidos. Del total de prescripciones dispensadas a los participantes en el AWHS, solo 2 correspondieron a lovastatina. La posología prescrita de las estatinas es de 1 comprimido al día. En consecuencia, partiendo del supuesto de que cada envase contenía 28 dosis diarias, el intervalo máximo aceptado fue de 56 días. No se tuvo en cuenta la acumulación del aporte de medicación con el paso del tiempo (es decir, solo se utilizó el número de comprimidos de la última prescripción dispensada para evaluar el intervalo de tiempo). Se censuró a los participantes en el análisis si superaban el intervalo aceptado sin adquirir una nueva prescripción, o al llegar al final del periodo de estudio (en el caso de que hubiera habido persistencia durante todo el periodo de seguimiento). Se clasificó a los participantes no persistentes como usuarios que reiniciaban un tratamiento con estatinas después de un periodo de interrupción o como usuarios que simplemente interrumpían el tratamiento (y no recibían ninguna prescripción de estatina después del intervalo máximo aceptable).

Se registraron las características de los usuarios de estatinas que iniciaron tratamiento. La edad en la fecha índice se clasificó de la siguiente manera: < 50, 50–54, 55–59 y ≥ 60 años. La determinación del tratamiento antidiabético, antihipertensivo o antitrombótico concomitante se evaluó teniendo en cuenta la existencia de cualquier prescripción para cada uno de los respectivos procesos, durante el periodo transcurrido entre la fecha índice de la estatina y la de interrupción o final del seguimiento. Los valores basales de colesterol total y cLDL registrados en el último examen médico del paciente anterior a la fecha índice se clasificaron como cLDL < 100, 100–154, 155–189 y ≥ 190, y colesterol total < 200, 200–240 y > 240mg/dl. Estas categorías se establecieron según los valores de referencia proporcionados por la guía europea para la prevención de la enfermedad CV14 en individuos con riesgo CV bajo-moderado, como los que formaban parte de la población del presente estudio.

Las tasas de persistencia se analizaron longitudinalmente con el método de Kaplan-Meier. Las diferencias estadísticas entre las curvas se evaluaron mediante test de log rank. La probabilidad de falta de persistencia durante el seguimiento se determinó con un análisis multivariablee mediante regresión de Cox. Se calcularon los valores de hazard ratio (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) ajustando por grupo de edad en la fecha índice, el tratamiento concomitante antidiabético, antihipertensivo o antitrombótico y los valores basales de cLDL y colesterol total.

Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad para evaluar la posible influencia de la duración del intervalo elegida en la clasificación de los participantes. Se recalculó la proporción de participantes persistentes con estatinas aplicando duraciones del intervalo de 1,5 y 2,5 veces el número de dosis diarias (es decir, 42 y 70 días respectivamente).

Todos los análisis se realizaron con el programa STATA versión 12.1 (StataCorp; College Station, Texas, Estados Unidos).

Los participantes en el AWHS aportaron su consentimiento informado por escrito cuando se incorporaron al estudio, y la investigación que se presenta aquí está autorizada por el Comité de Ética de Investigación Clínica de Aragón.

Entre los 5.400 participantes del AWHS, 725 nuevos usuarios de estatinas cumplían los criterios de inclusión (figura 1), con una media ± desviación estándar de edad de 54,7 ± 5,1 años. La clasificación por edades mostró el siguiente desglose: < 50 años, 13,1%; 50–54, 31,9%; 55–59, 36,8%, y ≥ 60, 18,2%.

Figura 1.

Diagrama de flujo de la población del estudio. AWHS: Aragon Workers’ Health Study.

(0,24MB).

La mediana (intervalo) de valores basales de cLDL fue 159,6 (58,0-294,8) mg/dl. La distribución de los usuarios de estatinas en las diferentes categorías de cLDL fue: < 100mg/dl, 26 (3,8%); 100–154mg/dl, 273 (39,7%); 155–189mg/dl, 294 (42,8%), y ≥ 190mg/dl, 94 (13,7%). La mediana (intervalo) de valores de colesterol total fue 247,0 (142,0-481,0) mg/dl, y la distribución de los usuarios de estatinas fue: < 200mg/dl, 85 (11,8%); 200-240mg/dl, 213 (29,5%), y > 240mg/dl, 425 (58,8%). La mediana (intervalo) de otros factores de riesgo CV fue: glucemia, 98,0 (61,0-292,0) mg/dl; presión arterial diastólica, 86,0 (60,0-129,0) mmHg; presión arterial sistólica, 128,0 (90,0-220,0) mmHg, e índice de masa corporal, 27,8 (19,3-43,6).

Durante el periodo de seguimiento correspondiente, el 49,8% de los usuarios de estatinas recibieron tratamiento junto con otros fármacos para la prevención de la enfermedad CV: el 36,3% con 1 fármaco adicional, el 11,7% con 2 y el 1,8% con 3. Concretamente, el 41,4% estaba tomando antihipertensivos; el 12,3%, antitrombóticos y el 11,5%, antidiabéticos.

La estatina prescrita con más frecuencia en la fecha índice fue la simvastatina (el 40,4% de los nuevos usuarios), seguida de atorvastatina (24,7%), rosuvastatina (24,4%), pitavastatina (5,8%), pravastatina (2,3%), simvastatina/ezetimiba (1,4%), fluvastatina (0,8%) y lovastatina (0,1%).

El 22,6% de las prescripciones de estatinas las hizo un médico de la empresa y el 77,4%, un médico general del sistema público de asistencia sanitaria.

De los 725 nuevos usuarios de estatinas, el 29,5% continuó con el tratamiento durante el seguimiento de 1 año. La media de tiempo transcurrido entre la fecha índice y la interrupción del tratamiento fue 211,3 días. Según el análisis de Kaplan-Meier, la mitad del total de nuevos usuarios de estatinas mostraba persistencia con el tratamiento a los 184 días de la fecha índice y el 36,9%, a los 270 días. La curva de supervivencia mostró una caída pronunciada a los 56 días, el final del primer intervalo aceptable (28 dosis diarias × 2), lo que indica que alrededor de un 15% de los nuevos usuarios de estatinas interrumpieron el tratamiento inmediatamente después de la primera prescripción. De los pacientes que interrumpieron el tratamiento, el 57,9% reinició más tarde el tratamiento con una estatina, mientras que al 42,1% no se le dispensó ninguna otra estatina durante el seguimiento.

Se observaron diferencias en las tasas de persistencia según el grupo de edad (test de log rank, p < 0,0001) (figura 2), que aumentan con la edad. El análisis de las tasas de persistencia correspondientes a las 3 estatinas prescritas con más frecuencia reveló unos valores más altos para los nuevos usuarios de simvastatina que para los de rosuvastatina o atorvastatina (test de log rank, p < 0,05).

Figura 2.

Persistencia con estatinas en prevención primaria de la enfermedad cardiovascular entre los participantes varones del Aragon Workers’ Health Study, por grupos de edad.

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En el análisis bivariable, la HR bruta para la interrupción del tratamiento con estatinas (tabla 2) en los 2 grupos de más edad (55–59 y ≥ 60 años) fue significativamente menor que en el grupo de menos edad (< 50 años), y en los individuos que recibían tratamientos antihipertensivos concomitantes también fue menor que entre quienes no recibían otros fármacos para la prevención de enfermedad CV. En cambio, se observaron valores de HR más altos en los participantes con un valor basal del colesterol total > 240mg/dl que en quienes lo tenían < 200mg/dl; también en los participantes con cLDL basal ≥ 190mg/dl en comparación con los que lo tenían < 100mg/dl. El análisis multivariable (tabla 2) mostró una HR estadísticamente significativa solo para los usuarios de estatinas del grupo de más edad (≥ 60 años) (HR = 0,55; IC95%, 0,39-0,77) y los que recibían tratamiento concomitante con fármacos antihipertensivos (HR = 0,68; IC95%, 0,56-0,82).

Las proporciones de nuevos usuarios de estatinas persistentes con el tratamiento fueron del 13,2 y el 42,8% según se aplicaran los intervalos de 1,5 y 2,5 veces el número de dosis diarias dispensadas respectivamente. La aplicación de estos intervalos diferentes confirmó los resultados del análisis de regresión de Cox (datos no presentados).

El presente estudio tiene varias limitaciones. Las principales corresponden a la fuente de información utilizada. Dado que la base de datos Farmasalud registra únicamente las prescripciones realizadas a través el sistema público de asistencia sanitaria, es posible que la persistencia no se haya estimado adecuadamente en algunos casos. Sin embargo, es improbable que hubiera participantes que pasaran de un médico del servicio público de asistencia sanitaria a un médico privado. Los participantes en el AWHS tienen fácil acceso a un médico cuya consulta está situada cerca de su área de trabajo. En consecuencia, los trabajadores de la empresa suelen acudir al mismo médico. Otra posibilidad es que consulten a un médico general perteneciente al sistema de asistencia sanitaria de financiación pública, en cuyo caso los datos de prescripción se habrán registrado en la misma fuente de datos.

En la fuente de datos tampoco constaban la dosis prescrita y la cantidad de fármaco dispensada (solo se dispuso del número de dosis diarias definidas). Dadas las conocidas limitaciones de la dosis diaria definida como unidad de medida18, se convirtió el número de comprimidos en la dosis diaria basándose en las presentaciones comercializadas de las estatinas. En nuestra opinión, este enfoque es válido cuando la dosis recomendada es siempre igual a un número de comprimidos fijo.

La fuente de datos del presente estudio aportó información sobre un pequeño número de variables relativas a los participantes y sus pautas de tratamiento. No se dispuso de información sobre el motivo de iniciar el tratamiento, los antecedentes familiares, las características clínicas, las prescripciones de tratamientos distintos de los indicados para la prevención de enfermedad CV, las características de los médicos o la actitud de los pacientes, lo que habría tenido interés para identificar otros factores predictores de la persistencia en el tratamiento. La falta de información respecto al motivo de la prescripción es una limitación determinante para la validez del estudio y se debe principalmente a que la fuente de datos no se diseñó para ese fin.

Una limitación frecuente de los análisis de datos de dispensación de fármacos es el supuesto de que la compra de un medicamento equivale a su consumo. El objetivo es determinar las tasas de persistencia, que pueden ser un indicador de la adherencia al tratamiento más apropiado que la adherencia en sí, dado que se basa en la continuidad en la recogida de las prescripciones, y no en el número de dosis disponibles. Que una persona acuda regularmente a la farmacia a adquirir su medicación es un probable indicador de que está tomando la medicación prescrita.

Además de las limitaciones antes mencionadas en relación con la fuente de datos, la variedad de metodologías empleadas para definir y evaluar la persistencia en el tratamiento y la falta de métodos estandarizados complican el cálculo y la comparación de los resultados. Se observa una considerable variabilidad, por ejemplo, en la duración máxima aceptable entre las dispensaciones. En 2 estudios de poblaciones en Suecia8 y Reino Unido17, se evaluó la persistencia en el tratamiento entre nuevos usuarios de estatinas aplicando un intervalo de 90 días tras la fecha de la última dispensación del medicamento prescrito. Los autores del estudio de Suecia basaron esta decisión en los reglamentos nacionales, que establecen una ventana temporal de hasta 3 meses entre las sucesivas dispensaciones. Tal como se preveía, ambos estudios indicaron unas tasas de persistencia con estatinas (el 68 y el 53% respectivamente) mayores que las descritas aquí (29,5%). Aunque inicialmente no se consideró el intervalo de 2,5 veces la dosis diaria como el más apropiado para evaluar la persistencia en el tratamiento, el porcentaje de usuarios con persistencia obtenido con este valor (el 42,8% de los nuevos usuarios de estatinas) pareció más realista y coherente con lo observado en las demás poblaciones. Aun cuando los análisis de sensibilidad respaldaron la solidez de los resultados y la duración del intervalo aplicadas, debe señalarse que, para asegurar la comparabilidad, son esenciales métodos y criterios de cálculo de los indicadores de la persistencia claramente definidos. Hay varias situaciones frecuentes que contribuyen a que se subestime la persistencia en el tratamiento con estatinas. Por ejemplo, se puede clasificar erróneamente a algunos participantes como sin persistencia, cuando en realidad su tratamiento se ha cambiado de una estatina a un fármaco hipolipemiante distinto de las estatinas. Sin embargo, esta situación es improbable, ya que las estatinas, solas o en combinación, están recomendadas como primera línea de tratamiento para la hipercolesterolemia14. Asimismo un usuario podría adquirir el primer envase de estatinas tras la consulta médica, pero esperar varios días antes de iniciar el tratamiento, con lo cual se superaría el intervalo aceptado y se produciría una clasificación errónea al considerar que ha habido una interrupción.

Por último, formaron la población del estudio únicamente varones sanos y relativamente jóvenes, lo cual dificulta la extrapolación de los resultados a la población general de nuevos usuarios de estatinas. La población del estudio corresponde a una cohorte de voluntarios que son especialmente conscientes del riesgo CV y se someten a revisiones y análisis clínicos anuales, a la vez que reciben recomendaciones de salud regulares y detalladas. Se sospecha que la persistencia en el tratamiento con estatinas para la prevención primaria de las enfermedades CV en contextos de asistencia sanitaria distintos del AWHS podría ser aún más baja.

No obstante, estos resultados son una contribución importante al conocimiento de los patrones de uso de medicamentos para la prevención de la enfermedad CV, incluidas las estatinas. La prescripción de estatinas en poblaciones como la descrita aquí continúa siendo objeto de controversia. Estos fármacos están recomendados por la guía clínica actual14 como tratamiento de primera línea para los pacientes con un riesgo CV elevado e hipercolesterolemia (no familiar) o una hiperlipemia combinada, y son de fácil acceso por su bajo coste. Sin embargo, la evidencia existente indica que las estatinas de alta potencia se asocian con mayor riesgo de efectos adversos, como la diabetes de nueva aparición, en especial para los pacientes con riesgo de sufrir diabetes19. Además, algunos autores20 han descrito que las evaluaciones económicas de estos fármacos patrocinadas por la industria farmacéutica, en especial de las estatinas utilizadas para la prevención primaria de la enfermedad CV, suelen ser favorables al perfil de coste-efectividad de los productos en cuestión.

De todos modos, es innegable la importancia de la conducta del paciente en el tratamiento de los factores de riesgo CV. Una revisión sistemática6 de los efectos en los resultados clínicos de la adherencia y la persistencia en el tratamiento con estatinas ha indicado que, en prevención primaria, se observaron beneficios clínicos en eventos CV tras el primer año de tratamiento continuo. Esto subraya la importancia del compromiso del paciente y de su participación en el control de la enfermedad CV, así como la necesidad de una mayor evaluación de las repercusiones del uso persistente de estatinas en las concentraciones de colesterol y, por consiguiente, en el riesgo de enfermedad CV. Además, debe tenerse en cuenta que el control de la enfermedad CV debe realizarse mediante un control conjunto de todos los factores de riesgo, y no solo mediante el tratamiento farmacológico, sino también con cambios en el estilo de vida21. Por último, para los pacientes que no alcanzan los objetivos recomendados, hay que considerar otras alternativas terapéuticas22.