Publique en esta revista
Información de la revista
Vol. 75. Núm. 5.
Páginas 449-450 (mayo 2022)
Visitas
No disponible
Vol. 75. Núm. 5.
Páginas 449-450 (mayo 2022)
Carta científica
Acceso a texto completo
Prevalencia de variantes genéticas en la hipertensión arterial pulmonar tras la reparación de D-transposición de grandes vasos. Registro REHIPED
Prevalence of genetic variants in pediatric pulmonary arterial hypertension associated with corrected D-transposition of the great arteries. The REHIPED registry
Visitas
816
Alejandro Cruz-Utrillaa,b,
Autor para correspondencia
acruzutrilla@gmail.com

Autor para correspondencia:
, Natalia Gallegoc,d,e, Alba Torrent-Vernettad,f, Inmaculada Guilléng, María Pilar Escribano Subiasa,b, María Jesús del Cerro Marính
a Unidad de Hipertensión Pulmonar, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
b Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), España
c Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM), IdiPaz, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
d Centro Nacional de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER), España
e ITHACA, European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability, Bruselas, Bélgica
f Sección de Alergología, Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Universitat Autònoma de Barcelona, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
g Servicio de Cardiología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
h Servicio de Cardiología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (1)
Texto completo
Sr. Editor:

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) tras corrección de la D-transposición de grandes arterias (D-TGA) es una entidad todavía en investigación. La técnica de corrección pionera fue el switch auricular (Mustard o Senning), realizada en los primeros 5-8 meses de vida. La incidencia descrita de HAP tras este tipo de corrección era del 7%, atribuida a la cianosis, el daño endotelial, la hiperoxia del árbol vascular pulmonar y la persistencia de cortocircuitos sistémico-pulmonares hasta la cirugía. Posteriormente, la corrección anatómica o switch arterial realizada en los primeros días de vida reemplazó a la anterior. Sin embargo, en algunos pacientes aún se desarrolla HAP tras el switch arterial. Por ello, se han propuesto otros posibles mecanismos: el desarrollo anómalo del árbol vascular pulmonar durante el crecimiento fetal (cierre precoz del foramen oval en el feto o la hipoxia pulmonar), eventos embólicos pulmonares durante la auriculoseptostomía de Rashkind e incluso factores genéticos1.

Nuestro propósito es analizar la prevalencia de variantes genéticas relacionadas con HAP en una cohorte de pacientes con D-TGA reparada que contrajeron HAP, dentro del registro REHIPED (Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar Pediátrica)2. El diagnóstico se realizó mediante cateterismo cardiaco derecho, salvo inestabilidad clínica. El análisis genético consistió en un panel NGS de 21 genes (ABCC8, ACVRL1, BMPR1B, BMPR2, CAV1, CBLN2, CPS1, EIF2AK4, ENG, GDF2, KCNA5, KCNK3, MMACHC, NOTCH3, SARS2, SMAD1, SMAD4, SMAD5, SMAD9, TBX4 y TOPBP1)3. La clasificación de variantes se realizó según las recomendaciones de la American College of Medical Genetics. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales en todos los casos. El registro REHIPED recibió la aprobación del Comité Ético de Investigación Médica de los centros participantes.

Entre 2011 y 2020, se incluyó a 9 niños con D-TGA reparada y HAP. Se seleccionó a 6 que accedieron a realizarse el estudio genético (4 varones y 2 mujeres). En 5 se había realizado switch arterial y en 1, cirugía de Mustard (paciente 5). Tres pacientes tenían un septo interventricular íntegro (pacientes 2, 3 y 5). El caso 1 se diagnosticó a los 7 años (presión arterial pulmonar media [PAPm], 34mmHg; resistencia vascular pulmonar indexada [RVPi], 4,3 UW/m2), y se había mantenido en clase funcional (CF) II con doble tratamiento oral. Aunque en este paciente se produjo insuficiencia aórtica grave que precisó sustitución de válvula aórtica a los 10 años, se constató una presión capilar pulmonar (PCP) <15mmHg en los sucesivos cateterismos realizados antes de la cirugía y 1 año después. Al paciente 2 se lo diagnosticó con 9 años (PAPm, 65mmHg; PCP, 14mmHg; RVPi, 30 UW/m2) y permanecía estable a los 14 años con tratamiento triple que incluye treprostinil subcutáneo. La paciente número 3 se diagnosticó a los 4 años (ecocardiograma transtorácico de alta probabilidad e imposibilidad de un cateterismo derecho por inestabilidad clínica). Inició doble tratamiento oral y 3 años después permanecía en CF II; en el seguimiento se decidió no realizar el cateterismo cardiaco derecho, pues se mantenía una situación general de bajo riesgo. El paciente 4 se diagnosticó con 5 años (PAPm, 63mmHg; PCP, 9mmHg; RVPi, 17,4 UW/m2). Pese al tratamiento triple que incluía treprostinil, la paciente necesitó un shunt de Potts con 11 años, tras lo cual se encontraba en CF II a los 21 años. El caso 5 (cirugía de Mustard a los 5 meses) se confirmó con 17 años (PAPm, 62mmHg; PCP, 7mmHg; RVPi, 12 UW/m2). Actualmente tiene 30 años y permanece en CF II con tratamiento oral doble. El paciente 6 se diagnosticó con 9 años (PAPm, 85mmHg; PCP, 10mmHg; RVPi, 17 UW/m2) y permanece en CF II con tratamiento triple con treprostinil subcutáneo (figura 1).

Figura 1.

Análisis in silico de los genes candidatos. Se utilizó el genoma hg19 como referencia. La predicción utilizó las bases de datos agregadas en dbSNFP,CADD y ACMG. La frecuencia alélica se estimó con base en múltiples poblaciones de seudocontrol: gnomAD genomes (v2.1.1), gnomAD exomes (v2.1.1), Kaviar (version 160204-Public), Beacon (v2.0), 1000G, Phase III y Bravo. AF: frecuencia alélica; ARE: antagonistas del receptor de endotelina; iPDE5: inhibidores de la fosfodiesterasa 5; PB: probablemente benigna; SA: switch arterial; VSI: variante de significado incierto.

(0,25MB).

Como resultado del estudio genético, se describe una variante probablemente benigna en el gen ENG (endoglina) y una variante de significado incierto en BMPR2. Aunque la variante en ENG inicialmente se clasificó como variante de significado incierto según la predicción in silico, la presencia de la variante en el padre asintomático ha supuesto su reclasificación en variante probablemente benigna. En el caso 3, la variante se clasificó inicialmente como probablemente patogénica según el análisis in silico, aunque después se reclasificó como variante de significado incierto tras confirmarse la variante en el padre del caso, también asintomático.

Este es el primer estudio que prueba la posible influencia de variantes genéticas relacionadas con HAP en la aparición de esta entidad tras corrección de D-TGA. Si bien las variantes encontradas no son patogénicamente significativas, ello no descarta su potencial papel en presencia de D-TGA. El pequeño tamaño muestral y el hecho haber testado solo genes actualmente relacionados con la HAP no permite excluir la hipótesis genética en el desarrollo de HAP. Recientemente, un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) asoció determinados polimorfismos genéticos con una mejora en el pronóstico en una cohorte de 133 pacientes con D-TGA tras switch arterial4. En definitiva, son necesarios nuevos estudios para elucidar posibles factores genéticos implicados en el desarrollo de HAP en la D-TGA. Posiblemente, será necesario emplear técnicas como el GWAS para buscar nuevas regiones genómicas implicadas4.

FINANCIACIÓN

A. Cruz-Utrilla recibe financiación como parte de una beca «Río Hortega» (CM20/00164) del Ministerio de Ciencia e Innovación (Instituto de Salud Carlos III). Este trabajo se ha cofinanciado con fondos provenientes del Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (FISPI18/01233).

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

Todos los autores han contribuido al diseño, la redacción y el análisis crítico del artículo.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses en relación con este trabajo.

Bibliografía
[1]
W.M. Zijlstra, O. Elmasry, S. Pepplinkhuizen, et al.
Pulmonary arterial hypertension in children after neonatal arterial switch operation.
Heart., 103 (2017), pp. 1244-1249
[2]
M.J. del Cerro Marín, A. Sabaté Rotés, et al.
REHIPED Investigators. Assessing pulmonary hypertensive vascular disease in childhood. Data from the Spanish registry.
Am J Respir Crit Care Med., 190 (2014), pp. 1421-1429
[3]
J.A.T. Castaño, I. Hernández-Gonzalez, N. Gallego, et al.
Customized massive parallel sequencing panel for diagnosis of pulmonary arterial hypertension.
Genes., 11 (2020), pp. 1158
[4]
O. Woudstra, Skoric-Milosavljevic, M.C. Post, et al.
Common genetic variants improve risk stratification after atrial switch operation for transposition of the great arteries.
Copyright © 2021. Sociedad Española de Cardiología
Idiomas
Revista Española de Cardiología

Suscríbase a la newsletter

Ver histórico de newsletters
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?