INTRODUCCIÓN

Las características epidemiológicas y la forma de presentación clínica de la enfermedad coronaria son distintas entre varones y mujeres. Así, mientras que su incidencia es mucho mayor en los varones, la manifestación clínica más frecuente en éstos es el infarto de miocardio, mientras que en las mujeres lo es la angina de pecho1. Además, la mortalidad global por cardiopatía isquémica es tres veces mayor en los varones, aunque esta diferencia tiende a desaparecer a partir de los 55 años1. A pesar de estas diferencias, la mayoría de los amplios estudios cardiológicos ha incluido mayoritariamente a varones y han extrapolado sus resultados a las mujeres.

Sólo en los últimos 10 años se ha prestado mayor atención a las características diferenciales que presenta la cardiopatía isquémica en la mujer a través de estudios comparativos entre géneros. Los primeros estudios realizados describieron la existencia de un peor pronóstico del infarto con elevación del ST en las mujeres2-5. Estas diferencias se han atribuido, en parte, a una presentación más tardía de la cardiopatía isquémica en las mujeres, una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (especialmente hipertensión arterial y diabetes), un diagnóstico más tardío y un menor uso de estrategias diagnósticas y terapéuticas6-12. Además, diferentes estudios realizados en pacientes tratados con angioplastia o cirugía coronaria han demostrado un peor pronóstico en las mujeres13-17.

Existen pocos estudios que hayan analizado las diferencias de pronóstico entre géneros de los pacientes con angina inestable o infarto sin elevación del segmento ST, y sus resultados son contradictorios18-20. El presente estudio se diseñó con el fin de conocer si el pronóstico a corto y largo plazos de las mujeres con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) es distinto del de los varones.

PACIENTES Y MÉTODO

Se diseñó un estudio prospectivo observacional en el que se incluyó a todos los pacientes atendidos en el servicio de urgencias de nuestro hospital desde marzo de 1996 a febrero de 1997, con el diagnóstico de angina inestable o infarto sin elevación del segmento ST. La angina inestable se definió por la presencia de dolor de tipo coronario asociado a la presencia de anomalías isquémicas en el ECG registrado al ingreso: descenso del segmento ST >= 1 mm o presencia de ondas T negativas >= 3 mm en al menos 2 derivaciones contiguas. El infarto sin elevación del segmento ST se diagnosticó en presencia de angina prolongada sin elevación del segmento ST y con elevación de la fracción MB (actividad) de la enzima creatinfosfocinasa (CK-MB) por encima del valor máximo definido como normal por el laboratorio de nuestro centro. Se recogieron datos sobre la presentación clínica, antecedentes patológicos, exploraciones y tratamiento realizado, así como de la evolución hospitalaria y a largo plazo.

Pacientes

Para la realización del estudio se siguió una estrategia de tratamiento inicialmente conservadora durante las primeras 48 h, en la que las indicaciones de revascularización se establecieron en función de la recurrencia de los síntomas y signos de isquemia durante la hospitalización o durante una prueba de estrés realizada antes del alta19,21, con excepción de los pacientes que al ingreso presentaban en el ECG signos de isquemia persistente que fueron remitidos para coronariografía precoz. El tratamiento farmacológico, las exploraciones a realizar y las intervenciones fueron definidas de antemano en un protocolo que se distribuyó en las distintas unidades del servicio de cardiología.

Se analizó a un total de 300 pacientes consecutivos con el diagnóstico de SCASEST. De ellos se seleccionó a las 95 mujeres que presentaban cambios isquémicos en el ECG al ingreso y se las comparó con 95 varones ajustados por edad (± 2 años), antecedentes de hipertensión arterial y diabetes.

Técnicas diagnósticas

Se practicó un ecocardiograma dentro de las primeras 72 h de ingreso con el fin de establecer la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE) y descartar la eventual presencia de valvulopatías y miocardiopatías. Se utilizó un ecocardiógrafo Hewlett-Packard modelo SONOS 5500. Las exploraciones realizadas fueron sistemáticamente revisadas por personal médico experto.

La prueba de esfuerzo convencional o asociada a gammagrafía cardíaca de perfusión se realizó a partir del tercer día del ingreso a todos los pacientes clínicamente estables siguiendo el protocolo de Bruce modificado. A los enfermos a los que no fue posible realizar una prueba de esfuerzo convencional debido a una causa física o cardiológica se les practicó una prueba de esfuerzo farmacológica con dipiridamol asociada a una gammagrafía cardíaca de perfusión.

Indicaciones de coronariografía y revascularización

Como indicaciones de cateterismo urgente se consideraron la existencia de angina refractaria y la inestabilidad hemodinámica. Las indicaciones de coronariografía electiva fueron: la aparición en el ECG de signos de isquemia aguda persistente, la recurrencia de dolor anginoso con cambios ECG durante la hospitalización sin llegar a cumplir definición de angina refractaria, la aparición de signos de isquemia severa en la prueba de esfuerzo, la existencia de disfunción ventricular (FE < 40%) y la imposibilidad de practicar una prueba de esfuerzo por causa cardíaca (angina recurrente o insuficiencia cardíaca).

Una prueba de esfuerzo se consideró como muy positiva, condicionando la indicación de cateterismo cardíaco, cuando se objetivó la aparición de signos de isquemia severa definidos por angina o descenso del segmento ST a una carga inferior a 5 METS, descenso del segmento ST de más de 2 mm o en más de 4 derivaciones o persistente (más de 5 min en el postesfuerzo) o descenso de la presión arterial sistólica de más de 10 mmHg durante el esfuerzo. En los casos en que se realizó una gammagrafía de perfusión miocárdica, se consideró como indicación de coronariografía la aparición de un defecto de captación, reversible o no, en dos o más territorios vasculares, o sólo en un territorio si el área era extensa y existía una zona de hipoperfusión reversible.

La revascularización coronaria se planteó en aquellos pacientes en quienes se realizó una coronariografía y que presentaban una anatomía coronaria adecuada.

Acontecimientos isquémicos

Como objetivos finales del estudio se contabilizaron únicamente los acontecimientos isquémicos espontáneos. La revascularización coronaria fue considerada como un procedimiento terapéutico más. El infarto o el reinfarto en los casos de IAM sin elevación del segmento ST se diagnosticaron ante una elevación de la CK-MB por encima del límite máximo de la normalidad. En caso de cirugía de revascularización, se exigió una elevación de las CK-MB de más de 5 veces el límite máximo de la normalidad para el diagnóstico de IAM perioperatorio.

Seguimiento

Después del alta se realizó seguimiento clínico de todos los pacientes mediante entrevista telefónica. Como objetivo final del estudio se estableció la incidencia de muerte, reinfarto o reingreso por nuevo episodio de SCASEST, tanto durante la fase hospitalaria como a lo largo del seguimiento a 30 meses.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se expresan como número y porcentaje y las variables cuantitativas como media ± DE. La comparación de las variables se realizó mediante la prueba de la χ² y la prueba exacta de Fisher para las variables cualitativas y el test de la t de Student para las cuantitativas. Se estableció un intervalo de confianza (IC) del 95% y se consideró significativo un valor de p < 0,05. El cálculo de la incidencia de acontecimientos durante el seguimiento a 30 meses se realizó construyendo curvas de supervivencia de Kaplan-Meier que se compararon mediante el test de rangos logarítmicos. El análisis multivariado se realizó mediante el método de riesgos proporcionales de Cox22. El ajuste de los posibles factores de confusión entre varones y mujeres se hizo en tres fases. En una primera fase se incluyeron únicamente las variables clínicas que en el análisis binario presentaron una p < 0,15, tanto al realizar la comparación entre géneros como al analizar el pronóstico a 30 meses. En una segunda fase se añadió a las variables anteriores la FE. Por último, en una tercera fase se añadió la información obtenida en la coronariografía respecto al número de vasos estenosados. Los análisis se repitieron también con el conjunto de los 300 pacientes estudiados. Tanto en el análisis bivariado como en los multivariados se calculó el riesgo relativo ajustado (RR) con sus correspondientes IC del 95%. Los datos se analizaron con el programa estadístico SPSS versión 10.0.

RESULTADOS

Características clínicas

La edad media de los pacientes fue de 69 años y la prevalencia de hipertensión arterial y de diabetes mellitus, del 65 y el 36%, respectivamente. Un 80% de los pacientes fue diagnosticado de angina inestable y un 20% de infarto sin elevación del segmento ST. Las características clínicas basales de los pacientes seleccionados se resumen en la tabla 1. No se observaron diferencias en la prevalencia de hipercolesterolemia ni en los antecedentes de angina o revascularización previa. Sin embargo, los varones eran más fumadores (30 frente a 6%; p < 0,01) y tenían más antecedentes de vasculopatía periférica (36 frente a 16%; p < 0,05).

El dolor que motivó el ingreso fue más prolongado en las mujeres que en los varones (115 ± 151 frente a 75 ± 84 min; p < 0,05) y fue considerado como típicamente coronario en el 93 y el 96%, respectivamente (NS) (tabla 2). La mayoría de los dolores ocurrieron en reposo, fueron prolongados y de menos de 48 h de evolución. Tampoco se observaron diferencias en el tipo de alteración ECG en el momento del ingreso ni en el grado de elevación de los marcadores séricos de necrosis.

Tratamiento y pruebas realizadas

No hubo diferencias significativas en cuanto al tratamiento médico administrado al ingreso (tabla 3). Se administró aspirina al 100% de los pacientes, heparina al 90% y bloqueadores beta al 73%. Se realizó una prueba de estrés en más de la mitad de los pacientes. No se observaron diferencias significativas entre varones y mujeres en cuanto a la aparición de angina o cambios isquémicos en la prueba de esfuerzo, aunque sí se observó un mayor número de gammagrafías cardíacas positivas en los varones. Tampoco se apreciaron diferencias en el número de coronariografías realizadas ni en el de procedimientos de revascularización (tabla 3).

La FE medida por ecocardiografía fue del 55 ± 13% en las mujeres y del 49 ± 14% en los varones (p < 0,01). Sólo un 13% de las mujeres presentaba una FE inferior al 40%, frente a un 29% de los varones (p < 0,05). Entre los pacientes cateterizados, el número de vasos estenosados fue significativamente menor en las mujeres (1,4 ± 1,1 frente a 2,2 ± 0,9; p < 0,01) a expensas, sobre todo, de un mayor número de casos sin lesiones significativas (28 frente a 4%; p < 0,05).

Evolución hospitalaria

Durante la hospitalización se practicó angioplastia coronaria al 17% de las mujeres y al 14% de los varones (NS) y cirugía al 14 y al 12%, respectivamente (NS). Un 10% de los procedimientos se realizó de forma urgente (tabla 3). Durante este período, 4 pacientes fallecieron, 3 tuvieron un infarto y 51 presentaron angina recurrente, 31 de los cuales con cambios isquémicos transitorios en el ECG. No hubo diferencias entre géneros en la incidencia de acontecimientos clínicos adversos durante la fase hospitalaria (tabla 4).

Evolución a largo plazo

El tratamiento administrado en el momento del alta hospitalaria fue similar en ambos géneros (tabla 3). Se realizó un seguimiento clínico durante una mediana de 26 meses. Durante este período, se practicó algún procedimiento de revascularización a 56 pacientes (31%), 40 durante la hospitalización inicial y 16 (8%) después del alta (6 procedimientos de angioplastia y 12 de cirugía). En el total del seguimiento, 30 pacientes fallecieron (16%), ocho tuvieron un infarto (4%) y 42 (22%) presentaron otro episodio de SCASEST que requirió una nueva hospitalización. En conjunto, 72 pacientes (40%) fallecieron, tuvieron un infarto o un nuevo episodio de SCASEST.

A los 30 meses de seguimiento, la incidencia acumulada de acontecimientos adversos fue significativamente menor en las mujeres que en los varones, con un RR (IC del 95%) de 0,53 (0,33-0,86; p < 0,01), diferencias que se observaron a partir de los 6 meses de seguimiento (fig. 1). Tras realizar el análisis multivariado, el RR de presentar acontecimientos adversos para las mujeres en relación a los varones fue de 0,60 (0,36-0,99; p < 0,05) tras ajustar por los demás datos clínicos presentes al ingreso y de 0,57 (0,33-0,98; p < 0,01) tras ajustar por los datos clínicos y la FE. Sin embargo, al incluir el número de vasos estenosados, las diferencias a favor de las mujeres dejaron de ser estadísticamente significativas, presentando un RR de 0,71 (IC del 95%; 0,35-1,47; p = 0,36).

Fig. 1. Incidencia ajustada de mortalidad, infarto o nuevo episodio de síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST a 30 meses de las mujeres del estudio y de los varones de la misma edad y con la misma prevalencia de diabetes e hipertensión arterial.

Tras repetir el análisis con el conjunto de los 300 pacientes estudiados, los resultados no se modificaron, y las mujeres presentaron un RR de acontecimientos isquémicos de 0,59 (0,37-0,95) tras ajustar por l os datos clínicos, de 0,64 (0,38-0,99) tras añadir la FE, y de 0,70 (0,48-1,26) después de incluir al análisis el número de vasos estenosados.

DISCUSIÓN

Nuestros datos demuestran que las mujeres con un SCASEST tienen mejor pronóstico a largo plazo que los varones. Estos resultados se obtuvieron a pesar de seleccionar para el estudio únicamente a pacientes con cambios isquémicos en el ECG al ingreso y después de ajustar por las demás variables clínicas con reconocido valor pronóstico. Sin embargo, al tener en cuenta las diferencias en la anatomía coronaria, las diferencias dejaron de ser estadísticamente significativas. Estos resultados concuerdan con algunos estudios previos realizados en pacientes con angina inestable e infarto sin elevación del segmento ST23-25 y aportan información importante para los mejores comprensión y manejo clínico de este síndrome en las mujeres.

Diferencias entre sexos en el pronóstico de los síndromes coronarios agudos

El estudio de Framingham1 fue el primero en detectar las diferencias de mortalidad entre sexos tras un infarto de miocardio, resultados refrendados en estudios posteriores2-5,11. Mientras que algunos estudios han atribuido estas diferencias a la mayor edad de las mujeres y su más elevada prevalencia de hipertensión arterial y diabetes6-7, otros estudios han descrito que es independiente de estos factores5, especialmente en pacientes de menos de 75 años4. Algunos estudios han sugerido, no obstante, que esta mayor mortalidad de las mujeres con infarto es sólo aparente, como consecuencia de una demostrada mayor mortalidad prehospitalaria de los varones1,26.

En relación con los SCASEST, la evidencia existente es escasa y discordante. Así, mientras en el estudio TIMI IIIb19 no se observaron diferencias en el pronóstico a 42 días, en el estudio GUSTO IIb18 se apreció una tendencia a un exceso de riesgo a 30 días entre las mujeres con infarto y elevación del segmento ST, un efecto neutro entre las pacientes con infarto sin elevación del segmento ST, y una disminución significativa del riesgo del 35% entre las mujeres con angina inestable. Por último, en el estudio FRISC II20, que comparó la efectividad de una estrategia de tratamiento inicialmente invasiva del SCASEST frente a una estrategia inicialmente conservadora, el pronóstico de las mujeres fue mejor que el de los v arones en el grupo de tratamiento conservador y similar en el grupo de tratamiento invasivo.

En nuestro estudio, al igual que en otros19, no se observaron diferencias en el pronóstico durante la fase de hospitalización, demostrando las curvas de supervivencia diferencias a partir de los primeros 6 meses y continuando hasta el final del seguimiento. En el único estudio realizado en el que se compara el pronóstico a largo plazo por sexos23, el análisis multivariante demostró una significativa reducción del riesgo del 23% en las mujeres en relación con los varones. No obstante, a diferencia de nuestro estudio, el pronóstico de los pacientes no se corrigió por el número de vasos estenosados ni por la FE.

Los resultados de nuestro estudio están resaltados por el hecho de que, a diferencia de otros6-10, tanto los varones como las mujeres recibieron el mismo tratamiento y se les practicó un mismo número de procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Múltiples estudios han descrito que el manejo de los pacientes con síndrome coronario agudo es distinto según el sexo, con una menor realización de procedimientos de revascularización en las mujeres. A pesar de que en algún estudio reciente no se observaron diferencias significativas17, datos procedentes de registros de práctica clínica demuestran lo contrario7,12, habiéndose atribuido las diferencias a una mayor edad de las mujeres27, un mayor número de enfermedades concomitantes y también a un sesgo en la estrategia de tratamiento. Esto último podría condicionar un peor pronóstico, al aplicar en una menor proporción las distintas técnicas con reconocido valor diagnóstico y terapéutico. La observación reciente de que la mortalidad de las mujeres con infarto tratadas con angioplastia primaria fue menor que la de los varones tras ajustar por las demás variables17 reforzaría la importancia de este sesgo de tratamiento que no se dio en nuestro estudio.

Extensión y gravedad de la enfermedad coronaria

En este trabajo analizamos un grupo de mujeres con SCASEST que se emparejaron con idéntico número de varones según la edad y los antecedentes de diabetes e hipertensión arterial, principales variables de confusión en los estudios sobre enfermedad coronaria según géneros1-20,23-27. Es bien conocido que las mujeres presentan una mayor incidencia de angina atípica que los varones. Por ello, las actuales guías de práctica clínica28 distinguen entre sospecha o certeza de angina inestable en función de la ausencia o presencia de signos de isquemia en el ECG al ingreso o elevación de marcadores de necrosis miocárdica. Para evitar este sesgo, en nuestro estudio seleccionamos únicamente a pacientes con angina típica y con cambios en el ECG. A pesar de ello, las mujeres tuvieron mejor FE y menor número de vasos estenosados. La alta prevalencia de coronarias sin lesiones significativas observada en las mujeres de nuestro estudio (28%) es similar a la hallada en distintos ensayos clínicos que utilizaron los mismos criterios de inclusión, como el estudio TIMI IIIb19 (25%) y el observado en el registro GUARANTEE7 (25%). En el estudio GUSTO IIb18, el porcentaje fue del 9% en las mujeres con infarto sin elevación del ST y del 31% en las mujeres con angina inestable. En concordancia con nuestros resultados, cabe destacar que en el estudio FRISC II20, las diferencias en el pronóstico entre varones y mujeres en el grupo de tratamiento conservador desaparecieron cuando se eliminó del análisis a las mujeres con coronarias normales.

Implicaciones clínicas

En el estudio FRISC II29 se observó una interacción significativa entre el sexo y la estrategia de tratamiento, indicando que, a diferencia de los varones, las mujeres con un SCASEST no se beneficiaban de una estrategia de tratamiento inicialmente invasiva. Así, mientras en el grupo no invasivo la incidencia de infarto y la combinación de muerte o infarto fue significativamente menor en las mujeres que en los varones, en el grupo de estrategia de tratamiento invasivo hubo una tendencia, no significativa, hacia un peor pronóstico en las mujeres. Cabe destacar que en este grupo se observó un menor número de revascularizaciones en las mujeres (67 frente a 82%; p < 0,001) en relación con una menor prevalencia de enfermedad coronaria significativa. Diferentes estudios y registros de práctica clínica han demostrado una mayor frecuencia de complicaciones y un peor pronóstico entre las mujeres a las que se les practica intervencionismo coronario percutáneo13,14 o cirugía coronaria15, especialmente entre las mujeres de menos de 60 años16.

Por otro lado, la importancia de la trombosis coronaria en la fisiopatología del SCASEST parece ser distinta en ambos sexos. Así, en el estudio PRISM-PLUS30, la prevalencia de trombo coronario en la coronariografía realizada a las 48-72 h del ingreso fue un 50% menor en las mujeres que en los varones. Por otro lado, en un metaanálisis reciente realizado sobre la eficacia de los antagonistas de las glucoproteínas IIb/IIIa en pacientes con SCASEST31, la administración de estos fármacos se asoció a un aumento en la incidencia de mortalidad o infarto del 15% en las mujeres, a diferencia de los varones, que presentaron una reducción del riesgo del 19%. Estas diferencias en los efectos de este tipo de fármacos según el sexo se mantuvieron incluso después de ajustar por las diferencias clínicas de los pacientes, pero desaparecieron en el subgrupo de pacientes con troponinas positivas, marcador indirecto de trombosis coronaria.

En conjunto, estos resultados sugieren que la fisiopatología del SCASEST puede ser distinta entre varones y mujeres, con una menor extensión y severidad de la enfermedad coronaria en las mujeres y una posible menor prevalencia de placas ulceradas y carga trombótica en las mujeres, como sugieren los resultados de nuestro estudio. Estos resultados también sugieren que el tratamiento de los SCASEST no tiene por qué ser igual en los varones y en las mujeres, especialmente en lo que concierne a una estrategia de tratamiento inicialmente invasiva o conservadora, y que la estratificación inicial del riesgo sea especialmente importante en las mujeres.

Características y limitaciones del estudio

El análisis realizado agrupando a cada mujer con un varón de las mismas edad y prevalencia de hipertensión arterial y diabetes asegura que no se han producido sesgos debido a las diferencias en las características basales de los pacientes. Además, el análisis multivariante permitió el ajuste final de las variables clínicas, angiográficas y de la FE.

Aunque el número de pacientes estudiado es relativamente reducido, incluye a todas las mujeres ingresadas durante un año con SCASEST que presentaban cambios isquémicos en el ECG practicado en el momento del ingreso. No se realizó coronariografía a todos los pacientes, por lo que la desaparición de la significación estadística al ajustar por el número de vasos podría deberse a una falta de poder estadístico. No obstante, el riesgo relativo de acontecimientos isquémicos para las mujeres respecto a los varones no se mantuvo al corregir por los datos angiográficos, sino que disminuyó de forma paralela a las diferencias encontradas en la anatomía coronaria. Por último, la extensión del seguimiento a 30 meses aumentó la potencia del análisis estadístico al registrar una alta incidencia de acontecimientos isquémicos y asegura la validez de los resultados.

CONCLUSIONES

Las mujeres con SCASEST y cambios electrocardiográficos al ingreso presentan una evolución mejor que los varones a largo plazo. Este mejor pronóstico es independiente de las características clínicas y del tratamiento realizado y parece explicarse por una menor extensión y gravedad de la enfermedad coronaria.

Correspondencia: Dr. X. Bosch.

Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clínic.

Villarroel, 170. 08036 Barcelona.

Correo electrónico: xbosch@medicina.ub.es