INTRODUCCION

El concepto de cardioprotección incluye todos los mecanismos y terapias que reducen o previenen el daño miocárdico, contribuyendo a la preservación del corazón1. En esta amplia definición están incluidos importantes mecanismos compensatorios y adaptativos, que actúan aguda y crónicamente. Como es sabido, algunos de estos mecanismos ocasionan, sobre todo a largo plazo, efectos deletéreos sobre el músculo cardíaco, agravando el remodelamiento ventricular izquierdo y aumentando la mortalidad.

Por otro lado, diversas intervenciones terapéuticas han demostrado ser útiles en la cardioprotección, tanto aguda como crónicamente, como es el caso de los fibrinolíticos2 y de los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina3,4.

El objetivo de esta revisión es discutir el papel de sustancias utilizadas agudamente como coadyuvantes a las terapéuticas de recanalización (fibrinolíticos e intervención coronaria percutánea primaria), fundamentalmente en el sentido de preservar la integridad celular.

IMPORTANCIA DE LA TERAPIA COADYUVANTE

En la figura 1 se observa que, en pacientes con flujo coronario normal (TIMI-3) en la arteria causante, en el cateterismo realizado a los 90 min o a los 3 días del inicio del infarto agudo de miocardio (IAM), la proporción que no presenta reperfusión de la microcirculación, analizada por criterios eletrocardiográficos, varía del 45 al 56%5,6. Por otro lado, en la figura 2 se observa que los individuos con flujo TIMI 3, que no presentan resolución del segmento ST a los 120 min del inicio del tratamiento, presentan un remodelamiento y una función ventricular izquierda significativamente peores a los 6 meses de seguimiento. Finalmente, en la figura 3 se observa, analizando los pacientes por ecocardiografía de contraste, que aquellos que presentan un aumento de los volúmenes ventriculares a los 6 meses de evolución tienen, como promedio, un número de segmentos con no-reflujo significativamente mayor que aquellos que no presentan aumento significativo (≥ 20%) de los volúmenes de la cavidad ventricular7.

Fig. 1. Descenso del segmento ST ≥ 50% en pacientes con infarto agudo de miocardio de pared anterior y flujo normal (TIMI 3), en la arteria relacionada con el infarto, en la angiografía coronaria realizada a los 90 min o al tercer día de evolución. Adaptada de Nicolau JC, et al5 y de Lemos JA, et al6.

Fig. 2. Comparación del remodelado ventricular izquierdo en pacientes con flujo TIMI 3 de acuerdo con la presencia (+) o ausencia (­) de resolución del segmento ST ≥ 50% a los 120 min del inicio del tratamiento. Adaptada de Nicolau JC, et al5. VSF dif.: diferencia en el volumen sistólico final entre la primera ventriculografía radioisotópica, realizada como media en el cuarto día del ingreso, y la segunda, después de 6 meses de evolución; VDF dif.: diferencia en el volumen diastólico final entre las dos ventriculografías radioisotópicas; FE dif.: diferencia en la fracción de eyección entre las dos ventriculografías; IC del 95%: intervalo de confianza de la diferencia entre los grupos.

Fig. 3. Segmentos con no-reflujo en relación con la presencia (POS) o ausencia (NEG) de aumento en los volúmenes ventriculares izquierdos después de 6 meses, en pacientes con infarto recanalizado de pared anterior. Adaptada de Caldas MA7. Remodelado determinado por la comparación del primer ecocardiograma en relación con el realizado a los 6 meses.

En resumen, está bien demostrado que los pacientes que no reciben terapéuticas de recanalización presentan un tamaño del infarto significativamente mayor que aquellos que las reciben. El concepto de protección celular, dentro de este contexto, implica la tentativa de disminuir aún más el tamaño del infarto, como se observa en la figura 4.

Fig. 4. Terapéuticas de reperfusión para arterias ocluidas. ICP: intervención coronaria percutánea primaria.

OBJETIVOS DE LA REPERFUSION MIOCARDICA

Al final de la cascada, lo que se debe buscar es la reperfusión miocárdica, promoviendo así la protección y recuperación del miocardio isquémico. Los objetivos que se persiguen, con el fin de obtener lo mencionado con anterioridad, son los siguientes:

1. Recanalización epicárdica, donde se ha demostrado la importancia de los fibrinolíticos y de la intervención coronaria pecutánea. Como coadyuvantes, sobre todo para mejorar el flujo y mantener la permeabilidad, se administran de manera rutinaria aspirina y heparina (en este caso, fundamentalmente con t-PA y derivados [r-PA e TNK])8. Estas modalidades terapéuticas no serán discutidas en esta revisión.

2. Mejoría de la tolerancia metabólica: dentro de este tópico, se han valorado diversas sustancias, algunas incluso antes de que se conocieran de manera adecuada los principales mecanismos fisiopatológicos implicados en el infarto agudo de miocardio. Entre ellas se encuentran los antagonistas de los canales de calcio, la solución glucosa-insulina-potasio, la adenosina y los inhibidores del sistema de intercambio sodio-hidrógeno, que se analizarán más adelante.

3. Prevención del daño inflamatorio: se ha intentado el bloqueo de la lesión inflamatoria causada por la oclusión/recanalización por medio de la utilización de compuestos anti-CD11/CD18, o anticomplemento, que constituyen algunos ejemplos que se discutirán más adelante.

TERAPIAS DE PROTECCION CELULAR EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

Antagonistas de los canales de calcio

En la era prefibrinolítica, estos compuestos fueron analizados en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio en diversos estudios, resumidos por Yusuf et al en 19919. En síntesis, cuando se analiza el efecto de estos medicamentos sobre la mortalidad se observa un beneficio con verapamilo (bradicardizante), un efecto deletéreo con nifedipina (taquicardizante) y un efecto neutro con diltiazem. Es importante recordar que las diferencias entre los grupos de tratamiento o placebo no fueron estadísticamente significativas. Mientras tanto, a la luz de los conocimientos actuales, se admite que, en pacientes sometidos a terapias de recanalización, existen evidencias lógicas para la utilización de los antagonistas de los canales de calcio, por lo menos en la fase más temprana del infarto:

a) Al final de la cascada isquemia-necrosis, que se inicia a partir de la oclusión coronaria, el influjo de calcio hacia dentro de la célula isquémica acaba por desencadenar la necrosis de la misma. Un aumento súbito del calcio intracelular consume los depósitos de fosfatos de alta energía, disminuye la fosforilación oxidativa, activa las enzimas deletéreas para la membrana celular y las proteínas citoesqueléticas, altera la capacidad funcional de las proteínas celulares y aumenta la incidencia de arritmias10. Por tanto, si este influjo de calcio puede ser, al menos parcialmente, bloqueado con la utilización de los antagonistas de los canales de calcio, sería de esperar una protección, aunque temporal, con aumento del tiempo de viabilidad celular11. Gheorghiade y Goldstein12 resumieron los diversos efectos benéficos de los antagonistas del calcio en el IAM: el consumo de oxígeno es reducido, particularmente con diltiazem y verapamilo; se aumenta el flujo sanguíneo coronario; disminuye la agregrabilidad plaquetaria intracoronaria, lo que puede ser útil en pacientes recanalizados; existe un aumento en la preservación mitocondrial; existe una disminución en la activación de las hidrolasas intracelulares, en la producción de superóxido, y en la infiltración neutrofílica en la región infartada. Parece particularmente importante el efecto protector del diltiazem sobre el metabolismo de los fosfatos de alta energía miocárdicos durante los períodos de isquemia y reperfusión13. Se ha demostrado, además, que este medicamento promueve el mantenimiento de la integridad de la membrana celular (sarcolema)14.

b) Experimentalmente, el papel protector del diltiazem, como coadyuvante a las terapéuticas de reperfusión, está bien demostrado. Por ejemplo, Knabb et al15 analizaron el tamaño del infarto en perros mediante la utilización de tomografía por emisión de positrones (PET), demostrando que los animales tratados con estreptocinasa y diltiazem tuvieron infartos significativamente menores que aquellos tratados sólo con estreptocinasa.

Teniendo en consideración estos hallazgos, algunos estudios analizaron el papel de diltiazem como coadyuvante de los fibrinolíticos en seres humanos:

1. CARES (Calcium Antagonist in Reperfusion Study)16: estudio multicéntrico, prospectivo, placebo-controlado y doble ciego, que incluyó a 102 pacientes tratados con estreptocinasa para que recibieran diltiazem o placebo. El objetivo principal del estudio fue el análisis de la función sistólica del ventrículo izquierdo. En la población global, se demostró una fracción de eyección media, a través de la ventriculografía contrastada, de 64,7% en el grupo diltiazem y 58,7% en el grupo placebo (p = 0,022; IC del 95% de la diferencia, 0,87-11,1); el acortamiento regional fue de ­-1,94 y ­-2,43 DP, respectivamente (p < 0,05; IC del 95%, 0,01-0,96). En el grupo de pacientes con flujo TIMI 3 en la arteria causante del infarto, la fracción de eyección media fue de 69,8 y 59,9%, respectivamente (p = 0,005; IC del 95%, 3,2-16,6); el acortamiento regional fue de -­1,41 e -­2,33 DP, respectivamente (p = 0,009; IC del 95%, 0,24-1,6).

2. DATA (Diltiazem as Adjunctive Therapy to Activase)17: estudio prospectivo, controlado con placebo, doble ciego, en el que 59 pacientes fueron aleatorizados a utilizar diltiazem o placebo. Comparando las ventriculografías radioisotópicas realizadas agudamente y después de 7 días se demostró, en los infartos de la pared anterior, una disminución significativa del área infartada a favor del grupo diltiazem (-­12,4%) en relación con el grupo placebo (-­5,9%; p = 0,002); además, el grupo diltiazem presentó, en el seguimiento de 35 días, una incidencia de 13%, del parámetro de valoración compuesto (muerte, reinfarto o isquemia recurrente) en relación con el 41% en el grupo placebo (p = 0,027).

Solución glucosa-insulina-potasio

El concepto de protección metabólica del miocardio isquémico se basa en el hecho de que la glucosa ofrece un sustrato energético para la producción anaeróbica de ATP, lo que ocurre siempre que la célula se vuelve isquémica, comprometiendo la producción aeróbica de ATP por la mitocondria/ciclo de Krebs. El ATP, a su vez, estabiliza la membrana. Entre otras acciones potencialmente benéficas demostradas con esta solución, es de destacar, además, la disminución de los ácidos grasos libres circulantes18. Desde la publicación original de Sodi-Pallares et al, en 196219, diversos autores valoraron la solución GIK. En 1998, Díaz et al20 publicaron sus resultados con la utilización de la solución GIK en 407 pacientes con infarto agudo de miocardio de hasta 24 h de evolución. En la población general se detectó una mortalidad de 11,5% en el grupo control y del 6,7% en el grupo GIK (p = NS). El 89% de los pacientes utilizaron la solución de acuerdo con el protocolo (infusión durante 24 h); el análisis de este subgrupo demostró una mortalidad de 11,5% en el grupo control y del 5% en el grupo tratado (RR = 0,44; IC del 95%, 0,21-0,58). Es importante resaltar que los pacientes sometidos a terapéuticas de recanalización apenas obtuvieron beneficios (252 pacientes; el 95% tratados con fibrinolíticos y el 5% con angioplastia primaria), donde fueron detectados índices de mortalidad del 15,2 y 3,2% (RR = 0,21; IC del 95%, 0,08-0,58) respectivamente, mientras que en el subgrupo no sometido a terapéuticas de recanalización la mortalidad en el grupo tratado (8,2%) fue mayor que en el grupo control (6,7%; p = NS).

Adenosina

Es un nucleótido endógeno liberado en cantidades sustanciales por el miocardio isquémico. Su amplio espectro de efectos fisiológicos sugiere un papel cardioprotector a través de la limitación de la lesión de reperfusión. Existen evidencias de que la adenosina reabastece de fosfatos de alta energía a células endoteliales y a los miocitos21-25, inhibe la formación, actividad y acumulación de radicales libres26-29 y mejora la función microvascular30. Finalmente, se ha demostrado que la adenosina participa en el preacondicionamiento isquémico, lo que puede ser particularmente útil, debido que el infarto de miocardio en humanos con frecuencia es causado por oclusión coronaria dinámica con períodos intermitentes de flujo sanguíneo31-33. Con estos fundamentos, los efectos de la adenosina fueron determinados en dos estudios recientes:

1. AMISTAD (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine) I34: fueron incluidos 236 pacientes con infarto agudo de miocardio ≤ 6 h de evolución, sometidos a tratamiento fibrinolítico, aleatorizados para recibir adenosina o placebo. El objetivo principal del estudio fue el análisis, a través de técnicas con radionucleótidos, del tamaño del infarto al final de la primera semana (6 ± 1 días). Con esta metodología se demostró una reducción relativa del 33% (p = 0,03) en el tamaño del infarto a favor del grupo tratado con relación al placebo; en los infartos de pared anterior, la disminución relativa fue de 67% (p = 0,014), sin que se observaran diferencias significativas entre los pacientes con infarto de la pared inferior.

2. AMISTAD II: en este estudio fueron incluidos, en forma prospectiva, aleatoria y doble ciego, 2.117 pacientes con infarto agudo de miocardio de pared anterolateral, sometidos a terapéuticas de recanalización (fibrinólisis o angioplastia primaria), y aleatorizados para recibir adenosina a una dosis mayor (70 μg/kg/min durante 3 h), una dosis menor (50 μg/kg/min durante 3 h) o placebo. Los resultados preliminares (A. Ross, Congreso del American College of Cardiology, 2002) demostraron una incidencia del 18% de fallecimientos o insuficiencia cardíaca en el grupo placebo, y del 16% (p = NS) en el grupo adenosina (ambas dosis); en el subgrupo recanalizado, las incidencias fueron, respectivamente, del 15 y del 11% (p = 0,043). Tal vez, lo más importante fue que se demostró una disminución porcentual de 27% en el tamaño del infarto, analizado por radionucleótidos, a favor del grupo adenosina a dosis mayor en relación con el grupo placebo (43 frente al 17%; p = 0,028).

Inhibidores del sistema de intercambio Na+/H+ (SINaH)

De manera temprana, ante una situación de isquemia, los depósitos de fosfatos de alta energía son consumidos, la célula pasa a utilizar el metabolismo anaeróbico y la concentración intracelular de H+ aumenta. Discretas alteraciones en el pH intracelular son suficientes para activar el SINaH35. Esta activación, en combinación con la reducida actividad de la bomba Na+/K+ dependiente de ATP36, resulta en una acumulación de Na+ dentro de la célula37. El aumento de Na+ intracelular, a su vez, lleva a un aumento en la concentración de Ca2+ intracelular, vía intercambio Na+/Ca2+, y el aumento de Ca2+ intracelular acaba por causar muerte celular. Las alteraciones iónicas sobre una isquemia prolongada llegan a un estado de equilibrio, una vez que la acidificación del medio extracelular limita la velocidad de intercambio del SINaH. En ausencia de recanalización, la necrosis es del tipo de coagulación, con miocitos distendidos en estado de relajación y poco daño mitocondrial. Por otro lado, la recanalización disminuye la acidez extracelular y reactiva el SINaH, llevando a un aumento del Na+ intracelular con la consiguiente sobrecarga de Ca2+, acoplamiento actina-miosina, contracción celular, rotura de sarcolema, muerte celular y progresión de necrosis célula a célula, en un fenómeno de frente de onda, a partir del subendocardio en dirección al subepicardio. La entrada masiva de Ca2+ hacia dentro de la célula durante la reperfusión se acompaña de necrosis con banda de contracción, caracterizada por miofilamentos hipercontraídos e importante daño mitocondrial38-42. Por tanto, los inhibidores del SINaH, al prevenir la sobrecarga de Ca2+ intracelular, estarían protegiendo a la célula de los daños de la reperfusión. Dos medicamentos de esta clase fueron analizados en el infarto agudo de miocardio en humanos:

1. Rupprecht et al43 incluyeron a 100 pacientes con infarto agudo de miocardio de pared anterior, sometidos a intervención coronaria percutánea primaria, para recibir cariporide (n = 49) o placebo (n = 51). Se analizó la función ventricular izquierda inmediatamente antes de la intervención y después de los 21 días. Los grupos eran similares inicialmente y, en el seguimiento, se detectó una menor fracción de eyección media en el grupo placebo (40%) con relación al grupo tratado (50%; p < 0,05); en la misma dirección, el remodelamiento ventricular izquierdo fue peor en el grupo placebo en relación con el grupo tratado (volumen sistólico final 97 frente a 69 ml, respectivamente; p < 0,05). Finalmente, el área bajo la curva para la isoenzima MB de la creatincinasa (CK-MB) fue significativamente menor en el grupo tratado (p < 0,05), sugiriendo un menor daño miocárdico.

2. En el estudio ESCAMI (Evaluation of the Safety and Cardioprotective effects of eniporide in Acute Myocardial Infarction)44, eniporide fue comparado con placebo en pacientes con infarto agudo de miocardio ≤ 6 h de evolución, sometidos a tratamiento de recanalización (fibrinólisis o angioplastia primaria) en dos fases: en la primera se analizaron dosis de 50, 100, 150 y 200 μg en 430 pacientes; en esta fase, la administración de 100 y 150 μg de eniporide resultó en un menor tamaño del infarto, comprobado por el área bajo la curva (alfa-HDBH). Así, estas dosis fueron escogidas para ser valoradas frente a placebo en la fase 2, que incluyó a 959 pacientes. Contrariamente a las expectativas, no se observaron en esta ocasión diferencias significativas en relación con el tamaño del infarto entre los grupos placebo y eniporide 100 o 150 μg; asimismo, tampoco se detectaron diferencias significativas entre los grupos en relación con acontecimientos clínicos (muerte, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca y arritmias con riesgo de vida). El único subgrupo analizado en el que se hallaron diferencias significativas fue el de pacientes reperfundidos en > 4 h, donde la incidencia de la clase Killip ≥ 2 fue del 21,9% en el grupo placebo y del 11,1% en el grupo que recibió eniporide 150 mg (p = 0,02).

Antiinflamatorios

El infarto agudo de miocardio en humanos se asocia con inflamación, que a su vez es indicativa de peor pronóstico45,46. De esta forma, algunos estudios han sido desarrollados con el objetivo de bloquear este tipo de agresión.

Inibidores de la adhesión leucocitaria

En experimentos animales se demostró que la inhibición de la adhesión leucocitaria con anticuerpos contra la familia beta-2 de moléculas de adhesión leucocitaria (dímeros CD11/CD18) resulta en disminución significativa del tamaño del infarto47-50. Dos estudios recientes analizaron el papel de estas sustancias en pacientes con infarto agudo de miocardio.

1. LIMIT AMI (Limitation of Myocardial Infarction following Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction)51: estudio desarrollado en 80 centros de los EE.UU. y Canadá, en el que se analizó el papel de un anticuerpo monoclonal anti-CD18 en pacientes con infarto agudo de miocardio ≤ 12 h de evolución tratados con rt-PA. Fueron incluidos 394 pacientes aleatorizados a recibir placebo o anticuerpo anti-CD18 en bolos, a dosis de 0,5 o 2 mg/kg. El objetivo principal del estudio fue el análisis del «TIMI frame count» corregido a los 90 min. No se detectó ninguna diferencia significativa entre los 3 grupos en relación con este parámetro; de la misma manera, no se hallaron diferencias significativas entre los grupos en relación con hechos secundarios, como el flujo TIMI 3 a los 90 min, la resolución del segmento ST, el tamaño del infarto o los acontecimientos clínicos de muerte, reinfarto o insuficiencia cardíaca.

2. HALT-MI52: estudio desarrollado en 54 centros norteamericanos, en el que se incluyeron 420 pacientes con un primer infarto agudo de miocardio ≤ 6 h de evolución tratados con angioplastia primaria y aleatorizados a recibir placebo o anticuerpos anti-CD11/CD18 en bolos, a dosis de 0,3 o 1,0 mg/kg. El objetivo principal del estudio fue el análisis del tamaño del infarto, evaluado por técnica nuclear entre el quinto y el noveno día de evolución. El porcentaje de infarto fue del 16, 17,2 y 16,6% en los grupos placebo, anticuerpos a dosis bajas y anticuerpos a dosis altas, respectivamente (p = NS). La mortalidad fue muy baja en la población analizada, también sin diferencias significativas entre los grupos (3,3; 0,8 y 1,4%, respectivamente). Otros diversos análisis realizados, como área bajo la curva de CK-MB o tamaño del infarto en los infartos de pared anterior, tampoco demostraron diferencias significativas entre los grupos.

Anticuerpo anti-C5

La activación del complemento lleva a una vía final común en la cual C5 tiene un papel primordial, principalmente por medio de C5a y de C5b-9, formados a partir del despegamiento de C5. El C5a es la más potente toxina anafiláctica conocida, y tiene potentes propiedades proinflamatorias, induciendo alteraciones en las células musculares lisas y en el tono vascular, además de aumentar la permeabilidad del vaso. También es un importante activador de células endoteliales y neutrófilos. Por otro lado, C5b-9 causa la vesiculización de neutrófilos y plaquetas, la formación de micropartículas protrombóticas, y la activación de leucocitos y células endoteliales53. La patogenia de la lesión por isquemia/reperfusión fue investigada en un modelo experimental, donde se observó que la terapia anti-C5 inhibía significativamente la apoptosis, la necrosis y la infiltración de leucocitos polimorfonucleares, con independencia de la concentración de C3. Los autores concluyeron que los componentes terminales C5a e C5b-9 son mediadores-llaves de la lesión tisular en esta situación54. El anticuerpo anti-C5 impide la formación de C5b y C5b-9, al mismo tiempo que conserva la capacidad de formación de C3b, lo que es extremamente deseable55. En seres humanos, los resultados preliminares del primer estudio en el que se probó un anticuerpo anti-C5 (pexelizumab) fueron dados a conocer al público recientemente (Christopher Granger, Congreso de la American Heart Association, 2002): CARDINAL (Complement And ReDuction of INfarct Size after Angioplasty or Lytics) Trials: estudio de fase II, prospectivo, multicéntrico, doble ciego, que analizó el papel de pexelizumab en pacientes con IAM ¾ 6 h de evolución (20% de pared inferior), para tratamiento con placebo, pexelizumab en bolo y pexelizumab bolo más infusión de 20 h. De acuerdo con la terapéutica de recanalización utilizada, los pacientes fueron separados o para el estudio COMPLY (COMPlement Inhibition in Myocardial Infarction Treated with ThromboLYtics; n = 943), o COMMA (COMplement Inhibition in Myocardial Infarction Treated with Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty; n = 960), y analizados separadamente. El objetivo principal del estudio fue el análisis del tamaño del infarto determinado por el área bajo la curva de CK-MB a las 72 h. Los objetivos secundarios incluyeron la mortalidad global y los acontecimientos clínicos compuestos de muerte, choque cardiogénico, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular a los 90 días de seguimiento. Los resultados fueron los siguientes:

1. COMPLY: no hubo diferencias significativas entre los grupos placebo, bolo y bolo más infusión en lo que se refiere al tamaño del IAM determinado por la curva de CK-MB. Tampoco se detectaron diferencias significativas entre los grupos en relación con la mortalidad global (9,4; 11,2 y 9,7%, respectivamente) o los acontecimientos clínicos compuestos (18,6; 18,4 y 19,7%) a los 90 días de evolución.

2. COMMA: los grupos fueron similares en relación con el tamaño del IAM determinado por la curva de CK-MB. En relación con los acontecimientos clínicos compuestos a los 90 días, se detectó una disminución estadísticamente no significativa a favor de los grupos tratados (11,1% en el grupo placebo, 10,7% en el grupo bolo y 8,5% en el grupo bolo más infusión). Sin embargo, se observó una disminución estadísticamente significativa de la mortalidad global (objetivo secundario), tanto a los 90 días (6,0; 4,1 y 1,8%; p = 0,014 para la comparación entre los grupos bolo más infusión y placebo), como a los 6 meses de evolución (7,4; 4,2 y 3,2%; p = 0,018). Por tanto, éste es el único estudio reciente que demuestra una disminución de la mortalidad con terapéuticas coadyuvantes a la recanalización. Estos resultados deben ser valorados con cautela, debido a que el estudio no posee poder estadístico suficiente para dar una respuesta definitiva sobre la mortalidad, siendo necesarios estudios más amplios para comprobar o no estos hallazgos.

CONCLUSION

-­ La protección celular es importante para aumentar la eficacia de las terapéuticas de recanalización (fibrinólisis o intervención coronaria percutánea primaria), ya que aproximadamente la mitad de los pacientes recanalizados permanecen con flujo alterado a en microcirculación.

­- Los estudios que analizaron medicamentos con esta finalidad en seres humanos presentan resultados controvertidos hasta el momento, siendo necesarias nuevas investigaciones, algunas ya en desarrollo, para obtener respuestas definitivas con respecto a este tema.

Correspondencia: Dr. José Carlos Nicolau.
Instituto do Coração (InCor).
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