A pesar de los avances en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección reducida (IC-FEr), las tasas de mortalidad e ingresos hospitalarios continúan siendo muy elevadas. El estudio DAPA-HF demostró que, en comparación con el tratamiento estándar, la adición de dapagliflozina 10 mg/día se asocia con un marcado beneficio clínico en los pacientes con IC-FEr. Se observaron reducciones significativas del 26% en el riesgo de muerte cardiovascular, hospitalización o visita a urgencias por IC que precisara tratamiento intravenoso, del 30% en la primera hospitalización por IC, del 18% en la mortalidad cardiovascular y del 17% en la mortalidad por cualquier causa, con una baja tasa de efectos adversos. Estos beneficios fueron independientes de la presencia de diabetes. Además, se demostró que, cuanto más precoz es el inicio del tratamiento, mayor es el beneficio independientemente del tratamiento que estuviera tomando el paciente. En el presente documento se actualiza el empleo de dapagliflozina en pacientes con IC-FEr y se realizan recomendaciones prácticas para ello.
Palabras clave
La insuficiencia cardiaca (IC) es un trastorno grave y frecuente en la práctica clínica1. Se estima que la prevalencia de IC en la población adulta de los países desarrollados es del 2%, cifra que supera el 10% entre los sujetos de edad avanzada2, por lo que, debido al envejecimiento de la población y el mejor tratamiento de las fases agudas de la enfermedad cardiovascular, es esperable que estas tasas aumenten en los próximos años3. Si bien varios trabajos previos llevados a cabo en España habían mostrado una prevalencia de IC más alta (hasta el 5%) que en otros países4,5, los estudios más recientes muestran que la prevalencia actual también se sitúa en tono al 2%6,7.
A pesar del tratamiento tradicional de la IC (inhibidores del sistema renina-angiotensina, bloqueadores beta y antagonistas de la aldosterona), la mortalidad sigue siendo muy elevada. Así, en un metanálisis que incluyó datos individuales de 39.372 pacientes con IC de 30 cohortes diferentes, el 40,2% de los pacientes habían muerto a los 2,5 años de seguimiento. Entre los diferentes predictores independientes de la mortalidad, se encontraron la falta de prescripción de bloqueadores beta o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)/antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II)8. Por otra parte, la IC es la principal causa de hospitalización en Estados Unidos y Europa9, y el riesgo de muerte aumenta de manera significativa con cada hospitalización10.
Afortunadamente, en los últimos años han aparecido nuevos fármacos con los que se han demostrado reducciones de las complicaciones en los pacientes con IC y fracción de eyección reducida (FEr), en particular el sacubitrilo-valsartán y algunos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), como la dapagliflozina, empagliflozina o sotagliflozina11-14. Un reciente estudio que analizó en conjunto los resultados de los ensayos clínicos EMPHASIS-HF, PARADIGM-HF y DAPA-HF mostró que, en comparación con el tratamiento con bloqueadores beta e 1ECA/ARA-11, la combinación de sacubitrilo-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de la aldosterona y dapagliflozina se asocia con reducciones de la variable primaria (muerte cardiovascular u hospitalización por 1C) del 62% (hazard ratio [HR] = 0,38; intervalo de confianza del 95% [1C95%], 0,30-0,47), de la muerte cardiovascular del 50% (HR = 0,50; 1C95%, 0,37-0,67), de la hospitalización por 1C del 68% (HR = 0,32; 1C95%, 0,24-0,43) y de la mortalidad por cualquier causa del 47% (HR = 0,53; 1C95%, 0,40-0,70) (figura 1). Además, este beneficio se produjo en todas las franjas de edad, también la más anciana15.
Reducción de eventos del tratamiento combinado con sacubitrilo-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de la aldosterona y dapagliflozina frente al tratamiento con bloqueadores beta e 1ECA/ARA-11. ARA-11: antagonistas del receptor de la angiotensina 11; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; 1C: insuficiencia cardiaca; 1C95%: intervalo de confianza del 95%; 1ECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Figura elaborada con datos de Vaduganathan et al.15.
Asimismo es importante destacar que la optimización del tratamiento de la 1C se asocia no solo con un menor riesgo de complicaciones, sino también con una reducción de los costes relacionados. Así, en un reciente estudio llevado a cabo en España, que incluyó a más de 17.000 pacientes con 1C, de los que aproximadamente la mitad tenían 1C-FEr, un 76% del coste se debió a las hospitalizaciones de causa cardiovascular, en especial las hospitalizaciones por 1C, y solo el 7% a la medicación. De hecho, entre los años 2015 y 2019, hubo una reducción del 24% de los costes anuales por hospitalización de causa cardiovascular (de 2.834 € en 2015 a 2.146 € en 2019; p < 0,001)7. Por desgracia, actualmente hay una proporción importante de pacientes con 1C que están tratados de manera insuficiente. Así, en un reciente estudio llevado a cabo en España en 2019, el 65% de los pacientes estaban tomando 1ECA/ARA-11; el 64%, bloqueadores beta; el 30%, antagonistas de la aldosterona; el 16%, sacubitrilo-valsartán; el 2,3%, ivabradina y el 2,2%, inhibidores de SGLT26.
Además, no solo es importante pautar el tratamiento adecuado, sino hacerlo precozmente para obtener el mayor beneficio posible. No hay que olvidar que, aunque el paciente permanezca en una fase de falsa «estabilidad» clínica, la 1C es una enfermedad progresiva, en la que se va produciendo un remodelado adverso continuo, como consecuencia, entre otros mecanismos, de la activación neurohormonal y mediadores inflamatorios, lo que hace que cada vez sea menor la capacidad de recuperación potencial del miocardio16,17. De hecho, en los ensayos clínicos más recientes de 1C, el beneficio de los nuevos tratamientos, en comparación con el tratamiento estándar, fue superior en los pacientes en clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA) que en aquellos en NYHA III/IV11-13. Por lo tanto, el planteamiento escalonado «vertical» de la anterior guía europea de 1C de 20161, en el que se va modificando el tratamiento en función de la persistencia de los síntomas, supone un retraso en la prescripción de determinados fármacos con demostrado beneficio pronóstico. En consecuencia, se debe pasar a un planteamiento «horizontal», con la optimización precoz del tratamiento y el empleo desde el inicio de los tratamientos con mayor eficacia demostrada, como la dapagliflozina. Así, en una reciente actualización del tratamiento del paciente con 1C de la American College of Cardiology, se recomienda la adición de inhibidores de SGLT2 a los pacientes con 1C-FEr que estén en tratamiento con sacubitrilo-valsartán y bloqueadores beta, lo que indica una prescripción precoz desde el inicio del tratamiento18. Asimismo, otros autores proponen comenzar con bloqueadores beta e inhibidores de SGLT2 y, en menos de 1 mes, introducir el tratamiento con sacubitrilo-valsartán y antagonistas de la aldosterona19. En la última guía europea de IC se propone como primer escalón de tratamiento IECA/ sacubitrilo-valsartán, bloqueadores beta, antagonistas de la aldosterona e inhibidores de SGLT220. En cuanto a la manera de emplearlos (inicio y posología, en su caso), debe ser individualizada en función de las características clínicas del paciente (función renal, concentración de potasio, presión arterial, frecuencia cardiaca, etc.)21. En definitiva, todas las evidencias y las recomendaciones indican que el mayor beneficio se obtiene con la introducción precoz en el tratamiento de los fármacos con eficacia demostrada, y se incluyen en este grupo los inhibidores de SGLT2 como dapagliflozina, con el fin de actuar en todas las vías fisiopatológicas de la IC.
La dapagliflozina es el primer inhibidor del SGLT2 con eficacia demostrada en el tratamiento del paciente con IC-FEr en un ensayo clínico específico y con indicación autorizada en la ficha técnica. En la figura 2 se resumen los mecanismos potenciales que explicarían los beneficios cardiovasculares22. En el presente documento se presenta la evidencia con la dapagliflozina y aspectos prácticos sobre la prescripción de este fármaco para estén población.
Mecanismos potenciales de los inhibidores del SGLT2 en el beneficio cardiovascular. TG: triglicéridos; PCT: procalcitonina; EPO: erotropoyetina; Hb: hemoglobina;Hct: hipercolesterol; CV: cardiovasculares; SGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Adaptado con permiso de Fathi et al.22.
El estudio DECLARE-TIMI 58 fue el primer gran ensayo clínico que demostró los beneficios clínicos de la dapagliflozina para la prevención y el tratamiento de la IC en los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2)23.
El estudio DECLARE-TIMI 58 incluyó a 17.160 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o alto riesgo de contraerla. Se aleatorizó a los pacientes a dapagliflozina 10 mg/día o placebo. Tras una mediana de seguimiento de 4,2 años, el tratamiento con dapagliflozina se asoció con una reducción significativa del 17% de la covariable primaria muerte cardiovascular u hospitalización por IC (el 4,9 frente al 5,8%; HR = 0,83; IC95%, 0,73-0,95; p = 0,005), principalmente por una disminución de las hospitalizaciones por IC (HR = 0,73; IC95%, 0,61-0,88). Este beneficio se produjo con independencia del antecedente de IC23.
En un subanálisis específico de los pacientes con IC según la fracción de eyección, el beneficio se centró en los pacientes con FEr (< 45%). En estos, el tratamiento con dapagliflozina redujo en un 38% el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (HR = 0,62; IC95%, 0,45-0,86), en un 36% la hospitalización por IC (HR = 0,64; IC95%, 0,43-0,95), en un 45% la mortalidad cardiovascular (HR = 0,55; IC95%, 0,34-0,90) y en un 41% la mortalidad por cualquier causa (HR = 0,59; IC95%, 0,40-0,88)24.
Por lo tanto, el estudio DECLARE-TIMI 58 demuestra claramente los beneficios de la dapagliflozina en prevención tanto primaria como secundaria (reingresos) de la IC en los pacientes con DM225.
Estudio DEFINE-HFEl DEFINE-HF es un estudio independiente, multicéntrico, aleatorizado y controlado que incluyó a 263 pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%, en NYHA II-III, con tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 y péptidos natriuréticos elevados. Se aleatorizó a los pacientes (solo el 63% con DM2) a dapagliflozina 10 mg/día o placebo durante 12 semanas26.
La variable combinada de mejoría del estado de salud valorada mediante el cuestionario de Kansas City y la concentración de péptidos natriuréticos se alcanzó en el 61,5% de los pacientes tratados con dapagliflozina, frente al 50,4% del grupo de placebo (OR ajustada = 1,8; IC95%, 1,03-3,06; p = 0,039). Esto ocurrió tanto por la mejora ≥ 5 puntos en el total del cuestionario de Kansas City (el 42,9 frente al 32,5%; OR ajustada = 1,73; IC95%, 0,98-3,05) como por la reducción ≥ 20% en las cifras de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) (el 44,0 frente al 29,4%; OR ajustada = 1,9; IC95%, 1,1 -3,3 ). Estos resultados se mantuvieron con y sin DM226.
En consecuencia, el estudio DEFINE-HF muestra los beneficios precoces de la dapagliflozina tanto en síntomas como en mejora de los péptidos natriuréticos de los pacientes con IC-FEr, con y sin DM226.
Estudio DAPA-HFAunque el estudio DECLARE-TIMI 58 demostró los beneficios del tratamiento con dapagliflozina al reducir la incidencia de hospitalización por IC de pacientes con DM2, la mayoría de los incluidos en este ensayo clínico no tenían IC al inicio del estudio23,24. En consecuencia, era imprescindible conocer específicamente cuáles eran los efectos de la dapagliflozina en los pacientes con IC-FEr con y sin DM2. Se incluyó a 4.744 pacientes con IC y FEVI ≤ 40%, elevación moderada de NT-proBNP, NYHA II-IV y TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Se los aleatorizó a dapagliflozina 10 mg 1 vez al día o placebo añadidos al tratamiento estándar para la IC27. La media basal de edad de los pacientes fue 66 años; el 24% eran mujeres; la FEVI media, del 31%; el 67% se encontraba en NYHA II y el 32%, en NYHA III; el 42% tenía antecedentes de diabetes mellitus (también se consideró diabéticos a un 3% adicional por sucesivas mediciones de glucohemoglobina [HbA1c] > 6,5%)12.
Tras una mediana de seguimiento de 18,2 meses, el tratamiento con dapagliflozina se asoció con una reducción significativa y precoz del 26% en el riesgo de la variable primaria compuesta de mortalidad cardiovascular u hospitalización o visita a urgencias por IC que precisara tratamiento intravenoso (el 16,3 frente al 21,2%; HR = 0,74; IC95%, 0,65-0,85; p < 0,001), del 30% en la primera hospitalización por IC (el 10,0 frente al 13,7%; HR = 0,70; IC95%, 0,59-0,83), del 18% en la mortalidad cardiovascular (el 9,6 frente al 11,5%; HR = 0,82; IC95%, 0,690,98) y del 17% en la mortalidad por cualquier causa (HR = 0,83; IC95%, 0,71-0,97) (figura 3). El efecto de la dapagliflozina en la variable primaria concordó entre los diferentes subgrupos analizados, excepto según la clase funcional, pues el beneficio parece superior en los sujetos en NYHA II (HR = 0,63; IC95%, 0,52-0,75) que en NYHA III/IV (HR = 0,90; IC95%, 0,74-1,09). Asimismo, se objetivó una reducción estadísticamente no significativa del 29% de la variable renal combinada, definida como una reducción persistente (≥ 28 días) y ≥ 50% de la TFGe, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal (HR = 0,71 ; IC95%, 0,44-1,16)12.
Reducción de eventos con dapagliflozina (frente a placebo). Datos del estudio DAPA-HF12. CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%.
Por otra parte, el tratamiento con dapagliflozina se asoció con mejoría de los síntomas según el cuestionario de Kansas City. Además, el beneficio en la variable primaria fue consistente con cualquier puntuación basal del cuestionario12,28.
Con respecto a los parámetros analíticos estudiados durante los primeros 8 meses de tratamiento, las diferencias entre los grupos de dapagliflozina y placebo fueron: en HbA1c, -0,24% (IC95%, -0,34 a -0,13; p < 0,001); creatinina, +0,02 mg/dl (IC95%, 0,01-0,03; p < 0,007); NT-proBNP, -303 pg/ml (IC95%, -457 a -150; p < 0,001 ); peso, -0,87 kg (IC95%, -1,11 a -0,62; p < 0,001), y presión arterial sistólica, -1,27 mmHg (IC95%, -2,09 a -0,45; p = 0,002)12.
En cuanto al perfil de seguridad, los efectos adversos raramente llevaron a interrumpir el tratamiento, no hubo más efectos adversos serios relacionados con la depleción de volumen con dapagliflozina (el 1,2 frente al 1,7%; p = 0,23) ni más hipoglucemias, y sí menos eventos adversos renales (el 1,6 frente al 2,7%; p = 0,009)12.
En consecuencia, el estudio DAPA-HF es el primer gran ensayo clínico que demuestra los beneficios de un inhibidor del SGLT2, la dapagliflozina, en el tratamiento del paciente con IC-FEr, con independencia de que cursen con DM2 o no, y en 3 aspectos fundamentales de la enfermedad, como la mortalidad, las hospitalizaciones y la calidad de vida.
Beneficios de la dapagliflozina en diferentes perfiles de pacientes con IC-FERTras la publicación del estudio DAPA-HF, se han comunicado diferentes subanálisis que han puesto de manifiesto la concordancia de los resultados del estudio principal en diferentes subgrupos de pacientes y ayudan a comprender mejor el amplio espectro clínico en los que la dapagliflozina se ha demostrado eficaz y segura (tabla 1).
Implicaciones clínicas de los resultados de los subestudios del ensayo clínico DAPA-HF
| Subestudio | Resultados principales | Implicaciones clínicas |
|---|---|---|
| Clase funcional de la NYHA y eventos de IC posteriores | Mayor beneficio en NYHA II que en III/IV. La dapagliflozina redujo no solo el primer evento, sino los reingresos por IC | El tratamiento con dapagliflozina debe ser de comienzo precoz, tanto para el paciente que no ha ingresado por IC como para el que ya ha tenido ingresos previos Cuanto antes se comience con el tratamiento con dapagliflozina, antes se evitará la progresión del remodelado cardiaco que ocurre en la IC |
| Diabetes mellitus | El beneficio de la dapagliflozina fue independiente de la presencia de diabetes; en los diabéticos, la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina fueron independientes del tratamiento previo para la diabetes | El beneficio clínico de la dapagliflozina va más allá de su efecto en la HbA1c Salvo contraindicación, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 deberían recibir tratamiento con dapagliflozina independientemente del tratamiento antidiabético de base |
| Edad | Aunque el riesgo de complicaciones fue mayor conforme aumentaba la edad de los pacientes, el beneficio relativo de la dapagliflozina fue independiente de la edad, sin diferencias en la seguridad entre ambos brazos de tratamiento | Para los pacientes con IC-FEr, está indicado el tratamiento con dapagliflozina independientemente de la edad, también para la población anciana |
| FEVI | Aunque el riesgo de complicaciones fue mayor conforme disminuía la FEVI, el beneficio relativo de la dapagliflozina fue independiente, sin diferencias en la seguridad entre ambos brazos de tratamiento | El tratamiento con dapagliflozina es beneficioso para los pacientes con IC-FEr, también para los más frágiles, como aquellos con cifras de FEVI más bajas |
| Tratamiento de base para la IC | La eficacia y la seguridad de la dapagliflozina fueron independientes del tratamiento de base para la IC, así como de la dosis objetivo alcanzada | El tratamiento con dapagliflozina se debe iniciar lo antes posible independientemente del tratamiento de base para la IC que esté tomando el paciente Por lo tanto, no hay que esperar a que el paciente esté sintomático para añadir la dapagliflozina |
| Enfermedad renal crónica | La eficacia de la dapagliflozina frente a placebo, tanto en la variable primaria como en las secundarias, fueron independientes de la función renal | La dapagliflozina es beneficiosa para los pacientes con IC-FEr a partir de una TFGe ≥ 25 ml/min/1,73 m2 Por debajo de ese filtrado, los datos son escasos |
| Presión arterial | Aunque los eventos fueron mayores en la categoría de presión arterial más baja, el beneficio de la dapagliflozina es independiente de la presión arterial sistólica | Clínicamente, la bajada de presión arterial con dapagliflozina es poco relevante en esta población, lo que permite complementar de manera sencilla y segura con otros fármacos para la IC y en un perfil de pacientes muy amplio |
En el estudio DECLARE-TIMI 58 se demostraron los beneficios de la dapagliflozina tanto en la aparición como en la progresión de la IC en los pacientes con DM223.
En el estudio DAPA-HF, de los 4.744 pacientes incluidos, 2.139 (45%) tenían diabetes mellitus12,29. En los pacientes sin diabetes, la dapagliflozina redujo la variable primaria en un 27% (el 13,2 frente al 17,7%; HR = 0,73; IC95%, 0,60-0,88) y en los sujetos con diabetes, un 25% (el 20,0 frente al 25,5%; HR = 0,75; IC95%, 0,63-0,90; pinteracción = 0,80). Tampoco hubo diferencias en el beneficio de dapagliflozina en la mortalidad cardiovascular en función de la presencia (HR = 0,85; IC95%, 0,661,10) o ausencia de diabetes (HR = 0,79; IC95%, 0,63-1,01; pinteracción = 0,70), los eventos por empeoramiento de la IC (HR = 0,62; IC95%, 0,480,80; y HR = 0,77; IC95%, 0,61-0,95 respectivamente; pinteracción = 0,23) o la mortalidad por cualquier causa (HR = 0,88; IC95%, 0,70-1,12; y HR = 0,78; IC95%, 0,63-0,97; pinteracción = 0,45). Tampoco se encontraron diferencias entre ambos grupos de tratamiento con respecto a los efectos adversos en función de la presencia de diabetes29. Por otra parte, en los sujetos con DM2, el efecto de la dapagliflozina en la variable primaria fue independiente de la toma de un tratamiento antidiabético (HR = 0,72; IC95%, 0,58-0,88; frente a HR = 0,86; IC95%, 0,60-1,23; pinteracción = 0,39) o la clase de fármacos antidiabéticos prescritos30.
Por lo tanto, el beneficio clínico de la dapagliflozina en los sujetos con IC-FEr va más allá de su efecto metabólico (reducción de HbA1c) y es independiente de la presencia de diabetes. Por otra parte, salvo contraindicación, los sujetos con IC-FEr y DM2 deberían recibir tratamiento con dapagliflozina independientemente de su tratamiento antidiabético y su HbA1c basales.
Efectos de la dapagliflozina en función de la edadLa incidencia de IC aumenta con la edad. Como consecuencia del envejecimiento progresivo de la población, se espera que aumente la prevalencia de IC en los próximos años2,4,5,6. Por lo tanto, es muy importante conocer si la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina varían en función de la edad.
En el estudio DAPA-HF, el 13,4% de los pacientes eran menores de 55 años; el 26,2%tenía 55-64 años; el 36,2%, 65-74 años y el 24,2%, 75 o más. Por lo tanto, a diferencia de otros estudios, la población anciana estén ampliamente representada en el DAPA-HF. La incidencia de la variable primaria (cada 100 pacientes-año) en cada grupo de edad según el tratamiento (placebo frente a dapagliflozina) fue de 13,6 frente a 11,8, 15,7 frente a 11,4, 15,1 frente a 11,4 y 18,0 frente a 12,6 (pinteracción = 0,76). Es decir, que aunque la incidencia de la variable primaria aumentaba con la edad, el beneficio relativo de la dapagliflozina frente a placebo fue independiente de aquella, aún mayor si cabe en los mayores de 75 años. Lo mismo ocurrió con los componentes de la variable primaria, la mortalidad por cualquier causa y los síntomas. Igualmente, aunque los efectos adversos aumentaron con la edad en los grupos de dapagliflozina y placebo, la seguridad fue similar en ambos independientemente de la edad31.
En consecuencia, el beneficio de la dapagliflozina es independiente de la edad, y la edad avanzada no debería ser un factor limitante para prescribir dapagliflozina al paciente con IC-FEr, ya que incluso es el que más se beneficia.
Efectos de la dapagliflozina según la fracción de eyección del ventrículo izquierdoEn el estudio DAPA-HF, la FEVI media fue del 31%. En este análisis se categorizó la FEVI de la siguiente manera: < 26% (23,6%), 26-30% (21,5%), 31-35% (25,0%) y > 35% (29,4%). Cada 5% de reducción de la FEVI se asoció con un 18% de mayor riesgo de incidencia de la variable primaria (HR 1,18; IC95%, 1,13-1,24). Sin embargo, el beneficio de la dapagliflozina frente al placebo se reprodujo en todas las categorías de FEVI (HR = 0,75; IC95%, 0,59-0,95; HR = 0,75; IC95%, 0,57-0,98; HR = 0,67; IC95%, 0,51-0,89; y HR = 0,83; IC95%, 0,63-1,09; pinteracción = 0,76). La misma tendencia se observó en los componentes de la variable primaria y el riesgo de efectos adversos32.
En consecuencia, la dapagliflozina no solo es eficaz en todo el espectro de los pacientes con IC-FEr, sino que también es segura para los pacientes con la FEVI más baja.
Efectos de la dapagliflozina en los eventos de insuficiencia cardiaca posterioresAunque a menudo en la variable primaria de los ensayos clínicos de IC se analiza el tiempo hasta la primera hospitalización, lo cierto es que los pacientes con IC tienen un elevado riesgo de reingresos5,7. Por lo tanto, no solo es importante conocer la eficacia de la dapagliflozina en la primera hospitalización por IC, sino también en los reingresos.
En un análisis preespecificado del estudio DAPA-HF, se analizó la variable primaria extendida, consistente en muerte cardiovascular, primera hospitalización por IC, visita a urgencias por IC que requiriese tratamiento intravenoso y empeoramiento de los signos/síntomas de IC que condujera al inicio de nuevo tratamiento o al aumento del tratamiento oral. En general, se observó esta variable primaria extendida en un 36% adicional de los pacientes en comparación con la variable primaria original. El riesgo de muerte por cualquier causa aumentó en los pacientes que sufrieron un empeoramiento de la IC que requirió inicio/aumento del tratamiento oral (HR = 2,67; IC95%, 2,03-3,52), tras una visita a urgencias por empeoramiento de la IC (HR = 3,00; IC95%, 1,39-6,48) y tras una hospitalización por IC (HR = 6,21; IC95%, 5,07-7,62)33.
El tratamiento con dapagliflozina se asoció con una reducción significativa del 27% de esta variable primaria extendida (el 28,8 frente al 22,2%; HR = 0,73; IC95%, 0,65-0,82), la mortalidad cardiovascular (HR = 0,82; IC95%, 0,69-0,98), las hospitalizaciones por IC (HR = 0,70; IC95%, 0,59-0,83) y el combinado de muerte cardiovascular o ingresos totales por IC (HR = 0,75; IC95%, 0,65-0,88). De hecho, el número de pacientes que es necesario tratar (NNT) con dapagliflozina durante el seguimiento para prevenir el empeoramiento de la IC fue de tan solo 1633.
Además, el beneficio fue precoz, ya a partir del día 28 de tratamiento, con una reducción significativa de la variable primaria del estudio del 49% (HR = 0,51; IC95%, 0,28-0,94). En consecuencia, la dapagliflozina es capaz de disminuir el riesgo tanto del primer episodio de IC como de reingresos. Teniendo en cuenta que la IC es una enfermedad progresiva, cuanto antes se inicie el tratamiento con dapagliflozina, menor será la progresión de la enfermedad, al disminuir el riesgo de hospitalizaciones por IC, por lo que aporta un beneficio precoz.
Efectos de la dapagliflozina en función del tratamiento de la insuficiencia cardiacaVarios subanálisis del estudio DAPA-HF han estudiado los efectos de la dapagliflozina en función del tratamiento de base de la IC (diuréticos, digoxina, antagonistas de la aldosterona, sacubitrilo-valsartán, ivabradina, desfibrilador automático implantable y terapia de resincronización cardiaca) y de la dosis de IECA/ARA-II, bloqueadores beta y antagonistas de la aldosterona (≥ 50% frente a < 50% de la dosis objetivo). En el DAPA-HF, el 84% de los pacientes estaban tomando diuréticos; el 94%, IECA/ARA-II (el 38% con dosis objetivo ≥ 50%); el 96%, bloqueadores beta (el 52% con dosis objetivo ≥ 50%). El beneficio de la dapagliflozina frente a placebo concordó en todos los subgrupos analizados según el tratamiento34.
Asimismo se analizaron los efectos de la dapagliflozina con respecto al tratamiento con furosemida al inicio del estudio (sin diurético, furosemida < 40, 40 y > 40 mg/día); en todos los subgrupos se observó un beneficio similar en la variable primaria del estudio y la mejoría de los síntomas, así como la seguridad de la dapagliflozina. Las dosis de diuréticos se mantuvieron constantes en la mayoría de los pacientes a lo largo del estudio y fueron similares en ambos brazos de tratamiento35. Más recientemente se ha publicado que la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina son independientes de que el paciente esté tomando antagonistas de la aldosterona, lo que indica que es posible la toma concomitante de ambos fármacos36. Igualmente, el beneficio de la dapagliflozina frente a placebo en la variable primaria fue similar en los pacientes que estaban tomando sacubitrilo-valsartán al inicio del estudio (10,7%) y en los que no (HR = 0,75; IC95%, 0,50-1,13; y HR = 0,74; IC95%, 0,65-0,86; pinteracción = 1,0). Lo mismo se objetivó en las variables secundarias. Además, no hubo diferencias en cuanto al perfil de seguridad37.
En conjunto, los resultados de estos estudios indican que no se debe esperar a que el paciente esté sintomático para optimizar el tratamiento, sino que se debe añadir dapagliflozina lo antes posible sea cual fuere el tratamiento de base que esté tomando.
Efectos de la dapagliflozina según la función renalEn el estudio DECLARE-TIMI 58, que incluyó a pacientes con DM2 y TFGe ≥ 60 ml/min (media, 85 ml/min), la dapagliflozina 10 mg/día, en comparación con el placebo, previno y redujo la progresión de la enfermedad renal38.
En el estudio DAPA-HF se excluyó a los pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 y el 41% tenía una TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 (media, 47,0 ± 8,0). Los efectos de la dapagliflozina frente a placebo, tanto en la variable primaria como en las secundarias del estudio, fueron independientes del grado de deterioro de la función renal. Asimismo, la tasa de descenso del filtrado glomerular entre los días 14 y 720 fue menor con dapagliflozina, -1,09 ml/min/1,73m2/año (IC95%, -1,41 a -0,78), que con placebo, -2,87 ml/min/1,73m2/año (IC95%, -3,19 a -2,55; p < 0,001). Además, la variable exploratoria prespecificada de duplicación de la creatinina sérica desde el último valor de laboratorio también ocurrió con menor frecuencia en el grupo de pacientes tratados con dapagliflozina (el 1,8 frente al 3,2%; HR = 0,56; IC95%, 0,39-0,82)39.
En conjunto, lo que indican todos estos estudios es que, en los pacientes con IC-FEr, el tratamiento con dapagliflozina es eficaz y se puede prescribir de manera segura a pacientes con enfermedad renal crónica a partir de una TFGe ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Incluso el reciente consenso de la American College of Cardiology, de Maddox et al18, indica que la dapagliflozina se podría emplear con precaución y un seguimiento estrecho incluso para pacientes con filtrados más bajos. No obstante, es importante recordar que la experiencia con la dapagliflozina en pacientes con TFGe < 25 ml/min/m2 es escasa40.
Efectos de la dapagliflozina según la presión arterial sistólicaUno de los problemas que puede llevar a limitar el empleo de fármacos con demostrado beneficio pronóstico en la IC-FEr es la hipotensión arterial. Es importante destacar que en el DAPA-HF uno de los criterios de inclusión fue tener la presión arterial sistólica ≥ 95 mmHg. En el estudio DAPA-HF, el 25,4% de los pacientes tenían una presión arterial sistólica < 110 mmHg; el 20,7%, entre ≥ 110 y < 120 mmHg; el 24,2%, entre ≥ 120 y < 130 mmHg, y el 29,7%, ≥ 130 mmHg. A las 2 semanas, la reducción de la presión arterial sistólica con la dapagliflozina corregida por el placebo era de -2,54 mmHg (-3,33 a -1,76; p < 0,001 )41.
Aunque los eventos fueron mayores en la categoría de presión arterial más baja, en comparación con la categoría de presión arterial más alta (20,6 frente a 13,8/100 pacientes-año), el beneficio fue similar en todas las categorías de presión arterial sistólica (HR = 0,76; IC95%, 0,60-0,97; HR = 0,76; IC95%, 0,57-1,02; HR = 0,81; IC95%, 0,61-1,08; y HR = 0,67; IC95%, 0,51-0,87; pinteracción = 0,78). También la interrupción por efectos secundarios fue similar en ambos grupos de tratamiento en todas las categorías de presión arterial analizadas41.
En consecuencia, estos resultados muestran que la reducción de la presión arterial con la dapagliflozina en esta población es poco relevante clínicamente, lo que permite complementar de manera sencilla y segura el tratamiento de la IC y en una gama de pacientes muy amplia.
Aspectos prácticos del tratamiento con dapagliflozina para el paciente con IC-FErA pesar de que la dapagliflozina es un fármaco fácil de administrar, ya que no requiere ajuste de dosis ni posología, además de tener un riesgo bajo de efectos adversos, sí es cierto que hay que conocer ciertas particularidades de este fármaco para disminuir aún más el riesgo de complicaciones y, de este modo, obtener el mayor beneficio posible. En la figura 4 y la tabla 2 se resumen los aspectos más importantes que hay que tener en cuenta a la hora de emplear dapagliflozina en esta población, incluidas contraindicaciones y precauciones, así como la administración según el estado de volemia y las cifras de presión arterial sistolica40,42-47.
Contraindicaciones y precauciones en la administratión de dapagliflozina en la práctica clínica.
| Contraindicaciones |
| Hipersensibilidad al fármaco |
| Embarazo o lactancia |
| Precauciones |
| Tasa de filtrado glomerular <25 ml/min/1,73 m2. |
| Infecciones genitourinarias: |
| Reforzar higiene perineal, tratamiento antibiótico en caso necesario. Cetoacidosis diabética: |
| Raro en pacientes con diabetes tipo 2, particularmente si están en tratamiento con insulina; reconocimiento clínico y tratamiento precoz. |
| Hipoglucemia: |
| Puede ser necesaria una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinatión con dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. |
Finalmente, en un reciente trabajo de coste-efectividad se demostró que, en el contexto de diferentes sistemas nacionales de salud (Reino Unido, Alemania y España), la adición de dapagliflozina al tratamiento de pacientes con IC-FEr era eficiente en más del 90% de las simulaciones48.
ConclusionesA pesar de los avances en el tratamiento los últimos años, la IC-FEr continúa presentando unas cifras de morbilidad y mortalidad inaceptablemente elevadas. El estudio DAPA-HF demostró que añadir dapagliflozina 10 mg/día al tratamiento habitual de la IC-FEr proporciona un beneficio no solo pronóstico, al reducir la mortalidad cardiovascular y total, sino también en la reducción de las hospitalizaciones por IC, así como una mejoría de los síntomas y la calidad de vida. Además, la dapagliflozina es un fármaco muy sencillo de emplear (no requiere ajuste de dosis ni posología), con un riesgo muy bajo de efectos secundarios (figura 5). Todo esto hace que se deba considerar la dapagliflozina como parte del tratamiento estándar de la IC-FEr y de introducción precoz para obtener el mayor beneficio para el paciente.
¿Por qué la dapagliflozina debería administrarse al paciente con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida? ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARNI: inhibidores de la neprilisina y del receptor de la angiotensina; IC-FEr: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Figura elaborada con datos de Khan47.
Los autores han contribuido por igual a la redacción y la revisión del manuscrito.
Conflicto de interesesC. Escobar declara haber recibido honorarios de Mundipharma, NovoNordisk, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Rovi y Novartis, ajenos a este trabajo. M. Anguita Sánchez declara haber recibido honorarios de AstraZeneca y Novartis ajenos a este trabajo. V. Barrios declara haber recibido honorarios de AstraZeneca, Esteve, Boehringer Ingelheim, y de Eli Lilly, durante el desarrollo de un estudio. También ha recibido honorarios de Novartis y Rovi, ajenos a este trabajo. J.M. Fernández Rodríguez declara haber recibido honorarios de Novartis, Rovi, Boehringer, Lilly, Pfizer, Novonordisk, Mundipharma, Sanofi, AstraZeneca y Amgen, ajenos a este trabajo. J.M García Pinilla no tiene conflictos de intereses que declarar. J. González-Costello declara haber recibido honorarios por cursos y presentaciones por parte de AstraZeneca, Pfizer, Alnylam, Abbott, Servier y Rovi y por asesorías de AstraZeneca, Abbott, Pfizer y Alnylam, ajenos a este trabajo. Á. González Franco declara haber recibido honorarios como ponente o consultor de Bristol Myers Squibb, AstraZeneca, Novartis, VIFOR, Boehringer, ROVI, Pfizer, Almirall, Esteve, Lilly y Zambón, ajenos a este trabajo. R. Gómez Huelgas ha recibido honorarios por asesoramiento, trabajos remunerados o estudios de investigación de Boehringer-Lilly, NovoNordisk, AstraZeneca, Sanofi, Merck Sharp & Dohme, Esteve y Menarini, ajenos a este trabajo.
Información sobre el suplementoEste artículo forma parte del suplemento titulado «Puesta al día sobre el empleo de dapagliflocina en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida», que ha sido patrocinado por AstraZeneca.