INTRODUCCIÓN

La hipótesis actual sobre la progresión de la aterosclerosis se basa en la aparición de un cambio agudo en la geometría de la placa de ateroma. Este cambio se realizaría como consecuencia de la organización del trombo formado tras la rotura de una placa coronaria relativamente pequeña. Ello se basa en observaciones realizadas en determinadas situaciones clínicas. Así, tras administrar tratamiento fibrinolítico en pacientes con un infarto agudo de miocardio y lograr la reperfusión coronaria, podemos observar mediante angioscopia coronaria la existencia de un trombo residual superpuesto a la placa coronaria. En etapas posteriores, podemos comprobar cómo este trombo se organiza.

Sin embargo, esto ocurre en el infarto de miocardio, un síndrome coronario agudo. ¿Ocurre también, de una manera silenciosa, en pacientes con enfermedad coronaria estable? En un estudio realizado por autores japoneses 1 en el que los casos fueron estudiados angiográficamente hasta cuatro veces durante un período de dos años, se comprobó que en los pacientes en los que la enfermedad progresó esto ocurrió rápidamente y de forma aguda en la mayoría (fig. 1).

Fig. 1. Progresión de la aterosclerosis coronaria en una serie de pacientes, cateterizada 4 veces de forma seriada. En círculos blancos puede verse la evolución de las lesiones que progresaron lentamente y en círculos negros los que progresaron rápidamente (tomada de Yokoya K et al1).



¿CUÁL ES EL MECANISMO Y EL PROCESO POR EL QUE UNA PLACA ATEROSCLEROSA PROGRESA RÁPIDAMENTE?

Observaciones realizadas por Mann y Davies 2 demuestran que, en la mayoría de los pacientes fallecidos por enfermedad coronaria, en las lesiones que producían una obstrucción de más de un 50%, con tinciones tisulares especiales se podía observar claramente la existencia en el pasado de una rotura de placa con posterior formación de tejido conectivo (fig. 2). En las placas pequeñas, con estenosis del 21 al 50%, el número de ellas en las que se observa un fenómeno de cicatrización es relativamente pequeño comparado con placas que producen estenosis más severas. Es decir, que cuando observamos en la coronariografía una placa que produce una estenosis superior al 50-70%, la mayoría de estas placas han llegado al estado obstructivo por un proceso agudo o subagudo con posterior cicatrización. Esta constatación constituye un dato muy importante.

Fig. 2. Preparación anatomopatológica de una sección de arteria coronaria donde puede observarse la existencia de rotura de una placa ateromatosa con existencia de tejido conectivo (tomada de Mann J et al2).



En la figura 3 se aprecia la existencia de un trombo que crece encima de otro trombo, y ambos cicatrizan. En realidad, el crecimiento de la placa ocurre por dos mecanismos distintos: empieza por la formación de un trombo y, posteriormente, este trombo tiende a formar otro trombo 3. Por tanto, el proceso de cicatrización se efectúa en dos estadios, uno para cada trombo. Desde el punto de vista de la primera situación, disponemos de datos que sugieren que una vez que se forma un trombo en el sistema arterial, éste es invadido por monocitos que liberan el factor tisular, sustancia procoagulante que genera trombina. Éste parece ser al mecanismo por el que el trombo residual tiende a formar otro trombo.

Fig. 3. Sección de arteria coronaria donde puede observarse la existencia de rotura de una placa ateromatosa, un trombo antiguo organizado, otro trombo superpuesto al anterior y existencia de tejido conjuntivo (tomada de Falk E et al3).



Resulta interesante estudiar lo que ocurre en los pacientes con diabetes mellitus. En un estudio reciente en el que obtuvimos muestras de aterectomía coronaria de pacientes diabéticos, pudimos comprobar que las placas de ateroma y el trombo tenían un gran contenido de macrófagos, con exposición del factor tisular (tabla 1). Es decir, que en el paciente diabético, la placa es muy trombogénica. Es también importante constatar que en las muestras de reestenosis coronaria de enfermos diabéticos obtenidas mediante aterectomía se observa un gran componente de tejido colágeno (tabla 2). Los pacientes diabéticos parecen tener, pues, dos conductas distintas: en primer lugar, son muy trombogénicos y en segundo lugar son muy cicatrizales. Es decir, que se forman con facilidad coágulos que cicatrizan muy rápidamente. Por lo tanto, los dos mecanismos de crecimiento de la placa son muy agresivos en el paciente diabético.

Esto nos lleva al esquema de la progresión de la aterosclerosis ampliamente estudiado por nuestro grupo durante los últimos 3 años (fig. 4). Existe una placa relativamente pequeña que se rompe de forma silenciosa, dando lugar a un trombo. Este trombo es invadido por monocitos que liberarán factor tisular que, a su vez, induce la formación de trombina, que es un potente activador de las plaquetas. Tanto la trombina como las plaquetas activan las células musculares lisas de la vecindad de la arteria en la que reside el trombo. La célula muscular lisa penetra el trombo y empieza a sintetizar tejido conectivo o tejido colágeno. A continuación, este tejido colágeno invade completamente el trombo, de forma que a los 8-10 días el trombo está rodeado de endotelio, pero es un endotelio disfuncionante. El proceso de génesis de tejido conectivo continúa hasta que, a las 4-12 semanas, el endotelio se normaliza y es capaz de sintetizar óxido nítrico, momento en que el proceso cicatrizal termina. El factor que estimula la endotelización del trombo recién formado parece ser el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), liberado por la misma célula muscular lisa activada durante la inducción de tejido conectivo 4-10.

Fig. 4. Hipótesis actual de la progresión de la aterosclerosis. MCP-1: monocyte chemoathractant protein; NO: óxido nítrico; PDGF: platelet-derived grow factor; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.



A partir de estos datos empezamos a conocer, pues, cómo crece la placa de ateroma. En primer lugar, cómo se forma el trombo original y un segundo trombo superpuesto al primero; en segundo lugar, cómo estos trombos se organizan. Es fácil, pues, comprender cómo una placa que inicialmente producía una estenosis mínima, en cuestión de unas pocas semanas, ha crecido hasta producir una obstrucción severa. Esto es lo que demuestra la historia natural de la progresión de la aterosclerosis coronaria (fig. 1).

¿PUEDE PREVENIRSE EL PROCESO DE CRECIMIENTO RÁPIDO DE LA PLACA DE ATEROMA?

Si nos encontramos con una placa ya aterosclerosa cicatrizal, ¿hubiéramos podido prevenir este proceso de crecimiento? Existen dos posibilidades: tratar de inhibir los procesos de trombosis primaria o, tal vez, el proceso de cicatrización secundaria. Como el crecimiento de placa se inicia a partir de la secreción de factor tisular, sustancia procoagulante que se halla tanto en la placa lipídica arterial que producen el trombo como en el mismo trombo invadido por monocitos, ¿podemos prevenir el proceso trombótico? Los estudios realizados en nuestro laboratorio han demostrado que sí es posible utilizando un inhibidor del factor tisular (TFPI) 9-15.

En estudios recientes realizados por Roquè en nuestro departamento de investigación hemos podido observar cómo se forma el trombo tras realizar una angioplastia en la arteria coronaria descendente anterior en cerdos. Si repetimos el experimento administrando previamente TFPI, el trombo que se forma es pequeño, mientras que si se administra heparina se produce una hemorragia. Por tanto, podemos neutralizar el factor tisular, pero el margen de seguridad es muy estrecho. Como consecuencia de la reducción del trombo inicial, lo que resulta interesante es que la administración de TFPI reduce muy significantemente, al cabo de 28 días, el proceso cicatrizal obstructivo. En la figura 5, podemos observar las diferencias entre los animales no tratados frente a los tratados con TFPI tras realizar una angioplastia coronaria. Por tanto, desde el punto de vista teórico es posible prevenir el crecimiento de placa inhibiendo el factor tisular, que es el que origina el primer o el segundo trombo, con lo cual se produce una diminución del proceso de cicatrización secundaria.

Fig. 5. Aspecto de las arterias coronarias de cerdos 28 días después de practicarse una angioplastia coronaria en la arteria coronaria descendente anterior con (A, B y C) y sin (D, E y F) administración previa de un inhibidor del factor tisular.



La segunda posibilidad terapéutica de prevención es intentar inhibir los factores de crecimiento que dan lugar a la cicatrización, como la trombina y el factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF); los resultados no son satisfactorios puesto que son sistemas redundantes; es decir, que cuando se inhibe un factor de crecimiento aparecen otros factores de crecimiento que estimulan la proliferación de las células musculares lisas. Con la administración de rapamicina (derivado de la ciclosporina) lo que hacemos es muy distinto: modificamos las ciclinas, sustancias reguladoras del ciclo de proliferación de las células. Estas sustancias no son redundantes, lo que explica que ciertos tipos de cáncer se produzcan por la simple modificación genética de uno de estos elementos.

Así, una de las funciones que tiene la rapamicina es la de estimular la formación de un ciclina inhibidora, el P-27, de forma que cuando en el animal de experimentación administramos rapamicina durante la angioplastia, se forma un trombo inicial pero se inhibe significantemente el proceso secundario de cicatrización 16, como puede comprobarse en la figura 6. Esto constituye, pues, otro tipo de tratamiento, que tiene por objetivo modificar, no la causa del proceso, que es el trombo, sino la consecuencia, que es la placa de crecimiento. Así, hemos visto que si se inhibe la consecuencia (el proceso de cicatrización), el trombo se reabsorbe lentamente.

Fig. 6. Aspecto de las arterias coronarias de cerdos después de practicarse una angioplastia coronaria tras la administración de rapamicina (derecha), en comparación con un grupo control (izquierda) (tomada de Gallo R et al16).



PERSPECTIVAS DE FUTURO

El futuro en esta línea de investigación estriba en poder estudiar estos procesos de progresión de la placa in vivo. Esto puede lograrse actualmente mediante dos técnicas distintas. Con la primera de ellas, podemos monitorizar la formación y evolución del trombo que se forma en una arteria superficial, realizar su seguimiento durante un período de horas y observar su evolución tras administrar diferentes antitrombóticos. Básicamente se trata de marcar las plaquetas y el fibrinógeno con un isótopo radioactivo y seguirlos con una gammacámara de alta sensibilidad (fig. 7). Así, cuando se produce un daño vascular se forma un trombo que podemos seguir mediante este método de detección. Éste es un sistema que se aplicará sobre la piel en arterias periféricas de pacientes sometidos a angioplastia de las arterias ilíaca o femoral. Ello permitirá utilizar nuevos fármacos in vivo en pacientes y podremos seguir el trombo on line (fig. 8). Ésta es una técnica muy bonita y con un futuro muy esperanzador desde el punto de vista farmacológico.

Fig. 7. Gammacámara de alta sensibilidad que permite monitorizar la formación y evolución de trombos (tomada de Gallo R et al. J Am Coll Cardiol 2000; en prensa).

Fig. 8. Monitorización de la formación de trombos coronarios tras la angioplastia coronaria en cerdos y comparación de su evolución tras administrar distintos fármacos (tomada de Gallo R et al. J Am Coll Cardiol 2000; en prensa).



La segunda técnica es la resonancia magnética, por medio de la cual podemos estudiar el crecimiento del tejido conectivo. Actualmente podemos llegar a observar la hiperplasia de la íntima que se produce tras la angioplastia coronaria en animales de experimentación 17 (fig. 9). En realidad, ya podemos estudiar en pacientes cómo crece la placa de ateroma en una arteria coronaria nativa por medio de la resonancia magnética (fig. 10).

Fig. 9. Observación mediante resonancia magnética de alta sensibilidad de la hiperplasia de la íntima desarrollada en la arteria coronaria descendente anterior de un cerdo tras practicarse angioplastia. LAD: arteria coronaria descendente anterior; LV: ventrículo izquierdo; RV: ventrículo derecho; vessel wall: pared vascular (tomada de Worthley S et al. Circulation 1990; 100: I-521).

Fig. 10. Observación mediante resonancia magnética de alta sensibilidad de una placa de ateroma situada en la arteria coronaria descendente anterior de un paciente (derecha) y su correspondiente correlación con la imagen angiográfica (izquierda). LAD: arteria coronaria descendente anterior; LV: ventrículo izquierdo; RV: ventrículo derecho; RVOT: tracto de salida del ventrículo derecho (tomada de Fayad ZA. Circulation 1999; 100: I-520).



En resumen, actualmente disponemos de dos técnicas que nos proporcionarán una visión mucho más clara de lo que hemos podido observar hasta ahora en muestras de anatomía patológica. Con ellas podremos estudiar el trombo in vivo, observar cómo se forma, y hasta qué punto podemos inhibirlo con distintos fármacos. Todo ello nos permitirá estudiar muy de cerca la historia natural de la aterosclerosis y la eficacia de distintos métodos para prevenir su progresión.