Estudio observacional de cohortes retrospectivo en el que se incluyó a los 36 pacientes con MCAVD definitiva de alto riesgo portadores de DAI con seguimiento en nuestro hospital entre enero de 2000 y enero de 2016.

El diagnóstico de MCAVD definitivo se estableció según los criterios de la Task Force modificados en 20104, si se cumplían al menos 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 menores o 4 criterios menores de categorías diagnósticas diferentes.

El criterio de alto riesgo se estableció según el documento de consenso de las sociedades internacionales de cardiología12, es decir, pacientes en prevención secundaria por taquiarritmias ventriculares o parada cardiaca previa o en prevención primaria por disfunción sistólica ventricular grave derecha y/o izquierda.

Se recogieron las características demográficas, clínicas, anatómicas, electrocardiográficas y arrítmicas, así como el número y el tipo de criterios diagnósticos que se cumplían en el momento del diagnóstico. Las características demográficas se registraron en el diagnóstico de la enfermedad. Las anatómicas, mediante ecocardiografía-Doppler o por resonancia magnética cardiaca.

El primer evento arrítmico mayor se definió como la primera taquicardia ventricular sostenida, muerte súbita recuperada o terapia apropiada en un paciente que no había sufrido antes evento alguno (aquellos con DAI en prevención primaria).

El estudio cumple la normativa ética de la Declaración de Helsinki de 1975.

El análisis genético se llevó a cabo en los casos índice mediante técnicas de secuenciación masiva next-generation sequencing entre diciembre de 2013 y junio de 2016 e incluyó todos los genes relacionados con la enfermedad y también con otras miocardiopatías. Los genes estudiados fueron los siguientes: DSC2, DSG2, DSP, FLNC, JUP, PKP2, PLN, TMEM43, CTNNA3, DES, LMNA, RYR2, TGFB3, TTN, CASQ2, CTNNB1, LDB3, PERP, PKP4, PPP1R13L y SCN5A. Al único familiar del estudio se le realizó secuenciación en ambas direcciones del fragmento del gen (PKP2 en este caso) de la variante genética previamente identificada.

Los exones y límites intrónicos se capturaron utilizando una biblioteca de sondas (SureSelect Target Enrichment Kit for Illumina, Agilent Technologies). La secuenciación se realizó utilizando la plataforma Illumina HiSeq 1500 (Illumina; San Diego, California, Estados Unidos) con una longitud de lectura de 2 × 100 bases siguiendo los protocolos de Illumina. El análisis bioinformático se llevó a cabo a través de diferentes programas para la genotipificación. Se consideró la información relativa a la frecuencia en diferentes poblaciones (1000 Genomes Project, Exome Variant Server, Exome Aggregation Consortium). Para el filtrado de variantes, se utilizó una estrategia interna de filtrado y priorización de variantes diseñada por Health in Code, y el análisis se concentró en los principales genes incluidos en el panel de cardiomiopatías arritmogénicas. Un equipo de cardiólogos y genetistas evaluó y clasificó las variantes mediante el esquema de clasificación de variantes Health in Code adaptado del American College of Medical Genetics.

Las variantes consideradas clínicamente relevantes según el fenotipo del paciente se confirmaron mediante secuenciación de Sanger.

Los eventos apropiados se definieron como la intervención del DAI mediante terapia antitaquicárdica o por choques en respuesta a arritmia ventricular sostenida. Los eventos inapropiados se definieron como la intervención del DAI con terapia antitaquicárdica o choque por taquicardia supraventricular (fibrilación auricular, taquicardia auricular o sinusal) o por disfunción del dispositivo (sobresensado o ruido).

Durante el seguimiento se recogieron los eventos arrítmicos ventriculares apropiados (número, tiempo desde el implante, longitud de ciclo, eficacia de la terapia antitaquicárdica y choques) e inapropiados (número, tiempo desde el implante y causas), la aparición de fibrilación auricular o insuficiencia cardiaca, la necesidad de ablación de sustrato, el daño en el ventrículo izquierdo y los fallecimientos o los trasplantes ocurridos.

Para el análisis de los datos se utilizó el programa SPSS (versión 18.0). Las variables continuas se expresan como media ± desviación típica; las variables categóricas, como valor absoluto y porcentaje. Para la comparación de variables continuas, se utilizó el test de la t de Student (en caso de distribución normal) o la de la U de Mann-Whitney (para las de distribución no normal). Las variables categóricas se compararon mediante tablas de contingencia y la prueba de la χ2 o el test exacto de Fisher. El estudio del tiempo libre de eventos arrítmicos apropiados se llevó a cabo mediante el método de Kaplan-Meier.

Se consideró significación estadística con valores de p < 0,05 en sentido bilateral.

La mayoría eran varones (28 pacientes; 78%), con una edad media al diagnóstico de 45 ± 18 años. Todos tenían MCAVD definitiva según los criterios de Task Force modificados en 20104, independientemente del resultado genético.

Los criterios diagnósticos y las características clínicas principales se desglosan en la tabla 1, teniendo en cuenta que a ningún paciente se le realizó biopsia endomiocárdica para establecer el diagnóstico, aunque el de un paciente se confirmó a posteriori porque se le realizó trasplante cardiaco.

Respecto a la presentación de la enfermedad, en la mayoría se diagnosticó a partir de eventos arrítmicos: 2 pacientes tuvieron muerte súbita recuperada y 28, taquicardia ventricular sostenida con morfología de bloqueo de rama izquierda (20 de eje superior y 8 de eje inferior); se diagnosticó a 4 de ellos a partir de estudio por extrasistolia ventricular, a 1 durante el estudio con insuficiencia cardiaca y a otro durante el cribado familiar (único familiar del estudio, madre de caso índice mujer). A los primeros 30 pacientes, se les implantó DAI en prevención secundaria y a los 6 restantes, en prevención primaria por tener daño ventricular grave (2 biventricular y 4 ventricular derecha).

La media de fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 58 ± 10%; 6 pacientes (17%) tenían daño del ventrículo izquierdo y 2 (6%) presentaron disfunción ventricular grave (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35%). La media de FE del ventrículo derecho fue del 40 ± 18% medida por resonancia cardiaca, y 18 pacientes (50%) tenían disfunción grave del ventrículo derecho (fracción de eyección del ventrículo derecho < 35%) medida por ecocardiografía o resonancia.

Se halló realce tardío con gadolinio en 10 de los 18 pacientes a los que se hizo resonancia cardiaca: en 7 pacientes en ventrículo derecho; en 2, biventricular y en 1, exclusivamente en el ventrículo izquierdo.

Mediante next-generation sequencing se detectó al menos 1 variante desmosómica patogénica o probablemente patogénica en 27 pacientes (75%): 26 casos índice y 1 familiar. De ellas, las de la plakofilina 2 (PKP2) fueron las más frecuentes, con 19 variantes, seguidas de las 5 en la desmogleína 2 (DSG2) y las 3 de la desmoplakina (DSP).

Respecto a la naturaleza, había 5 nonsense, 15 frameshifty, 1 splice y 6 missense. En 15 pacientes (71%) se obtuvieron 10 mutaciones nuevas, no descritas previamente. Una de ellas (NP_004563.2:p.Glu259Glyfs*77) se detectó en 5 casos índice de 5 familias diferentes en la misma provincia; en otra (NP_004563.2: p.Gly328Glufs*24) hubo cosegregación y además un familiar cumplía criterios de alto riesgo (disfunción ventricular derecha), por lo que se lo incluyó en el estudio (único familiar). Respecto a las 8 variantes restantes, se estudió a 49 familiares, y se detectó a 21 portadores y cosegregación en 5 de las variantes, pero ningún familiar cumplía los criterios de MCAVD de alto riesgo.

En la figura 1 se puede ver su distribución en función del gen afectado y su naturaleza. Sus características se desglosan en la tabla 2.

Figura 1.

Distribución de las variantes genéticas encontradas según el tipo de gen afectado y su naturaleza. DSG2: desmogleína 2; DSP: desmoplaquina; PKP2: plakofilina 2.

(0,05MB).

Además, se encontraron variantes desmosómicas clasificadas como probablemente no patológicas en 3 pacientes: 2 afectados de proteína plakoglobina (JUP) (NP_068831.1:p.Lys261Trpfs*39 y NP_068831.1:p.Glu146Lys) y otro en la desmocolina 2 (DSC2) (abnormal splicing intron 9).

En 4 pacientes se detectaron, además de las mutaciones desmosómicas, otras variantes en genes no desmosómicos. En concreto, 3 en el gen que codifica la titina (TTN) y 1 en el gen del receptor de la rianodina (RYR2), lo que no se asoció con ninguna característica clínica o pronóstica determinada. No se detectaron variantes aisladas en genes no desmosómicos relacionados con la enfermedad.

La mutación del gen PKP2 se asoció con un daño exclusivamente en el ventrículo derecho (el 100% de daño el ventrículo derecho frente a un 0% en el izquierdo o biventricular; p < 0,05). Respecto a los 6 pacientes con daño del ventrículo izquierdo, 2 tenían mutación de la DSP (el 67 frente al 33%; p = 0,07), 1 mutación de la DSG2 y en los últimos 3 el test genético resultó negativo.

La presencia de variantes patogénicas, el tipo de gen afectado o la naturaleza de aquellas no se asociaron con un primer evento arrítmico más precoz (figura 2), una presentación clínica diferente o determinadas características electrocardiográficas y anatómicas.

Figura 2.

Curva de Kaplan-Meier que muestra la probabilidad del primer evento arrítmico mayor desde el nacimiento en función de la presencia o ausencia de variantes patogénicas o probablemente patogénicas.

(0,1MB).

Durante una mediana de seguimiento de 5 [1-20] años, 23 pacientes (64%) tuvieron al menos 1 evento arrítmico apropiado por el DAI. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer evento fue 7 [1-29] meses. Se registraron y trataron en total 321 arritmias ventriculares de una longitud de ciclo media de 283,05 ± 35,68 ms; 7 ingresaron por tormenta arrítmica y 5 precisaron ablación de sustrato por arritmias ventriculares de repetición (3 endocárdicas y 2 epicádicas).

Todos los pacientes estaban tomando bloqueadores beta, de los que el más frecuente fue el sotalol (21 pacientes [58%]) y 11 (31%) tomaron amiodarona en algún momento.

La presencia o ausencia de variantes desmosómicas causales o su naturaleza no se asociaron con características pronósticas determinadas según la frecuencia de aparición de arritmias ventriculares o su mayor precocidad.

De los 23 pacientes que sufrieron eventos arrítmicos apropiados en el seguimiento, 22 (96%) eran portadores de DAI en prevención secundaria, frente a 1 en prevención primaria (p = 0,02). La supervivencia libre de eventos en función de la indicación del DAI se muestra en la figura 3.

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de episodios apropiados desde el implante del desfibrilador en función de que la indicación fuera para prevención primaria o secundaria.

(0,09MB).

Tuvieron eventos inapropiados durante el seguimiento 4 pacientes: 3 por fibrilación auricular paroxística y 1 por taquicardia sinusal; 3 pacientes tuvieron complicaciones relacionadas con el dispositivo: 2 infecciones y 1 rotura de electrodo.

Durante el seguimiento, 7 pacientes presentaron fibrilación auricular y 3 acudieron a urgencias por insuficiencia cardiaca. Hubo 1 trasplante cardiaco (por insuficiencia cardiaca refractaria), pero no hubo fallecidos.

Se trata de un estudio retrospectivo y unicéntrico, con un pequeño número de pacientes con MCAVD de alto riesgo, que no comparó los datos con los de moderado o bajo riesgo. Además, no se incluyen estudios post mortem que también tendrían un alto riesgo arrítmico.

Dada la naturaleza retrospectiva del estudio, algún factor de confusión podría afectar los resultados obtenidos.