El registro español de M-TEER es un registro nacional, multicéntrico, prospectivo, actualmente en curso, de pacientes consecutivos a los que se les practica una M-TEER en España. Cuenta con el apoyo de la Asociación de Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología. Se han publicado anteriormente otros estudios de este registro12–14. El objetivo principal del presente trabajo fue evaluar los resultados de la M-TEER en supervivientes de cáncer en comparación con pacientes sin diagnóstico previo de esta enfermedad. Para este análisis, se utilizaron datos de 14 centros que proporcionaron las variables oncológicas individuales de interés. La lista de centros participantes se incluye en el material adicional del artículo. Las intervenciones se llevaron a cabo entre junio de 2012 y febrero de 2022, y el periodo de seguimiento se censuró por la derecha en el momento del último seguimiento o 4 años después de la M-TEER, lo que sucediera antes. Los pacientes con un diagnóstico de cáncer anterior a la M-TEER se emparejaron en una relación 1:1 con aquellos sin antecedentes de cáncer, utilizando un emparejamiento por puntuación de propensión. El comité de ética de investigación clínica de Córdoba (España) aprobó el protocolo (número de referencia 5956), y el estudio se llevó a cabo de acuerdo con las normas institucionales y las directrices de buenas prácticas clínicas. En este trabajo, se han seguido las directrices STROBE (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology) para la publicación de estudios observacionales15.

Equipos interdisciplinarios locales de cada uno de los centros, formados por cardiólogos clínicos e intervencionistas, especialistas en diagnóstico cardiaco por imagen y cirujanos cardiacos, evaluaron la idoneidad clínica y anatómica para la realización de la M-TEER de acuerdo con las recomendaciones de las guías internacionales8,11. La intervención se llevó a cabo de acuerdo con la práctica local habitual. El tipo de dispositivo, el número de clips, la estrategia de implante y otros aspectos técnicos quedaron al criterio de los operadores. El cardiólogo clínico que supervisaba la asistencia de cada uno de los pacientes decidió la necesidad de tratamiento médico. Se realizó un seguimiento clínico y ecocardiográfico según la práctica local.

La información para la base de datos del registro español de M-TEER se obtuvo mediante formularios de recogida de datos online, estandarizados con la información de cada uno de los casos, y los centros participantes la actualizaron periódicamente. Se extrajeron del sistema, a través de la web, las siguientes categorías de variables: características demográficas, comorbilidades, tratamiento cardiovascular, ecocardiografía, intervención y seguimiento. Además, los investigadores locales recopilaron datos de las variables oncológicas de interés a partir de las historias clínicas electrónicas: diagnóstico de cáncer, fecha del diagnóstico, ubicación de esta enfermedad y tratamientos cardiotóxicos.

El cáncer se definió como cualquier diagnóstico previo de cáncer antes de la M-TEER, independientemente de su ubicación, estado o estadio. El criterio de valoración principal fue la combinación de la mortalidad por cualquier causa y la hospitalización por insuficiencia cardiaca en el seguimiento a medio plazo. Los criterios de valoración secundarios fueron los resultados ecocardiográficos y el estado funcional tras un año de seguimiento. Los resultados periintervención, incluidos el éxito técnico y el del dispositivo, se definieron según los criterios del Valve Academic Research Consortium (apartado de Definiciones de éxito técnico y éxito del dispositivo del material adicional)16.

Las variables cualitativas se expresan en forma de recuento (porcentaje), y las variables continuas, de media±desviación estándar o mediana [rango intercuartílico], según su distribución. Se utilizó la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher para comparar las variables cualitativas, y la prueba de t de Student o la prueba de U de Mann-Whitney para las variables continuas, según correspondiera. Se aplicó la prueba de McNemar para analizar los datos emparejados de variables cualitativas. Se usó la prueba de Mann-Kendall para evaluar la tendencia de las intervenciones de M-TEER en los pacientes con un diagnóstico previo de cáncer.

Se realizó un emparejamiento por puntuación de propensión para tener en cuenta los factores de confusión. Se calcularon las puntuaciones de propensión con un modelo de regresión logística multivariable que incluía el diagnóstico de cáncer como variable dependiente y 13 variables explicativas que podían estar asociadas al criterio de valoración principal según los conocimientos previos: edad, sexo, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad coronaria, fibrilación auricular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, filtración glomerular estimada, hemoglobina, EuroSCORE II, clase ≥ III de la New York Heart Association, fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40% y etiología de la IM. Se utilizó el método de emparejamiento con el vecino más próximo, sin reemplazo y con un margen de 0,1 para el emparejamiento mediante puntuación de propensión, con una relación 1:1. Se emplearon las diferencias medias estandarizadas antes y después del emparejamiento por puntuación de propensión para evaluar el equilibrio entre los grupos en cuanto a las covariables. Se consideraron suficientes las diferencias medias estandarizadas <0,15.

Se realizaron los análisis de tiempo hasta el acontecimiento con los métodos de Kaplan-Meier y de riesgos proporcionales de Cox. Para el análisis del tiempo transcurrido hasta la hospitalización por insuficiencia cardiaca, se utilizó el modelo de riesgo de subdistribución de Fine-Gray con el fin de tener en cuenta la muerte como riesgo competitivo17. La hipótesis de riesgos proporcionales se evaluó con gráficos y pruebas de residuos de Schoenfeld. Para el modelo multivariable de Cox de predictores, se evaluó la multicolinealidad con el factor de inflación de la variancia. Se realizaron los análisis estadísticos con el programa informático R (versión 4.4.2; R Foundation for Statistical Computing, Austria).

Se incluyó a 1.237 pacientes. A un total de 164 (13,3%) se les había diagnosticado de cáncer antes de la M-TEER. Se observó una tendencia significativa al aumento en la proporción de pacientes con cáncer a lo largo del tiempo (prueba de Mann-Kendall, p=0,048), con una correlación ascendente moderada (τ=0,56) (figura 1). La media de edad era de 73,1±10,5 años, y un 34,1% eran mujeres. Antes de la intervención, los pacientes presentaban síntomas intensos, con un 85,2% en la clase funcional III o superior de la New York Heart Association. Las comorbilidades tanto cardiovasculares como no cardiovasculares eran frecuentes: enfermedad coronaria (49,5%), fibrilación auricular (61,2%), diabetes mellitus (35,3%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (20,7%) y enfermedad renal crónica (76,4%). La mediana de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 40 [30-55%], y el 49,7% de los pacientes presentaban una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40%. La mediana de concentración del propéptido natriurético aminoterminal tipo B fue de 2.799 [2.231-3.591] pg/ml. La etiología de la IM era una IMF en el 57,7% de los casos, una IMD en el 27,4% y una IM mixta en el 14,9%.

Figura 1.

Figura central. Diseño y resultados principales del estudio. En la figura, se muestran el diseño del estudio, las observaciones clave y los resultados clínicos de los pacientes con un diagnóstico previo de cáncer a los que se les practicó una M-TEER en comparación con los controles. La prevalencia de diagnósticos previos de cáncer en pacientes con una M-TEER fue alta y aumentó con el transcurso del tiempo. La IM estuvo relacionada con una cardiotoxicidad en el 38,7% de los casos. El tipo de IM mostró una asociación con la ubicación del cáncer, y con la exposición a antraciclinas y a la radioterapia torácica del lado izquierdo. Los gráficos de Kaplan-Meier muestran unos resultados a medio plazo comparables en los supervivientes de cáncer y los que no lo son, sin diferencias significativas en cuanto a la mortalidad o las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Las mejoras ecocardiográficas y funcionales similares al cabo del año respaldan en mayor medida la seguridad y viabilidad de la M-TEER en esta población. En los supervivientes de cáncer, los factores independientes que predecían un peor resultado fueron los cánceres hematológicos, la radioterapia mediastínica, la diabetes mellitus, la anemia y la puntuación EuroSCORE II. HIC: hospitalización por insuficiencia cardiaca; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: insuficiencia mitral; IMD: insuficiencia mitral degenerativa; IMF: insuficiencia mitral funcional; M-TEER: reparación mitral percutánea de borde a borde; NYHA: New York Heart Association; RT: radioterapia.

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Las características iniciales de la cohorte sin emparejamiento y la cohorte con emparejamiento, según el diagnóstico de cáncer, se indican en la tabla 1. Los pacientes con antecedentes de cáncer tenían una edad ligeramente superior, con una mayoría de mujeres, y eran más propensos a presentar hipertensión y anemia. En cambio, eran menos proclives a tener un diagnóstico de enfermedad coronaria o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Aunque la IMF supuso la etiología más frecuente en ambos grupos, la proporción fue ligeramente inferior en los supervivientes de cáncer.

El emparejamiento por puntuación de propensión produjo 163 pares con un equilibrio aceptable de las características iniciales, de manera que todas las diferencias medias estandarizadas eran <0,15.

En los 163 supervivientes oncológicos emparejados, la mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la enfermedad hasta la M-TEER fue de 7 [3-17] años y los tipos de cáncer más comunes fueron los siguientes: mama (20,9%), leucemia/linfoma (19,6%), próstata (12,9%), colorrectal (12,3%) y pulmón (6,1%). En la tabla S1, se muestra información más detallada de las características oncológicas. El tipo de tumor mostró una asociación con la etiología de la IM (p < 0,001, figura 2). Los pacientes con linfoma/leucemia eran los más propensos a presentar una IMF, mientras que aquellos con cáncer de pulmón eran los que tenían IMD con mayor frecuencia.

Figura 2.

Etiología de la insuficiencia mitral según la ubicación del cáncer. La ubicación del cáncer mostró una asociación con la etiología de la IM. La IMF fue especialmente frecuente en los pacientes con L/L, mientras que la IMD fue la etiología más habitual en los supervivientes de cáncer de pulmón. CR: colorrectal; IM: insuficiencia mitral; IMD: insuficiencia mitral degenerativa; IMF: insuficiencia mitral funcional; IMM: insuficiencia mitral mixta; L/L: leucemia o linfoma.

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Se dispuso de datos sobre el tratamiento oncológico de 155 de los 163 supervivientes de cáncer (95,1%). En la tabla 2, se resume la exposición a la radioterapia torácica y la quimioterapia, incluidos los productos relacionados con una disfunción cardiaca asociada al tratamiento del cáncer. La IM se atribuyó a los efectos cardiotóxicos de los tratamientos contra el cáncer en 60 pacientes (38,7%). La exposición a antraciclinas mostró una asociación significativa con la IMF, mientras que la radioterapia torácica del lado izquierdo estaba relacionada con la IMD (en ambos casos, p < 0,001). Por el contrario, el tratamiento dirigido contra HER2 no mostró ninguna relación significativa con el tipo de IM (p=0,427).

Las tasas de éxito técnico fueron altas y similares en ambos grupos (cáncer frente a control: el 96,9 frente al 97,5%; p=0,999). El éxito del dispositivo también fue comparable en ambos grupos (el 88,3 frente al 90,2%; p=0,591). No se observaron diferencias en otras características del procedimiento, como la duración o el número de intervenciones que requirieron > 1 clip. La incidencia de complicaciones mayores fue baja y similar en ambos grupos. La duración de la hospitalización y la mortalidad también fueron semejantes (tabla 3). No se observaron diferencias significativas en cuanto al éxito técnico y el éxito del dispositivo al explorar las comparaciones de los grupos en los 3 estratos de etiología de la IM (tabla S2).

Las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia a 30 días de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca fueron del 3,7% en los supervivientes de cáncer y del 4,3% en el grupo control (p=0,783). La incidencia a 30 días de la mortalidad por cualquier causa fue del 1,2% en los supervivientes de cáncer frente al 2,5% en los controles (p=0,417). Con el análisis de riesgos competitivos de Fine-Gray, la incidencia a 30 días de la hospitalización por insuficiencia cardiaca fue del 1,2% en los supervivientes de cáncer y del 2,5% en los controles (p=0,704).

La mediana global del seguimiento de la cohorte con emparejamiento fue de 24 [11-43] meses. En la tabla 4, se muestran las tasas de incidencia acumulada estimadas con el método de Kaplan-Meier para el criterio de valoración principal de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca a los 1, 2, 3 y 4 años. El criterio de valoración compuesto principal se dio en 149 pacientes (45,7%): 80 (49,1%) supervivientes de cáncer y 69 (42,3%) controles (hazard ratio [HR] = 1,23; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,89-1,70; p=0,202) (figura 1). La estimación fue coherente en un análisis de sensibilidad del que se excluyó a 4 pacientes con antecedentes de cáncer de piel distinto del melanoma (HR = 1,26; IC95%, 0,91-1,74; p=0,158). Aunque el criterio de valoración principal se dio con mayor frecuencia en los pacientes con IMF que en los que tenían una IMD o una IM mixta (HR = 1,43; IC95%, 1,03-2,00; p=0,036), no hubo una interacción significativa entre la etiología de la IM y el grupo de cáncer en comparación con el grupo control (p para la interacción=0,516) (figura S1). En la figura S2, se muestra la evaluación del supuesto de riesgos proporcionales para el modelo de Cox del criterio de valoración principal.

No se observaron diferencias significativas entre los supervivientes de cáncer y los controles en cuanto a los componentes individuales del criterio de valoración principal. Se produjeron un total de 101 (31,0%) muertes por cualquier causa, 56 (34,4%) en el grupo de supervivientes de cáncer y 45 (27,6%) en el grupo control (HR = 1,27; IC95%, 0,86-1,88; p=0,237) (figura 3A). Además, 100 (30,1%) pacientes presentaron al menos 1 episodio de hospitalización por insuficiencia cardiaca, incluidos 54 (33,1%) del grupo de supervivientes de cáncer y 46 (28,2%) del grupo control. El valor de la hazard ratio de subdistribución (HRs) para la hospitalización por insuficiencia cardiaca, teniendo en cuenta la muerte como riesgo competitivo, fue de 1,22 (IC95%, 0,82-1,80; p=0,320) (figura 3B).

Figura 3.

Curvas de incidencia acumulada para los componentes del criterio de valoración principal. A: Curva de Kaplan-Meier para la mortalidad por cualquier causa. B: Curva de incidencia acumulada de Fine-Gray para la hospitalización por insuficiencia cardiaca, teniendo en cuenta la muerte como riesgo competitivo. HIC: hospitalización por insuficiencia cardiaca.

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En los supervivientes de cáncer con una IM relacionada con el tratamiento oncológico, los riesgos fueron comparables a los de los supervivientes de cáncer para el criterio de valoración principal combinado (HR = 1,05; IC95%, 0,66-1,68; p=0,824) y para sus componentes: mortalidad por cualquier causa (HR = 1,21; IC95%, 0,70-2,08; p=0,498) y hospitalización por insuficiencia cardiaca (HRs = 1,10; IC95%, 0,63-1,92; p=0,750).

Se evaluaron los factores predictivos de resultados adversos en la cohorte de cáncer con modelos de riesgos proporcionales de Cox uni- y multivariables (figura 4, figura S3). En el análisis multivariable, la diabetes mellitus, la anemia, la puntuación EuroSCORE II, los cánceres hematológicos y la radioterapia mediastínica fueron factores predictivos independientes de un mayor riesgo de que se produjera el criterio de valoración combinado de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Todos los valores del factor de inflación de la variancia estaban próximos a 1, lo que indica que no existe una colinealidad relevante (tabla S3). Para explorar con mayor detalle si la asociación entre los cánceres hematológicos y un peor resultado se debía a la exposición a antraciclinas, se ajustó un modelo de Cox que incluía el término de interacción entre estas variables. Los resultados fueron similares en los subgrupos de supervivientes con cánceres hematológicos según la exposición a antraciclinas (p para la interacción=0,169). No se observaron diferencias significativas de la puntuación EuroSCORE II entre los pacientes con cánceres hematológicos y los que presentaban tumores sólidos (3,6 [2,4-6,2] frente a 4,1 [2,4-7,1]; p=0,531). Los pacientes tratados con antraciclinas presentaron valores ligeramente inferiores de la puntuación EuroSCORE II en comparación con lo observado en aquellos que no recibieron antraciclinas (3,3 [RIC, 2,0-5,8] frente a 4,1 [RIC, 2,6-7,3]; p=0,043]). Sin embargo, no hubo interacción entre la exposición a antraciclinas y la puntuación EuroSCORE II por lo que respecta al criterio de valoración principal (p para la interacción=0,164).

Figura 4.

Gráfico de bosque de los factores predictivos de la mortalidad por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca en la cohorte de pacientes con cáncer. Regresión de Cox univariable (izquierda) y regresión de Cox multivariable (derecha). El modelo multivariable inicial incluyó las variables con un valor de p <0,15 en los modelos univariables. DM: diabetes mellitus; EAP: enfermedad arterial periférica; EC: enfermedad coronaria; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FA: fibrilación auricular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; FGe: filtración glomerular estimada; HCL: hipercolesterolemia; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: insuficiencia mitral; NYHA: New York Heart Association; RT: radioterapia.

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De los 238 pacientes vivos, a los que se les hizo un seguimiento clínico al año, se dispuso de datos ecocardiográficos y del estado funcional de 224 (94%) y 236 (99%) casos, respectivamente. Al cabo del año, el 85,8% de los pacientes del grupo de supervivientes de cáncer presentaban una IM de grado II o inferior, en comparación con el 86,5% de aquellos del grupo control (p= 0,889) (figura 5A). Por lo que respecta al estado funcional, el 80,0% de los pacientes del grupo de supervivientes de cáncer y el 80,2% del grupo control se encontraban en la clase funcional I o II de la New York Heart Association (p= 0,974) (figura 5B). La mejora en el grado de la IM y en la clase funcional de la New York Heart Association en comparación con el valor inicial fue estadísticamente significativa tanto para el grupo con cáncer como para el grupo control (p <0,001).

Figura 5.

Insuficiencia mitral y resultados funcionales al cabo del año. Cambios en (A) el grado de insuficiencia mitral y (B) la clase funcional de la New York Heart Association. En comparación con el valor inicial, tanto la insuficiencia mitral como la clase de la New York Heart Association mejoraron significativamente (p <0,001). El grado de insuficiencia mitral y la clase de la New York Heart Association al cabo del año fueron comparables en ambos grupos.

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La heterogeneidad en la definición del cáncer (tipo, estadio, estado, tiempo transcurrido tras el diagnóstico y tratamientos) puede haber sido una fuente de variabilidad, lo que reduciría la precisión de las estimaciones. Dado que el tamaño de la muestra fue limitado, no se pudo realizar análisis de subgrupos según las características del cáncer, ni combinar los detalles del tratamiento y la ubicación del tumor con el mecanismo de la IM en un único análisis. La ausencia de datos sobre la dosis acumulada de antraciclina impidió evaluar las relaciones entre dosis y respuesta, y puede haber enmascarado las asociaciones con el pronóstico. El periodo de inclusión prolongado puede limitar la generalizabilidad de los resultados a la práctica clínica contemporánea.