La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por el remodelado vascular pulmonar y el consecuente aumento de las resistencias vasculares pulmonares. Este aumento de poscarga inicialmente genera hipertrofia adaptativa del ventrículo derecho (VD), que finalmente claudica y se produce insuficiencia cardiaca derecha y muerte1.
La Organización Mundial de la Salud clasifica la hipertensión pulmonar (HP) en 5 grandes grupos atendiendo a similitudes clínicas, hemodinámicas e histológicas. Las entidades más prevalentes son la HP asociada con cardiopatía izquierda (grupo 2) y la HP relacionada con enfermedad respiratoria o hipoxia (grupo 3). Sin embargo, la HAP y sus formas relacionadas (grupo 1) son objeto de intensa investigación pese a ser muy infrecuente. Los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y el desarrollo de nuevas terapias han mejorado la supervivencia de los pacientes con HAP1, pero el pronóstico sigue siendo dramático. Los tratamientos actuales no revierten la progresión de la enfermedad y las estrategias diagnósticas disponibles no son óptimas para detectarla en una fase precoz.
Durante 2017 se ha consolidado el uso de las últimas novedades terapéuticas y la estratificación del riesgo que recomiendan las guías, ha mejorado el conocimiento de la fisiopatología y la genética de la HAP y se ha establecido el tratamiento de la HP tromboembólica crónica (HPTEC) no operable.
Hay un nuevo fármaco comercializado en cada una de las 3 vías fisiopatológicas disponibles como dianas terapeuticas1: a) el antagonista del receptor de la endotelina, macitentán; b) para la vía del óxido nítrico, el riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble, y c) para la vía de la prostaciclina, el selexipag, agonista del receptor I2 de la prostaciclina.
Además, el tratamiento combinado de inicio se establece como estrategia terapéutica para pacientes incidentes1,2 tras el ensayo AMBITION (terapia inicial con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 [tadalafilo] y un antagonista del receptor de la endotelina [ambrisentán]).
La estratificación del riesgo multidimensional propuesta por las guías se ha validado. Al integrar múltiples marcadores de riesgo, con objetivos de bajo riesgo marcados, guía la selección del tratamiento y tiene impacto en la supervivencia3.
Respecto a los avances en fisiopatología y genética, además de la vasoconstricción, principal diana terapéutica de los tratamientos disponibles, se van descubriendo otros mecanismos implicados en la obstrucción progresiva del lecho vascular pulmonar característico de la HAP. Algunos de ellos son: proliferación celular, inhibición de muerte celular, inflamación, alteración inmunitaria, excesiva activación de las vías de señalización y alteración de la función mitocondrial y del metabolismo oxidativo. Esta reciente «teoría metabólica» apunta que esta desregulación metabólica no se circunscribe al lecho vascular pulmonar, sino que está presente en el VD y el músculo esquelético. Además, la afección del sistema inmunitario con participación de la medula ósea convierte la HAP en una enfermedad sistémica4.
Esta alteración de múltiples vías metabólicas está condicionada genéticamente. El primer gen que se relacionó con la HAP es BMPR2, que codifica el receptor de la proteína morfogenenética tipo 2 y regula múltiples funciones celulares. Se han descrito mutaciones en BMPR2 en el 75% de las formas familiares y el 25% de las idiopáticas, con herencia autosomico dominante con penetrancia incompleta (20%), variable según el sexo (el 42% de las mujeres frente al 14% de los varones) y con expresividad variable. Se conocen más de 300 mutaciones en BMPR2. Recientemente se han descubierto nuevos genes implicados en el desarrollo de HAP, como KCNK3 (codifica un canal de potasio dependiente del pH), TBX4 (codifica el factor de transcripción TBX4 implicado en el desarrollo embrionario) o EIF2AK4, relacionado con la aparición de enfermedad venooclusiva pulmonar y apoyo para su correcto diagnóstico en presencia de la mutación5. Se abre la puerta al consejo genético y al diagnóstico precoz de los familiares de pacientes.
El tratamiento de elección de la HPTEC (grupo 4) sigue siendo la trombendarterectomía pulmonar en un centro de referencia para HPTEC, con baja mortalidad y buena supervivencia a largo plazo. En pacientes no subsidiarios de trombendarterectomía, el riociguat ha mostrado beneficio y es el único fármaco recomendado por las guías de práctica clínica para el tratamiento de la HPTEC. Además, se ha demostrado en 2017 que la angioplastia de arterias pulmonares (AAP)6 es una opción terapéutica real para estos pacientes. La AAP mejora los parámetros hemodinámicos, los síntomas y la capacidad funcional de los pacientes con HPTEC inoperables. Entre las posibles complicaciones están la hemoptisis, la rotura vascular, el edema de reperfusión o el derrame pleural hemorrágico. Los resultados de la AAP son muy satisfactorios, y están en marcha estudios controlados a largo plazo.
En 2017 se ha progresado en el conocimiento de las bases moleculares y genéticas de la HAP. Como consecuencia, se están estudiando nuevas terapias4 (sistema de la serotonina, canales iónicos, regulación de la proliferación celular, etc.), lo que conducirá al desarrollo de nuevos fármacos y estrategias terapéuticas que actúen sinérgicamente con los actuales para detener la progresión de la enfermedad e incluso revertirla.
Queda pendiente el diagnóstico precoz, que aumenta la supervivencia1. El estudio genético, las emergentes técnicas de imagen y un mayor uso de la ergoespirometría en poblaciones de riesgo contribuirán a este propósito.
Además, es preciso seguir investigando el tratamiento de la HP de los grupos 2 y 3, hoy tan prevalentes y huérfanas de terapia.
