INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardiaca crónica es una enfermedad progresiva asociada a una elevada mortalidad1. En los últimos años, se ha demostrado la existencia de una compleja interacción entre alteraciones hormonales, metabólicas y nutricionales que podrían participar en la progresión de la insuficiencia cardiaca2. En este sentido, los datos acerca del papel de las hormonas anabólicas son escasos y controvertidos: sus concentraciones están reducidas en los pacientes con insuficiencia cardiaca y la aparición de un desequilibrio entre anabolismo y catabolismo se ha relacionado con caquexia y mayor mortalidad durante la progresión de la enfermedad3-7. Además, la deficiencia anabólica en testosterona libre, sulfato deshidroepiandrosterona (S-DHEA) y factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) es frecuente en varones con insuficiencia cardiaca y tiene un impacto negativo en su pronóstico3.

La globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) es una glucoproteína plasmática que se une a los esteroides sexuales con elevada afinidad y regula pasivamente su acción anabólica determinando sus concentraciones plasmáticas libres8. Así, elevadas concentraciones de SHBG conllevan mayor unión a la hormona y menor fracción libre que, al ser la biológicamente activa, determina menor actividad hormonal. Recientemente, la SHBG también ha sido descrita como una proteína multifuncional capaz de regular activamente la respuesta a esteroides y la entrada de andrógenos en las distintas células y tejidos9-12. Además, la SHBG tiene fuerte correlación con el estado nutricional; sus bajas concentraciones se asocian con obesidad central y síndrome metabólico, mientras que las altas aparecen en la anorexia nerviosa, la desnutrición caloricoproteínica y algunos tipos de cáncer13-17. Las bajas concentraciones de SHBG se han relacionado con mayor riesgo cardiovascular en varones asintomáticos18,19. Sin embargo, su valor es desconocido en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Con base en estos datos, nuestra hipótesis era que la SHBG podría tener un significado clínico en los pacientes con insuficiencia cardiaca. El objetivo de este estudio es examinar el valor de la SHBG y otras hormonas relacionadas en varones con insuficiencia cardiaca y su relación con la mortalidad cardiaca durante el seguimiento.

MÉTODOS

Población de estudio y protocolo

Se incluyó a 104 varones consecutivos con diagnóstico de insuficiencia cardiaca establecido procedentes de una consulta especializada, en un periodo de 2 años (enero de 2003 a diciembre de 2004). Los criterios de selección fueron: disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección [FEVI] < 40%); una condición clínica estable, definida como la ausencia de hospitalización o signos de descompensación aguda en las 4 semanas previas, y tratamiento médico optimizado, sin cambios durante al menos la últimas 4 semanas (el 100% con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II]; el 100% con bloqueadores beta; el 84% con diuréticos de asa; el 58% con digoxina; el 55% con espironolactona). Debido a la interacción entre hormonas tiroideas y SHBG, se excluyó a los pacientes con antecedentes de enfermedad tiroidea o en tratamiento con hormonas tiroideas20, así como a los pacientes con antecedentes de cáncer actual o pasado. A la inclusión, se recogieron de forma prospectiva todas las variables clínicas y las muestras de sangre y se realizó una ecocardiografía transtorácica (Sonos 5500, Philips, Andover, Massachusetts); la FEVI se calculó mediante la regla modificada de Simpson, usando imagen con segundo armónico. El estudio fue aprobado por el comité ético local y se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente. Todos los pacientes fueron seguidos durante 3 años mediante visitas en la consulta y contacto telefónico. El suceso estudiado fue la muerte cardiaca, definida como secundaria a insuficiencia cardiaca refractaria (incluido trasplante cardiaco urgente) o que ocurre como muerte súbita no explicada por otras causas. El seguimiento de los pacientes se realizó mediante visitas clínicas, contacto telefónico y revisión de registros e historias clínicas.

Parámetros bioquímicos

A la inclusión, se realizó una extracción sanguínea mediante punción venosa antecubital, tras un periodo de ayunas de al menos 12 h y reposo de 20 min. El plasma y la fracción de suero se obtuvieron tras centrifugación a 2.200 G durante 20 min. La alícuotas obtenidas se almacenaron a -80 °C hasta el análisis conjunto. Las concentraciones de SHBG (nmol/l) se determinaron por duplicado con pruebas específicas de radioinmunoanálisis (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia), al igual que los de S-DHEA (μg/100 ml) (Immunotech, Marsella, Francia), IGF-1 (ng/ml) (Immunotech, Marsella, Francia), cortisol (nmol/l) (Immunotech, Beckman Coulter, Praga, República Checa) y factor de necrosis tumoral alfa (pg/ml) (Biosource Europe S.A., Nivelles, Bélgica). Las concentraciones totales de testosterona, porción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP), tiroxina libre y triyodotironina se determinaron mediante inmunoanálisis electroquimioluminiscente en un analizador Modular E 170 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). Las concentraciones séricas de testosterona libre se estimaron mediante la ecuación validada de Vermeulen et al21. Las de proteína C reactiva (mg/dl) se midieron mediante inmunoturbidimetría en un analizador Modular P 800 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania).

Análisis estadístico

La distribución normal de las variables estudiadas se evaluó mediante el test Kolmogorov-Smirnov. Dada la distribución no normal de SHBG, testosterona libre, S-DHEA, FEVI y NT-proBNP, sus valores se expresaron como mediana [intervalo intercuartílico] y para el análisis estadístico se usó su trasformación natural logarítmica. Las variables cuantitativas con distribución normal se expresaron como media ± desviación estándar y las variables categóricas, como número (porcentaje). El estudio de los determinantes de las concentraciones de SHBG se realizó mediante el análisis de correlación de Spearman, el test de la t de Student para muestras no apareadas y el de la U de Mann-Whitney, según correspondiera. Los determinantes con p < 0,01 se incluyeron en un análisis de regresión lineal múltiple, ajustado además por otros factores reguladores descritos (edad, hormonas tiroideas, IGF-1 y cortisol). El análisis de riesgos proporcionales de Cox se usó para evaluar la asociación univariable entre cada variable y el suceso de estudio. El análisis multifactorial de Cox se usó para determinar el valor pronóstico tras el ajuste por las variables con p < 0,1 en el análisis univariable y por factores de confusión (edad, índice de masa corporal [IMC], espironolactona, diuréticos de asa). Se expresaron los riesgos proporcionales (HR) con sus intervalos de confianza (IC) del 95%. La adherencia a las presunciones de proporcionalidad de riesgos de Cox se evaluó mediante gráficos de riesgo acumulado (log), las covariables dependientes de tiempo y los residuales de Schoenfeld, verificados con la representación Ln(-Ln St) para cada variable tras su categorización. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier de supervivencia acumulada y los valores del log rank test se calcularon para valorar el significado estadístico de las diferencias. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. El análisis estadístico se realizó mediante el programa informático SPSS 15.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

RESULTADOS

Globulina transportadora de hormonas sexuales y sus determinantes

Se incluyó en el estudio a un total de 104 varones con insuficiencia cardiaca. Las características clínicas de la población a su inclusión se muestran en la tabla 1. Los valores de SHBG fueron 34,5 [27-50] nmol/l y se correlacionaron significativamente con la concentración de NT-proBNP (r = 0,271; p = 0,005), la FEVI (r = -0,263; p = 0,007) y el IMC (r = -0,200; p = 0,020). La tabla 2 muestra las cifras de las hormonas relacionadas; los valores de SHBG mostraron una correlación positiva con los de testosterona, pero no con los de las demás hormonas. No se encontraron otras correlaciones ni diferencias significativas con el resto de las características clínicas y los parámetros bioquímicos (p > 0,1 en todos los análisis). En un análisis de regresión lineal múltiple que incluyó testosterona total, NT-proBNP, FEVI e IMC, ajustado por otros factores reguladores descritos (edad, hormonas tiroideas, IGF-1 y cortisol), la concentración de NT-proBNP fue el único determinante de las concentraciones de SHBG (p = 0,006) (fig. 1). En contraste con la SHBG, la testosterona total y la testosterona libre no mostraron correlación alguna con la concentración de NT-proBNP, la FEVI u otra característica clínica (p > 0,1).

Fig. 1. Diagrama de puntos de las concentraciones de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) frente a porción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP).

Globulina transportadora de hormonas sexuales y pronóstico

Tras 3 años de seguimiento, murieron 16 pacientes (15,4%); 12 debido a insuficiencia cardiaca refractaria y 4 por muerte súbita. Los pacientes que fallecieron presentaban mayores concentraciones de SHBG (48,5 [36-69,5] frente a 33 [25,3-48,7] nmol/l; p = 0,001) (fig. 2). En el análisis univariable de Cox (tabla 3), los predictores de muerte cardiaca fueron SHBG, FEVI y NT-proBNP; el resto de las variables clínicas y hormonas relacionadas, incluidos los valores de testosterona total (p = 0,74) y libre (p = 0,13), no alcanzaron significación. Tras el ajuste en un análisis multivariable, los valores de SHBG permanecieron como un factor de riesgo significativo (HR = 1,056; IC del 95%, 1,017-1,096; p = 0,004). El análisis por terciles de SHBG (fig. 3) también mostró un significativo incremento de riesgo asociado (HR = 3,25; IC del 95%, 1,43-7,34; p = 0,004). La mortalidad a 3 años fue del 30% de los pacientes en el tercil superior, el 14% de los del tercil intermedio y sólo el 4,3% de los del tercil inferior (log rank test, 0,007).

Fig. 2. Diagrama de cajas de las concentraciones de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) según sucediera o no la muerte cardiaca a los 3 años de seguimiento.

Fig. 3. Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier según terciles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).

DISCUSIÓN

En este estudio se muestra por primera vez que la SHBG, una proteína reguladora de la actividad hormonal anabolizante, puede participar en la insuficiencia cardiaca, pues elevadas concentraciones de SHBG se correlacionan con otros parámetros de severidad de la insuficiencia cardiaca y, a su vez, se asocian con un peor pronóstico a largo plazo en varones con insuficiencia cardiaca.

En los últimos años, se ha descrito en pacientes con insuficiencia cardiaca concentraciones reducidas de hormonas anabólicas: testosterona total, testosterona libre, S-DHEA e IGF-13-6. Además, se ha señalado que el déficit anabólico conlleva menor supervivencia para los varones con insuficiencia cardiaca3. La aparición de un desequilibrio entre anabolismo y catabolismo a favor de éste se asocia a mayores progresión y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca7. Nuestro trabajo se centró en la SHBG, puesto que es una molécula clave en la acción de los esteroides anabolizantes a la que se han atribuido una regulación compleja y múltiples acciones9-12,19. De forma pasiva, por su unión a los esteroides sexuales determina la fracción libre biológicamente activa, de forma que las bajas concentraciones de SHBG conllevan más actividad biológica hormonal y, a la inversa, las altas conllevan menos actividad anabolizante. En el área cardiovascular, las cifras bajas de SHBG se han relacionado con hipotiroidismo, síndrome de ovario poliquístico, obesidad central, resistencia a la insulina, dislipemia y mayor riesgo cardiovascular en varones13,17,18. Las cifras altas se asocian a deterioro anabólico y predominio del catabolismo, y aparecen en el hipertiroidismo, la anorexia nerviosa, la desnutrición caloricoproteínica y algunos tipos de cáncer13-17. Sin embargo, no hay información específica acerca de su posible papel en la insuficiencia cardiaca.

Nuestro estudio muestra una relación entre las concentraciones de SHBG más elevadas y la presencia de parámetros de severidad de la insuficiencia cardiaca, como mayor concentración de NT-proBNP y menor FEVI, además de con la testosterona total, que es su principal regulador in vivo. Tras el ajuste multivariable por factores reguladores conocidos, el NT-proBNP emergió como su principal determinante en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos hallazgos indican que las concentraciones de SHBG podrían estar influidas por la severidad de la insuficiencia cardiaca, como previamente se describió de la S-DHEA, mientras que la testosterona no muestra esta correlación en nuestro estudio ni en otros previos3,4,6. La regulación de las concentraciones de SHBG es multifactorial y controlada por un equilibrio de factores estimuladores e inhibidores, como numerosos factores endocrinos, paracrinos y de crecimiento19. Sin embargo, la regulación de esta molécula continúa siendo un área de considerable debate y, como indican nuestros hallazgos, el sistema de péptidos natriuréticos también podría participar.

En nuestra población, cifras de SHBG elevadas se asociaron a un mayor riesgo de muerte cardiaca, incluso tras el ajuste por otros factores de riesgo conocidos. Dado que las cifras más elevadas de SHBG determinan menor cantidad de hormona libre, que es la biológicamente activa, el aumento de SHBG podría contribuir a un mayor déficit hormonal anabólico y/o identificar a los pacientes con un mayor deterioro de dicho sistema hormonal. Estos hallazgos están en consonancia con los de Jankowska et al3, que mostraron una asociación entre el número de deficiencias hormonales anabólicas y un peor pronóstico en varones con insuficiencia cardiaca. Además, la SHBG también regula activamente la respuesta a los esteroides en los distintos tejidos, participa en la señalización en la membrana celular y modifica los efectos locales de los esteroides9-11. Por lo tanto, el concepto de SHBG como una proteína monofuncional que une esteroides ha cambiado al de una proteína con múltiples funciones, si bien sus acciones son aún poco conocidas y podría actuar como inhibidor de la acción de los esteroides sexuales dependiendo del tipo de tejido y el tipo de célula12. En este sentido, no se ha estudiado hasta ahora si la SHBG puede ejercer alguna acción específica en los propios cardiomiocitos del corazón insuficiente. Nuestros hallazgos indican que la SHBG podría participar en la interacción entre deterioro hormonal anabólico e insuficiencia cardiaca, y en la fisiopatología de la enfermedad. Sin embargo, nuestro estudio es observacional y sólo puede generar hipótesis a este respecto, y también es posible que la SHBG sea sólo un marcador de severidad. Por lo tanto, es necesario el diseño de nuevos estudios que aclaren el posible papel de la SHBG en la insuficiencia cardiaca.

Los valores de SHBG también son un marcador del estado nutricional13-17. El deterioro del estado nutricional conlleva un incremento de SHBG y elevadas concentraciones de SHBG se han descrito en pacientes con anorexia nerviosa o desnutrición caloricoproteínica16,17,22-25. Además, cifras elevadas de SHBG conllevan menor fuerza muscular y menor densidad ósea, lo que ha llevado a atribuir a esta proteína un papel por encima de los esteroides sexuales en estas situaciones26-29. La pérdida de peso, la caquexia, la atrofia muscular y la osteoporosis también son hallazgos en la progresión de la insuficiencia cardiaca, que a su vez se asocian a un peor pronóstico30. En varones con enfermedad coronaria, los valores bajos de SHBG se correlacionan con obesidad central y se asocian a un mayor riesgo de sucesos cardiovasculares durante el seguimiento18,19. Frente a esa población, en pacientes con insuficiencia cardiaca es la pérdida de peso, no la obesidad, lo que determina un peor pronóstico2,30. Por lo tanto, la relación encontrada en nuestro estudio entre valores elevados de SHBG y mayor mortalidad indica que, en pacientes con insuficiencia cardiaca, la SHBG también sería un marcador de desnutrición. Sin embargo, en este sentido los hallazgos son limitados dado que sólo encontramos una débil correlación negativa entre SHBG e IMC; la falta de una completa evaluación nutricional impide estudiar otras asociaciones y conocer si esta proteína puede servir como un marcador del estado nutricional en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

CONCLUSIONES

En conclusión, este estudio muestra que en pacientes con insuficiencia cardiaca las concentraciones elevadas de SHBG se correlacionan con otras medidas de severidad de la enfermedad y se asocian a un mayor riesgo de muerte cardiaca en el seguimiento a largo plazo. Estos hallazgos indican un posible papel de la SHBG en la fisiopatología del deterioro anabólico que aparece durante la progresión de la insuficiencia cardiaca, si bien no es posible establecer relaciones causales por ser un estudio observacional. Son necesarios nuevos estudios para definir las relaciones potenciales entre SHBG y los esteroides anabolizantes, el estado nutricional y la progresión de la insuficiencia cardiaca.

ABREVIATURAS

IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1.

NT-proBNP: porción aminoterminal del propéptido natriurético tipo B.

S-DHEA: sulfato deshidroepiandrosterona.

SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

VÉASEEDITORIALENPÁGS. 1353-5

Este estudio fue financiado por una Beca de la Fundación Séneca, Agencia de Ciencia y Tecnología de la Región de Murcia (Proyecto 05822/PPC/07), y por la Red Nacional Cooperativa de Investigación en Insuficiencia Cardiaca (REDINSCOR), Ministerio de Sanidad y Consumo, expediente RD06/0003/0013.

Correspondencia: Dr. D.A. Pascual Figal.

Unidad de Insuficiencia Cardiaca. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.

Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar. Murcia. España.

Correo electrónico: dapascual@servicam.com

Recibido el 23 de marzo de 2009.

Aceptado para su publicación el 8 de julio de 2009.