El ácido acetilsalicílico (AAS) actúa sobre la ciclooxigenasa (COX) 1, inhibiendo la formación de tromboxano A2 e induciendo una inhibición funcional permanente de las plaquetas. En el SCASEST, es una indicación de clase IA de las guías de práctica clínica tanto europeas2 como estadounidenses3, basada en estudios desarrollados hace más de 30 años (odds ratio [OR]=0,47; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,37-0,61; p=0,001)4, y se recomienda una dosis de carga entre 150 y 300mg por vía oral seguida de una dosis de mantenimiento de 75-100mg/día. Otra alternativa, especialmente si la administración por vía oral no es posible, es la administración intravenosa de AAS en una dosis de 250-500mg, aunque no hay datos específicos sobre las ventajas de esta opción.

En el SCACEST, independientemente de cuál sea el método de reperfusión empleado, se administrará AAS lo antes posible a todos los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST (IAMCEST) una vez realizado el diagnóstico (indicación clase I, nivel de evidencia B)5. Al igual que en el SCASEST, los datos clínicos sobre la eficacia del AAS en el SCACEST son muy antiguos. Así por ejemplo, en el tratamiento fibrinolítico, la eficacia del AAS se demostró de forma convincente en el estudio ISIS-26, en el que los beneficios del AAS y de la estreptoquinasa eran aditivos.

Las contraindicaciones al AAS son pocas; no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida, sangrado gastrointestinal activo, alteraciones de la coagulación conocidas o enfermedad hepática grave. Ocasionalmente, el AAS puede causar broncospasmo en pacientes asmáticos. Asimismo, hay que tener en consideración la resistencia que una pequeña proporción de pacientes presenta a la acción antiagregante del AAS, debido a las implicaciones que ello conlleva.

No obstante, se debe inhibir otra vía complementaria de la agregación plaquetaria para asegurar la eficacia del tratamiento y prevenir la trombosis coronaria. Los profármacos tienopiridínicos, como el clopidogrel y el prasugrel, y el derivado pirimidínico ticagrelor son las alternativas más extendidas.

Los antagonistas del receptor P2Y12 son una herramienta terapéutica importante en los SCA7. Los profármacos tienopiridínicos, como el clopidogrel y el prasugrel, se biotransforman activamente en moléculas que se unen irreversiblemente al receptor P2Y12. El adenosindifosfato (ADP), que se une al receptor plaquetario P2Y12, desempeña un papel importante en la activación y la agregación plaquetarias amplificando la respuesta plaquetaria inicial al daño vascular. De las tienopiridinas, la ticlopidina fue la primera investigada en el contexto de los SCA, pero se sustituyó por el clopidogrel debido a sus efectos secundarios. Hoy su utilización en el contexto del SCASEST se limita a pacientes alérgicos al clopidogrel sin ninguna otra alternativa antiagregante que se pueda añadir al AAS, aunque pueden producirse también reacciones cruzadas. El clopidogrel ha sido hasta ahora la tienopiridina de uso más extendido. El receptor de ADP P2Y12 es el mayor de este tipo en la superficie de la plaqueta; el clopidogrel lo inhibe en cuantía variable y muchos pacientes son resistentes o responden escasamente. Sin embargo, sigue siendo un pilar fundamental en el tratamiento antiagregante del SCA.

En el estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE)8, una dosis de carga de 300mg de sulfato de hidrógeno de clopidogrel seguida de 75mg diarios de mantenimiento durante 9-12 meses, además del AAS, redujo la incidencia de muerte por causas cardiovasculares e IAM no mortal o accidente cerebrovascular (ACV), comparada con el AAS solo (el 9,3 frente al 11,4%; RR=0,80; IC95%, 0,72-0,90; p<0,001). La reducción del riesgo de infarto de miocardio fue significativa y se produjo una tendencia hacia la reducción de muertes y ACV. El beneficio fue consistente en todos los grupos de riesgo y entre todos los subgrupos de pacientes (ancianos, desviación del segmento ST, con o sin elevación de los biomarcadores cardiacos, con o sin intervencionismo coronario percutáneo [ICP], diabéticos). El beneficio fue máximo durante los primeros 30 días y se amplió a los 12 meses siguientes. No obstante, no hay evidencia sólida que respalde el tratamiento más allá de los 12 meses. Como contrapartida, se ha observado un aumento de la tasa de episodios de hemorragias mayores con el clopidogrel (el 3,7 frente al 2,7%; RR=1,38; IC95%, 1,13-1,67; p=0,001), pero sin aumento significativo de las hemorragias mortales. Sin embargo, el beneficio del tratamiento con clopidogrel superó el riesgo de hemorragia, motivo por el que actualmente la guía de la Sociedad Europea de Cardiología para el manejo del SCASEST2 lo considera indicación de clase IA si no se dispone de los nuevos fármacos antiagregantes prasugrel o ticagrelor.

El tratamiento de 1.000 pacientes resultó en 21 eventos isquémicos menos (muertes cardiovasculares, IAM o ACV), a costa de un exceso de 7 pacientes que requirieron transfusión sanguínea y 4 pacientes que sufrieron hemorragias mayores. Tradicionalmente se ha empleado una dosis de carga de 300mg; sin embargo, unas dosis de carga mayores (600mg) han mostrado un efecto superior al tener un comienzo de acción más rápido y un efecto inhibidor más potente. De hecho, actualmente las guías de práctica clínica recomiendan la dosis de carga con 600mg, especialmente cuando se vaya a optar por una estrategia invasiva. Asimismo, la dosis de mantenimiento recomendada es de 75mg diarios. En el subgrupo de pacientes con SCASEST del estudio CURRENT-OASIS9 (n=17.263), el clopidogrel administrado en una dosis de carga de 600mg seguida de 150mg diarios durante 7 días y después 75mg diarios redujo el objetivo primario combinado de muerte cardiovascular/IAM/ACV del 3,9 al 4,5% (hazard ratio [HR] = 0,86; IC95%, 0,74-0,99; p=0,039) debido a una reducción significativa de la tasa de IAM en el régimen de dosis más elevada. Sin embargo, las hemorragias mayores definidas en el estudio CURRENT fueron más comunes con la dosis doble de clopidogrel que con la dosis estándar (el 1,6 frente al 1,1%; HR=1,41; IC95%, 1,09- 1,83; p=0,009), aunque las tasas de hemorragias mayores según la definición TIMI no difirieron significativamente entre los grupos (el 1 frente al 0,7%; HR=1,36; IC95%, 0,97-1,90; p=0,074). De ahí que en pacientes con alto riesgo trombótico y bajo riesgo hemorrágico podría ser una alternativa; hoy es una indicación de clase IIa de las guías europeas de manejo del SCASEST.

En el contexto de la ICP primaria, el clopidogrel está menos estudiado; no obstante, hay amplia evidencia sobre su utilidad como tratamiento antiplaquetario adjunto, además del AAS, en pacientes sometidos a ICP (estudios CURE10 y CREDO11). Según estos estudios, se aconseja administrar clopidogrel lo antes posible a todos los pacientes con IAMCEST sometidos a ICP. La administración se inicia con una dosis de carga de al menos 300mg, aunque una dosis de carga de 600mg aporta una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida y potente, como se demostró en el estudio ARMYDA-612, que demostró la superioridad de la dosis de 600mg en comparación con 300mg en cuanto a mortalidad y eventos adversos cardiovasculares. El tratamiento se continúa con una dosis diaria de 75mg (indicación de clase I, nivel de evidencia C)5.

En el estudio CLARITY13, se trató a pacientes de 75 años o menos con régimen fibrinolítico estándar y se los asignó aleatoriamente a una dosis de carga de 300mg de clopidogrel seguida de 75mg diarios o a placebo, además de AAS, durante los días previos a la angiografía (incluido el mismo día del procedimiento), por un periodo máximo de 8 días (duración media, 3 días). A los 30 días, el tratamiento con clopidogrel redujo la probabilidad del objetivo compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto recurrente de miocardio o isquemia recurrente, con una reducción del 20% en la necesidad de revascularización urgente. Las incidencias de sangrados importantes y hemorragia intracraneal fueron similares en ambos grupos. En el estudio COMMIT14, se asignó aleatoriamente a 45.852 pacientes chinos de todas las edades (pero menos de 1.000 pacientes mayores de 75 años) con sospecha de infarto de miocardio (el 93% con IAMCEST) a 75mg de clopidogrel (sin dosis de carga) o placebo además del AAS. El clopidogrel redujo significativamente la probabilidad del objetivo compuesto de muerte e infarto de miocardio o ACV, con 9 eventos menos cada 1.000 pacientes tratados durante 2 semanas aproximadamente. Según estos datos, se puede recomendar el uso sistemático de clopidogrel durante la fase aguda, haciendo distinción entre mayores y menores de 75 años, con dosis de carga en menores de 75 años (clase I, nivel de evidencia B) y dosis de mantenimiento en mayores de 75 años (clase IIa, nivel de evidencia B)5. Por otra parte, en caso de que no se realice reperfusión, también está indicada la administración de clopidogrel a una dosis de 75mg/día.

Los aspectos más cuestionados del clopidogrel son la amplia variabilidad en la respuesta farmacodinámica interindividual y la interacción con los inhibidores de la bomba de protones. La variabilidad de la acción antiplaquetaria del clopidogrel está ligada a varios factores. El clopidogrel se convierte en el hígado en su metabolito activo mediante dos etapas, que dependen de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP3A4 y CYP2C19. Además, la absorción del clopidogrel está regulada por la acción de la GP P (codificada por ABCB1). Por lo tanto, la eficiencia de la formación del metabolito activo está influida (entre otros factores como edad, diabetes mellitus y función renal) por variaciones genéticas que afectan a la GP P y la función del CYP2C19. Se ha demostrado que los niveles elevados de reactividad plaquetaria tras la administración de clopidogrel se asocian a un riesgo aumentado de trombosis del stent y otros episodios isquémicos15. Sin embargo, el papel clínico de las pruebas de función plaquetaria sigue sin estar definido. Los inhibidores de la bomba de protones que inhiben el CYP2C19, especialmente el omeprazol, reducen la inhibición plaquetaria ex vivo inducida por el clopidogrel, pero no se dispone todavía de evidencia clínica concluyente de que la administración conjunta de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones aumente el riesgo de episodios isquémicos.

La reciente evidencia proveniente de estudios clínicos como el TRITON16 y el PLATO17 ha ido restando relevancia al clopidogrel, de tal forma que su uso actual en el SCASEST queda relegado a situaciones en que no se dispone de prasugrel ni ticagrelor.

El prasugrel requiere dos pasos metabólicos para formar su metabolito activo, que es químicamente parecido al del clopidogrel18. El primer paso sólo necesita esterasas plasmáticas; el segundo paso, en el hígado, está mediado por las enzimas CYP. Por consiguiente, el prasugrel produce una inhibición plaquetaria más rápida y constante que el clopidogrel. La respuesta al prasugrel no parece estar afectada significativamente por los inhibidores de CYP, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, o las variantes de pérdida de función del gen CYP2C19; tampoco está afectada por una función reducida de ABCB1. En el estudio TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 3816, se comparó una dosis de carga de prasugrel de 60mg seguida de 10 mg diarios con una dosis de carga de clopidogrel de 300mg seguida de 75mg diarios en pacientes con SCA sometidos a ICP. En él se incluyó a 13.608 pacientes con SCA de moderado-alto riesgo con ICP programada, y se los aleatorizó a recibir prasugrel (60mg de dosis de carga seguida de 10mg diarios como dosis de mantenimiento) o clopidogrel (300mg de dosis de carga seguida de una dosis de mantenimiento de 75mg al día) durante 6-15 meses. En el total de la población hubo una reducción del objetivo primario combinado (muerte cardiovascular, IAM no mortal o ACV) con prasugrel comparado con clopidogrel (HR=0,82; IC95%, 0,73- 0,93; p=0,002), con un aumento significativo de la tasa de hemorragias mayores TIMI no asociadas a cirugía de revascularización coronaria (el 2,4 frente al 1,8%; HR=1,32; IC95%, 1,03-1,68; p=0,03), incluidas las hemorragias fatales. Se observó mayor beneficio sin aumento de riesgo de hemorragia en los pacientes diabéticos, así como en los menores de 75 años con peso > 60kg, sin diferencias en la eficacia según hubiera insuficiencia renal o no.

En la cohorte de SCASEST (10.074 pacientes), la medicación se inició desde la finalización de la coronariografía hasta 1h después de la finalización del cateterismo. Los resultados correspondientes sólo a los pacientes con SCASEST no están disponibles; sin embargo, actualmente el prasugrel en dosis de carga de 60mg seguida de 10mg diarios es indicación de clase IB en pacientes sin alto riesgo de sangrado no pretratados con clopidogrel a los que se va a practicar ICP tras conocer la anatomía coronaria.

El beneficio del prasugrel fue particularmente llamativo en la cohorte de 3.534 pacientes con SCACEST. De ellos, los componentes del objetivo primario disminuyeron significativamente en los que recibieron prasugrel o clopidogrel (el 6,5 y el 9,5%; p<0,002, con una reducción del riesgo relativo del 30%). En ambos casos, el beneficio no se acompañó de aumento del sangrado mayor. Sin embargo, análisis posteriores demostraron que tres subgrupos mostraron especial predisposición al sangrado: los ancianos, los pacientes con bajo peso y los que habían tenido previamente un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT). En estos, se identificó un incremento significativo de hemorragia intracraneal con prasugrel. Considerando la población de ancianos (75 o más años) y pacientes de bajo peso (< 60kg), los datos de farmacocinética indican que en estos pacientes la reducción de la dosis de prasugrel de 10 a 5mg de mantenimiento limitaría el riesgo de sangrado. Debemos esperar a los resultados de ensayos en fase 3 en curso para confirmar esta hipótesis. Además, en los ancianos se recomienda no utilizar el prasugrel, salvo que sean diabéticos o ya hayan tenido un IAM, en cuyo caso se empleará la mitad de la dosis.

Actualmente el uso del prasugrel en el IAMCEST está indicado para todos los pacientes (clase I, nivel de evidencia B) teniendo en cuenta que: a) en pacientes con bajo peso (< 60kg) se empleará la mitad de la dosis de mantenimiento; b) en pacientes ancianos (edad ≥ 75 años) sólo se utilizará si tienen alto riesgo isquémico (p. ej., si son diabéticos o ya tuvieron un IAM), y c) está contraindicado para pacientes con antecedentes de ictus o AIT19.

El cangrelor es un inhibidor potente, directo y reversible del receptor plaquetario P2Y12. Es el primer fármaco de este tipo para administración intravenosa. El compuesto es un análogo de ATP, con un comienzo de acción inmediato tras su administración intravenosa en bolo, dado que tiene una vida media de 5-9min. La función plaquetaria vuelve a la normalidad en apenas 60min tras interrumpir su administración. Se diseñaron y se iniciaron dos estudios en fase 3, CHAMPION-PCI20 y CHAMPION PLATFORM21, en pacientes con SCA. En ambos se incluyó a pacientes con SCA para los que se había elegido una estrategia diferida de iniciación del tratamiento antiagregante con tienopiridina. Se compararon dos estrategias, la perfusión de cangrelor seguida de una toma de 600mg de clopidogrel al terminar y sólo la toma de 600mg de clopidogrel. En los dos estudios se aleatorizó a los pacientes tras la realización de una coronariografía que indicara la necesidad de ICP. La única diferencia entre ambos era el tiempo de administración de los fármacos en estudio. En el CHAMPION-PCI, tanto el cangrelor como el clopidogrel se iniciaban 30min antes de ICP. Ambos estudios se detuvieron prematuramente, ya que el cangrelor no tuvo en ninguno de los dos estudios un efecto significativo en la disminución de la incidencia del objetivo primario, y aunque no se acompañó de un incremento de hemorragias mayores, sí lo hubo de sangrados menores. Por lo tanto, tras estos resultados, el cangrelor no desempeña actualmente ningún papel en el tratamiento antiagregante del SCA.

El ticagrelor pertenece a una nueva clase química, las ciclopentiltriazolopirimidinas, y es un inhibidor oral que se une de forma reversible al P2Y12, con una vida media plasmática de aproximadamente 12h. El grado de inhibición del P2Y12 está determinado por las concentraciones plasmáticas del ticagrelor y, en menor medida, su metabolito activo. Igual que el prasugrel, tiene un inicio de acción más rápido y constante que el clopidogrel, y además también tiene un final de acción más rápido. En el estudio PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO)17, se aleatorizó a los pacientes con riesgo moderado- alto de SCASEST programados para manejo conservador o invasivo o con SCACEST programados para angioplastia primaria a recibir clopidogrel 75mg diarios, con una dosis de carga de 300mg, o una dosis de carga de ticagrelor de 180mg seguida de 90mg dos veces al día. El tratamiento se prolongó 12 meses, con una duración mínima deseable de 6 meses y una duración media de exposición al fármaco en estudio de 9 meses. En total, 11.067 pacientes tuvieron un diagnóstico final de SCASEST y 8.430, de SCACEST. En el conjunto de la cohorte, hubo una reducción significativa (HR=0,84; IC95%, 0,77-0,92; p<0,001) del objetivo primario (combinado de muerte de causa cardiovascular, IAM o ACV). En conjunto, no hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragias mayores definidas en el estudio PLATO entre los grupos de clopidogrel y ticagrelor (el 11,2 frente al 11,6%; p=0,43), aunque las hemorragias mayores no quirúrgicas aumentaron del 3,8% en el grupo de clopidogrel al 4,5% en el grupo de ticagrelor (HR=1,19; IC95%, 1,02-1,38; p=0,03), sin diferencias entre los grupos en las tasas totales de hemorragias mortales (el 0,3% en ambos). El hallazgo más significativo del estudio es la reducción de la mortalidad total con ticagrelor, hecho que no habíamos visto con un nuevo antiagregante desde hace 20 años. Por cada 1.000 pacientes ingresados por SCA, el empleo de ticagrelor en lugar de clopidogrel durante 1 año lleva a que se eviten 14 muertes, 11 IAM y 8 trombosis del stent sin un incremento en el sangrado mayor.

Dentro del subgrupo con SCASEST, el beneficio en cuanto a la reducción de los componentes del objetivo primario fue mayor con ticagrelor para los pacientes con infarto en comparación con los que tenían angina inestable. Las actuales guías europeas de práctica clínica recomiendan (clase IB1) el tratamiento con ticagrelor (180mg de dosis de carga y 90mg dos veces al día) para todos los pacientes con SCASEST con un riesgo de episodios isquémicos de moderado a alto (p. ej., troponinas elevadas), independientemente de la estrategia inicial de tratamiento, incluso en los pretratados con clopidogrel (que se debe interrumpir cuando se inicie el tratamiento con ticagrelor).

Los resultados del subanálisis de la cohorte de 8.430 pacientes con SCACEST e intención de ICP primario demuestran también la ventaja del ticagrelor sobre el clopidogrel. Así, el objetivo primario de eficacia disminuyó significativamente un 15% con ticagrelor (el 9,3 frente al 11%; RR=0,85; p<0,02) sin incremento en el sangrado mayor, y resultó un número de pacientes que es necesario tratar (NNT) = 59. La incidencia de trombosis definitiva del stent fue significativamente menor con ticagrelor que con clopidogrel (el 1,6 y el 2,5%; p<0,01) y la mortalidad total disminuyó un 18% (p=0,04). Debido a estos resultados, hoy su administración es recomendación de clase I y nivel de evidencia B19.