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Vol. 74. Núm. 6.
Páginas 551-553 (Junio 2021)
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Síndrome de Shprintzen-Goldberg y dilatación aórtica: a propósito de dos nuevos casos
Shprintzen-Goldberg syndrome and aortic dilatation: apropos of 2 new cases
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Juan Pablo Trujillo-Quinteroa,
Autor para correspondencia
jptrujillo@tauli.cat

Autor para correspondencia:
, Elisabeth Gabau Vilaa, José María Larrañaga Moreirab, Anna Ruiz Nel·loc, Lorenzo Monserratd, Roberto Barriales-Villab,e
a Unitat de Genètica Clínica, Servei de Medicina Pediàtrica, Parc Taulí Hospital Universitari, Sabadell, Barcelona, España
b Unidad de Cardiopatías Familiares, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Complexo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC), Servizo Galego de Saúde (SERGAS), Universidade da Coruña, A Coruña, Galicia, España
c Laboratorio de Genética de la UDIAT-CD, Parc Taulí Hospital Universitari, Sabadell, Barcelona, España
d Departamento Clínico, Health in Code, A Coruña, Galicia, España
e Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), España
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Tabla 1. Fenotipos de los pacientes 1 y 2 y los portadores de variantes que afectan a los aminoácidos Thr180 y Pro35
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Sr. Editor:

El síndrome de Shprintzen-Goldberg (SSG) es una afección del tejido conectivo que se debe incluir en el diagnóstico diferencial de síndromes aórticos como el de Marfan (SM) o Loeys-Dietz (SLD). El SSG tiene su causa en variantes patogénicas en el gen SKI, implicado en la vía de señalización del factor de crecimiento transformador beta (TGFβ)1,2. Hasta la fecha se han descrito menos de 100 pacientes con SSG confirmado. El fenotipo incluye dismorfismo craneofacial (como dolicocefalia/escafocefalia, frente prominente, proptosis, hipertelorismo, anomalías auriculares y microrretrognatia, entre otras), alteraciones esqueléticas, cutáneas y oculares, valvulopatías cardiacas, dilatación de la raíz aórtica, anomalías neurológicas, trastornos del comportamiento y déficit cognitivo en grado variable3–5.

Se presenta a 2 pacientes no relacionados y se discute su actitud diagnóstico-terapéutica con especial referencia a la indicación de cirugía aórtica.

El primer caso se diagnosticó a la edad de 12 años de SM por criterios clínicos (puntuación sistémica ≥ 7). Padres no eran consanguíneos, y sus padres y su hermanos no presentaban el mismo fenotipo. A los 45 años se le detectó una dilatación de la raíz aórtica (45 mm) (figura 1) y se planteó el reemplazo quirúrgico profiláctico, dada la sospecha de SM. Se lo derivó a la unidad de cardiopatías familiares para estudio. Se realizó un estudio genético mediante secuenciación masiva (NGS) (35 genes, entre ellos FBN1), que identificó la variante p.Thr180Met en el gen SKI. En el paciente, además del hábito marfanoide, destacaba un dismorfismo craneofacial característico, sin discapacidad intelectual (tabla 1). Ninguno de sus hermanos era portador de la variante y, aunque no se estudió a los padres, fallecieron a edades avanzadas. Lo más probable es que se tratase de una variante de novo. Se diagnosticó SSG y se decidió una actitud expectante. Tras 4 años, no ha sufrido eventos y el diámetro aórtico continúa estable.

Figura 1.

Estudio clínico-genético del probando y su familia. A: árbol genealógico de las familias y estudio genético. B: variantes descritas en el gen SKI a nivel de proteína. C: fenotipo del paciente 1 a los 12 y los 45 años (C1, C2); resonancia magnética cardiovascular del paciente 1 (diámetro de la raíz aórtica, 45 mm). D: fenotipo del paciente 2 a los 4 y los 9 años (D1, D2); fotografías tomadas previo consentimiento informado. SSG: síndrome de Shprintzen-Goldberg.

(0,45MB).
Tabla 1.

Fenotipos de los pacientes 1 y 2 y los portadores de variantes que afectan a los aminoácidos Thr180 y Pro35

  Paciente 1  Portadores de variantes en AA p.Thr180a (n=9)5  Paciente 2  Portadores de variantes en AA p.Pro35b (n=6)2-4 
Edad al diagnóstico  45 años  Media, 15,8 (intervalo 2-47) años  4 años  Media 17,5 (intervalo, 6-46) años 
Edad al último seguimiento  49 años  Media, 21,8 (intervalo, 3-49) años  11 años  ND 
Variantes en el gen SKI  c.539C> T, p.Thr180Met  p.Thr180Met (5), p.Thr180Lys (3), p.Thr180Arg (1)  c.103C> T, p.Pro35Ser  p.Pro35Ser (5),p.Pro35Gln (1) 
Herencia  Esporádico (sin muestras de los padres)  7 de novo2 esporádicos (sin muestras parentales)  De novo  6 de novo 
Craniosinostosis  Braquicefalia  0/7, 2 ND  Escafocefalia  6/6 
Proptosis ocular  Sí  4/8, 1 ND  Sí  6/6 
Hipertelorismo  Sí  6/8, 1 ND  Sí  6/6 
Anomalías de agudeza visual  No  9 ND  Miopía y astigmatismo  1/6 
Paladar ojival  Sí  8/8, 1 ND  Sí  4/4, 2 ND 
Anomalías de las orejas  Pabellones auriculares grandes  1/7, 2 ND  Orejas levantadas  1/1, 5 ND 
Hipoplasia malar  Si  5/8, 1 ND  Sí  6/6 
Micrognatia o retrognatia  Si  5/9  Sí  6/6 
Prolapso/insuficiencia valvular mitral  No  4/9  Insuficiencia valvular mitral  3/6 
Dilatación aórtica  Dilatación de raíz aórtica (45 mm)  6/9  No (raíz aórtica de 24 mm)  1/6 
Tortuosidad arterial  No  0/4, 5 ND  No  1/6 (portador de p.Pro35Gln): carótida interna y vertebrobasilar 
Deformidad torácica  Pectus carinatum  8/9  Pectus excavatum  3/3, 3 ND 
Aracnodactilia  Sí  8/9  Sí  6/6 
Talla alta (para la edad)  Sí  ND  Sí  ND 
Dolicostenomelia  Sí  6/9  Sí  6 ND 
Osteopenia  Sí  9 ND  No  6 ND 
Escoliosis o cifosis  Cifoescolisosis grave  4/8, 1 ND  No  4/5, 1 ND 
Laxitud articular  Si  8/9  No  3/3, 3 ND 
Contracturas articulares  No  4/8, 1 ND  Sí, camptodactilia  5/5, 1 ND 
Deformidad de pies  Sí (bilateral corregida)  9/9  Sí  6 ND 
Protrusión acetabular  No  4/5, 4 ND  Báscula pélvica por dismetría de fémur derecho  6 ND 
Pies planos  Sí  9/9  No  6 ND 
Anomalías cutáneas  Estrías, piel grasa con acné comedónico  3/9  Piel traslúcida  3/5 hernia inguinal,1 ND 
Anomalías venosas  Venas varices en EI  9 ND  No  6 ND 
Hipotonía  Sí  2/9  No  1/1, 5 ND 
Otras anomalías neuromusculares  No  9 ND  Torpeza psicomotriz  No 
Anomalías cerebrales  ND  9 ND  Displasia de cuerpo calloso e hipocampo  6 ND 
Ectasia dural  No  9 ND  No  1/1, 5 ND 
Déficit cognitivo  No  0/8, 1 ND  Leve  6/6 
Problemas de aprendizaje  No  3/8, 1 ND  Sí  6 ND 
Trastorno del lenguaje  Si  9 ND  Sí  6 ND 
Trastornos del comportamiento  ND  9 ND  TDAH  6 ND 
Cáncer  No  9 ND  Hepatoblastoma  6 ND 
Otras anomalías  No  ND  Hipertrofia del hemicuerpo derecho  ND 

EI: extremidades inferiores; ND: no determinado; TDAH: trastorno de déficit de atención e hiperactividad.

a

p.Thr180Arg, p.Thr180Lys y p.Thr180Met.

b

p.Pro35Gln y p.Pro35Gln.

La variante p.Thr180Met se ha publicado previamente en 5 casos esporádicos de SSG, clasificada como patogénica5. Se han descrito otras 2 variantes en 4 pacientes con SSG que afectan al mismo aminoácido. En total se describe a 9 portadores afectados, de los que 6 presentaron dilatación aórtica entre los 15 a 47 años: se trató con cirugía solo a 1 de ellos a los 47 años, por alcanzar un diámetro de 59mm. El déficit cognitivo parece ser leve o ausente en estos portadores.

El segundo caso se derivó a genética a los 4 meses de edad por dismorfia craneofacial y ventriculomegalia de diagnóstico prenatal. Se evidenció hernia umbilical e hemihipertrofia corporal y por ecografía se identificó hepatoblastoma. Se descartaron síndromes de Beckwith-Wiedemann y Otopalatodigital molecularmente. A los 4 años se observaban hábito marfanoide, alteraciones esqueléticas y trastorno de aprendizaje, y se sospechó SSG (figura 1). Se realizó estudio genético mediante secuenciación Sanger del gen SKI, que identificó la variante p.Pro35Ser. Actualmente, con 11 años, no se ha detectado dilatación aórtica (raíz aórtica de 24 mm).

La variante p.Pro35Ser se ha publicado como patogénica en 5 casos esporádicos de SSG. Se ha descrito otra variante en 1 paciente con SSG (tabla 1) que afecta al mismo aminoácido. En total se ha descrito a 6 portadores afectados de entre 6 y 46 años, y solo el portador de la otra variante (p.Pro35Gln) requirió intervención quirúrgica por dilatación de la raíz aórtica con 16 años (Z-score=7,01, no especifican el diámetro aórtico)2–4.

El SSG presenta un fenotipo complejo que implica el diagnóstico diferencial con SM y SLD. En estos síndromes, la indicación quirúrgica de la dilatación aórtica está claramente establecida. Sin embargo, en el SSG no existen recomendaciones claras. Hasta la fecha, en el SSG no se han descrito casos de muerte con disección aórtica. Sin presencia de factores de riesgo, se recomienda el seguimiento estrecho de los diámetros aórticos. La cirugía profiláctica se podría indicar según algunas recomendaciones de expertos (en la franja de los 50-55mm o con una tasa de progresión> 5 mm/año6). En ausencia de estudios amplios en esta enfermedad de muy baja prevalencia, será necesario disponer de más casos clínicos descritos.

La implementación clínica de paneles de genes mediante NGS en el estudio de las aortopatías sindrómicas facilita el análisis de estas enfermedades solapadas que implican eventos cardiovasculares adversos, que van desde menos graves a muy graves o múltiples y requieren medidas clínico-quirúrgicas más agresivas.

CONFLICTO DE INTERESES

L. Monserrat es accionista de la Empresa de Genética Health in Code. Los demás autores manifiestan no tener conflictos de intereses.

Agradecimientos

Especialmente a los pacientes y a sus familias por compartir su información clínica e imágenes para este artículo. A la Dra. Carme Vila Obradors (Equip d’assistència primària EAP de Sant Quirze del Vallès) por su compromiso desde la pediatría con las enfermedades raras.

Bibliografía
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Shprintzen-Goldberg syndrome: a clinical analysis.
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Mutations in the TGF-β repressor SKI cause Shprintzen-Goldberg syndrome with aortic aneurysm.
Nat Genet., 44 (2012), pp. 1249-1254
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V. Carmignac, J. Thevenon, L. Adès, et al.
In-frame mutations in exon 1 of SKI cause dominant Shprintzen-Goldberg syndrome.
Am J Hum Genet., 91 (2012), pp. 950-957
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FORGE Canada Consortium. De novo exon 1 missense mutations of SKI and Shprintzen-Goldberg syndrome: two new cases and a clinical review.
Am J Med Genet A., 164A (2014), pp. 676-684
[5]
P. Arnaud, C. Racine, N. Hanna, et al.
A new mutational hotspot in the SKI gene in the context of MFS/TAA molecular diagnosis.
Hum Genet., 139 (2020), pp. 461-472
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A.J. Brownstein, V. Kostiuk, B.A. Ziganshin, et al.
Genes associated with thoracic aortic aneurysm and dissection: 2018 update and clinical implications.
Aorta (Stamford)., 6 (2018), pp. 13-20
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