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Vol. 70. Núm. 9.
Páginas 696-698 (Septiembre 2017)
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Páginas 696-698 (Septiembre 2017)
Editorial
DOI: 10.1016/j.recesp.2017.03.014
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Situación actual en genómica cardiovascular: muchos datos, poca información
The State of Cardiovascular Genomics: Abundant Data, Limited Information
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Stella Aslibekyana,
Autor para correspondencia
saslibek@uab.edu

Autor para correspondencia: Department of Epidemiology, University of Alabama at Birmingham, 1665 University Blvd, RPHB 230J, Birmingham, AL 35205, Estados Unidos.
, Edward A. Ruiz-Narváezb
a Department of Epidemiology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, Estados Unidos
b Slone Epidemiology Center, Boston University, Boston, Massachusetts, Estados Unidos
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Rev Esp Cardiol. 2017;70:763-910.1016/j.recesp.2017.02.027
David de Gonzalo-Calvo, Eduardo Iglesias-Gutiérrez, Vicenta Llorente-Cortés
Rev Esp Cardiol. 2017;70:754-6210.1016/j.recesp.2017.02.033
Roberto Elosua, Sergi Sayols-Baixeras
Rev Esp Cardiol. 2017;70:744-5310.1016/j.recesp.2017.02.034
Dolores Corella, Jose M. Ordovas
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«¿Dónde está la sabiduría que hemos perdido en el conocimiento? ¿Y dónde está el conocimiento que hemos perdido con la información?»

T.S. Eliot, La Roca, 1934

En los 15 años transcurridos desde que se completara el Proyecto Genoma Humano, el campo de la genética y la genómica cardiovasculares ha sufrido una notable transformación. Tras las investigaciones dirigidas y basadas en hipótesis específicas sobre trastornos mendelianos, como la hipercolesterolemia familiar, los estudios de las aportaciones genéticas a la enfermedad cardiovascular se han ampliado rápidamente para pasar a los exámenes sistemáticos del genoma completo, con una resolución creciente, que han pasado a convertirse básicamente en un problema de big data. La disponibilidad de datos de secuenciación de genoma completo continúa aumentando de manera exponencial: en los próximos años, los programas Trans-Omics for Precision Medicine1 y Centers for Common Disease Genomics2 de Estados Unidos serán capaces de secuenciar aproximadamente más de 250.000 genomas individuales, de los cuales alrededor de 25.000 serán de casos de enfermedad coronaria o ictus de aparición temprana. Además del compromiso institucional, esta explosión de datos ha sido posible gracias a los avances tecnológicos que han reducido drásticamente los costes de la determinación del genotipo, de tal manera que actualmente está ya en el horizonte la promesa de un coste del genoma de 100 dólares3.

La primera oleada de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) de fenotipos cardiovasculares ha aportado varios hallazgos biológicamente plausibles, pero que explican tan solo una pequeña parte de toda la variabilidad fenotípica. Por ejemplo, el GWAS clave de los lípidos circulantes, realizado con más de 100.000 individuos de origen europeo, identificó 95 loci significativos que explicaban solo un 10-12% de la varianza total del rasgo y un 25-30% del componente heredable4. Un trabajo posterior de ampliación de la búsqueda más allá de las variantes frecuentes (alelos menores con una frecuencia > 5%) en 180.000 individuos reveló asociaciones con otros 62 loci que, en conjunto, aumentaron la varianza explicada en menos del 3%5. De manera análoga, el reciente GWAS a gran escala de los rasgos de presión arterial6,7 ha identificado aproximadamente 50 loci relevantes que explican solo alrededor del 2% de la varianza fenotípica8. El metanálisis más amplio realizado hasta la fecha de GWAS de la enfermedad coronaria reveló una arquitectura genética similar, de tal manera que la mayor parte de la heredabilidad (aproximadamente un 13%) se explicaba por loci frecuentes, y las variantes raras añadían apenas un 2% adicional9. Es de destacar que las discretas explicaciones aportadas por los resultados de los GWAS no siempre indican escaso potencial terapéutico. Esto se pone de manifiesto claramente en los polimorfismos de HMGCR, que muestran una magnitud del efecto pequeño en los GWAS4, a pesar de que los tratamientos con estatinas dirigidos a su producto génico han tenido un éxito notable en la reducción del riesgo cardiovascular10. De modo análogo, tal como se ha comentado recientemente en un artículo de revisión publicado en Revista Española de Cardiología11, con los prometedores tratamientos dirigidos a la PCSK9 se prevé obtener un efecto desproporcionado respecto a la varianza fenotípica explicada (< 1% de las concentraciones de los triglicéridos en plasma)12. Dado que la varianza explicada depende tanto de la magnitud del efecto como de la frecuencia del alelo en la población, los resultados genéticos que surjan en los futuros estudios de secuenciación de exoma y de genoma completo (como ilustra el ejemplo de APOC13) podrían esclarecer los mecanismos subyacentes y aportar una información que guiara el desarrollo terapéutico, a pesar de su poca contribución a la heredabilidad del rasgo. Sin embargo, para localizar estos hallazgos útiles en el pajar de datos de genoma completo, puede ser aconsejable incorporar otras técnicas «ómicas» y datos funcionales empleando algoritmos bioinformáticos para priorizar las variantes funcionalmente relevantes.

El estudio de la variación epigenética del genoma completo, y específicamente de la metilación del ADN, ha sido hasta el momento otro camino fructífero para la investigación. Los procesos epigenéticos incorporan las influencias ambientales, como la alimentación, el estilo de vida y otros factores mediante modificaciones bioquímicas directas de la molécula de ADN. Aunque el grado de transmisión hereditaria epigenética transgeneracional en el ser humano, si la hay, sigue sin estar claro14,15, es posible que se sume a la heredabilidad total de cualquier rasgo concreto. En los primeros estudios publicados de los lípidos plasmáticos, un total de hasta 8 loci de metilación explicaron un 5,5-11,6% de la variación de los triglicéridos en diversas cohortes16–18; actualmente se están llevando a cabo varios metanálisis de consorcios de investigación sobre otros fenotipos cardiovasculares (enfermedad coronaria incidente, citocinas circulantes, hipertensión y otros) que han mostrado unos resultados preliminares prometedores19. Aunque este éxito relativo de los estudios de epigenoma completo puede deberse en parte a una «carrera de ganadores»20, tiene también una base biológica: la variación en la metilación, con los correspondientes cambios en la transcripción génica, está más próxima al fenotipo que los cambios en la secuencia del ADN, por lo que es más probable que tenga un efecto mayor. Sin embargo, la mayoría de los estudios de metiloma completo llevados a cabo en cohortes amplias se ven afectados negativamente por su carácter transversal (que les impide establecer la temporalidad o la causalidad) y la falta de disponibilidad de un tejido biológicamente relevante (p. ej., tejido hepático para el metabolismo lipídico). Los recientes intentos de abordar la causalidad empleando técnicas de aleatorización mendelianas21 se han visto limitados por la falta de instrumentos genéticos robustos para los rasgos complejos, como los lípidos plasmáticos o la presión arterial, a la vez que por la baja proporción de la varianza explicada por los polimorfismos conocidos, como se ha comentado antes. En consecuencia, hay una necesidad acuciante de estudios funcionales cuidadosamente controlados en modelos in vitro y modelos animales para evaluar la causalidad de los genes identificados en estudios de genoma completo o de epigenoma completo de los rasgos cardiovasculares.

Los procesos epigenéticos desempeñan también un papel crucial en la programación del riesgo cardiometabólico durante las primeras etapas del desarrollo21,22. Hay un conjunto de evidencia que indica de manera uniforme que el deterioro del crecimiento fetal está asociado con el grado de metilación del ADN. Por ejemplo, los individuos que sufrieron una exposición intrauterina al hambre durante el llamado «invierno del hambre» holandés (1944-1945) presentaron diferente grado de metilación en sangre total en el gen del factor de crecimiento de tipo insulínico 2 (IGF2) 6 décadas después23, al igual que en 6 de otros 15 genes candidatos involucrados en la enfermedad metabólica y cardiovascular 24, en comparación con los hermanos del mismo sexo no expuestos. Otros estudios indican que los gemelos monocigóticos con una discordancia en el peso al nacer muestran diferencias de metilación del ADN en sangre total25. En las zonas rurales de Gambia, en las que hay fluctuaciones estacionales profundas en la disponibilidad de alimento, los patrones de metilación del ADN en sangre total de los niños mostraron variaciones según la estación de su concepción26. Serán necesarios más estudios para determinar si estos cambios de metilación asociados a deterioro en el crecimiento fetal intervienen en un alto riesgo cardiometabólico más tarde en la vida. La identificación de firmas epigenéticas de alto riesgo puede señalar vías metabólicas que se vean afectadas por una nutrición fetal insuficiente. Si se obtiene una validación satisfactoria, estos patrones genéticos también podrían ser biomarcadores para la estratificación del riesgo cardiovascular.

Cualquier comentario sobre la epigenética cardiovascular sería incompleto si no incluyera los miARN, que han sido objeto de revisión en 2 artículos recientes publicados en la Revista27,28. Varios estudios a gran escala29–31 han aportado nuevas perspectivas sobre el papel de los miARN (miR148a y miR33a/b) como reguladores clave de los procesos metabólicos, en especial la oxidación de los ácidos grasos y la expulsión del colesterol; otros estudios han propuesto el uso de los miARN (p. ej., la familia miR133, así como miR19b-3p, miR134-5p y miR-186-5p) como biomarcadores de infarto de miocardio32,33. Sin embargo, estas observaciones no se han trasladado todavía al ámbito clínico, y la mayoría de los estudios realizados hasta el momento no han mostrado superioridad de los biomarcadores basados en miARN respecto a los factores de riesgo tradicionales como la troponina34. Además, los miARN muestran unos efectos manifiestamente pleotrópicos, que influyen en la expresión de múltiples genes en diversos tejidos, con lo que se plantea la dificultad de la especificidad de cualquier posible tratamiento. Mayor interés aún tiene el hecho de que los miARN (y específicamente el miR33a/b) desempeñen un papel en las interacciones entre 3 genes identificados anteriormente en los estudios de detección sistemática en el metiloma completo para los lípidos plasmáticos (CPT1A, ABCG1 y SREBF1)30, lo cual pone de manifiesto la necesidad de enfoques analíticos que integren las diversas técnicas «ómicas» para comprender de manera más completa los rasgos complejos.

Otra «ómica» a la que se ha prestado atención recientemente en el ámbito cardiovascular es la metabolómica, es decir la cuantificación de metabolitos circulantes de molécula pequeña (generalmente mediante resonancia magnética o espectrometría de masas), que aporta una información adicional a la investigación sobre la etiología de la enfermedad. Por ejemplo, 4 metabolitos tuvieron valor predictivo del riesgo cardiovascular en múltiples cohortes, de tal manera que las concentraciones séricas de fenilalanina y ácidos grasos monoinsaturados indicaban una mayor probabilidad de eventos incidentes, mientras que los ácidos omega-6 y docoxenaenoico se asociaban a un perfil de riesgo más favorable35, de manera independiente de los factores de riesgo tradicionales. Aunque la relevancia fisiológica de estos 4 marcadores había sido relativamente bien caracterizada incluso antes, los estudios de detección sistemática mediante metabolómica de alto rendimiento han identificado otras dianas novedosas, en especial el GlycA36, un marcador de la inflamación sistémica que posteriormente se relacionó con la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares37, y el trimetilamina-N-óxido (TMAO), una especie molecular proaterógena38 que fomentó la ateroesclerosis en un modelo en el ratón39, y se mostró una asociación independiente con el riesgo de eventos cardiovasculares adversos40 en el ser humano. En especial el descubrimiento del TMAO puso de manifiesto la aportación de una «ómica» más, la metagenómica, es decir, la composición de las bacterias que viven en el intestino y sintetizan los precursores del TMAO en respuesta a alimentos como la carne roja, el pescado y los huevos41. Se están realizando trabajos para desarrollar fármacos dirigidos al microbioma; aunque se encuentran aún en su primera infancia, esto ilustra los resultados clínicos prometedores que pueden obtenerse con dianas «ómicas» bien validadas.

Con la abundancia creciente de datos «ómicos» de centenares de miles de individuos, los principales retos a que se enfrenta la genómica cardiovascular están en el análisis, la interpretación y la aplicación. Además del obstáculo evidente que representa la cantidad astronómica de múltiples pruebas, existe una gran cantidad de métodos que aprovechan plenamente la abundancia de variación cuantificada mediante la integración de las diversas técnicas «ómicas». La mayoría de los estudios cardiovasculares que intentan la integración lo hacen de una forma «emparejada», por ejemplo, relacionando la secuencia de ADN y la epigenética/expresión a través de un análisis de rasgos cuantitativo de metilación/expresión, o a través de GWAS de rasgos metabolómicos o de la composición del microbioma o a través de una aleatorización mendeliana. Estos métodos de «emparejamiento» que comparan 2 técnicas «ómicas» no permiten captar su contribución a otros fenotipos intermedios ni las interacciones de orden superior. Los modelos de ecuaciones estructurales42 son una estrategia más sofisticada para generar una perspectiva causal en datos multidimensionales, aunque (de manera muy similar a la de la aleatorización mendeliana) justifican su propio conjunto de presunciones que pueden no haberse evaluado explícitamente empleando datos de poblaciones humanas. Hay diversos métodos de integración que se basan en los recursos bioinformáticos disponibles —como, por ejemplo, los métodos para potenciar el conocimiento previo de las vías biológicas— y se ven limitados por la falta de homogeneidad de las bases de datos de acceso público y por su sesgo hacia los genes conocidos43.

La metáfora de «beber de una manguera de incendios», que surgió durante el inicio de los estudios de GWAS44, hoy tiene aún más relevancia y hay una urgente necesidad de creatividad metodológica para abordar el enorme potencial de los datos «ómicos» disponibles ya o en breve. Para transformar los estudios de «ómica» cardiovascular de la actual expedición de pesca muy costosa a una medicina realmente personalizada, este campo requiere abordajes transómicos plenamente integrados, junto con un seguimiento analítico completo de los resultados «ómicos» obtenidos. La simple repetición de los resultados «ómicos» ha dejado de ser suficiente y debe complementarse con una validación funcional. Si tienen éxito, estos estudios podrían servir de guía para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos y métodos de estratificación del riesgo, aprovechando la información de big data para obtener efectos importantes en la lucha contra la enfermedad cardiovascular.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

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