Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II(ARA II) son grupos farmacológicos que deben sus acciones cardiovasculares al bloqueo, a diferentes niveles, del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Presentan una eficacia antihipertensiva similar, y el mejor perfil de seguridad de los ARAII se debe, sobre todo, a que no inducen tos seca. Aunque las evidencias con los IECA son mayores, poseen una capacidad similar para hacer regresar las alteraciones de los órganos diana. En la actualidad, los IECA son fármacos insustituibles en el tratamiento de hipertensos con insuficiencia y disfunción cardíacas. Estudios en marcha con ARA II ayudarán a definir su papel en pacientes con diversas patologías cardiovasculares.
Palabras clave
Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Hipertensión arterial
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA) podría definirse como un incremento variable de la carga mecánica y neurohumoral sobre el sistema cardiovascular, responsable de diversos procesos degenerativos, agudos y crónicos, que afectan al corazón y a las arterias. Las alteraciones estructurales y funcionales del corazón y del sistema vascular relacionadas con la HTA son las que determinan su importancia sociosanitaria. Existe una pluripotencialidad de mecanismos patogenéticos implicados en la enfermedad cardiovascular del hipertenso, por lo que el tratamiento no sólo debería perseguir la normalización tensional, sino que además debería evitar o limitar la patología cardiovascular asociada a la HTA e, idealmente hacer regresar sus alteraciones estructurales y funcionales.
Teniendo en cuenta la multiplicidad patogenética de la enfermedad cardiovascular, el futuro de la investigación farmacológica en este campo debe dirigirse hacia la búsqueda de nuevas familias de fármacos que posean diversos mecanismos de acción, que podríamos definir como fármacos pluripotenciales, alejándose del concepto clásico de búsqueda de sustancias que actúan de forma exclusiva sobre alguno de los mecanismos de la enfermedad. En este sentido, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), introducidos en la práctica clínica hace casi dos décadas, disponen de un conjunto de evidencias experimentales y clínicas que determinan que puedan considerarse la primera familia de fármacos con verdadera pluripotencialidad, en la que se basa el concepto de «protección cardíaca y vascular» que ejercen en el paciente hipertenso 1-3.
Los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II), mediante el bloqueo de dicho receptor, impiden las acciones deletéreas de la hormona sobre los diferentes tipos de células que constituyen el sistema cardiovascular; aunque su introducción clínica es reciente, ya se dispone de suficientes datos que justifican su utilización como fármacos antihipertensivos 4-6.
La acción de ambos grupos de fármacos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que además de acciones presoras participa de forma directa en la degeneración cardiovascular asociada a la HTA y a otras enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, disfunción renal, etc.), determina que en la práctica se planteen dudas sobre sus indicaciones concretas. Analizaremos diferentes aspectos que pueden influir en la elección de una u otra modalidad terapéutica en el tratamiento del hipertenso.
Mecanismo de acción
Las acciones de los IECA derivan de su intervención sobre diversos procesos enzimáticos. Además de bloquear la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), impiden la degradación de las cininas (péptidos vasodilatadores y antiproliferativos). La síntesis de óxido nítrico y prostaglandinas aumenta tras la elevación mantenida de estos péptidos. Tras el tratamiento crónico con estos compuestos, los valores de angiotensina II se elevan de forma progresiva y pueden alcanzar un valor superior al inicial, debido a la conversión enzimática por vías alternativas a la ECA; por ello, se especula que deben sus efectos cardiovasculares crónicos al aumento de los niveles plasmáticos y tisulares de cininas 7,8. Existen datos que sugieren un cierto efecto limitante de la activación adrenérgica que también podría participar en las acciones antihipertensivas de estos compuestos.
El fenómeno de escape de la angiotensina II tras tratamiento crónico con IECA, el hecho de que la mayoría de los efectos deletéreos de la hormona sobre el sistema cardiovascular estén mediados a través de la estimulación de los receptores AT1 y la relación de los valores elevados de cininas tras el tratamiento con IECA con sus efectos adversos, han justificado el desarrollo de fármacos capaces de bloquear las acciones de la angiotensina II mediadas a través de los receptores AT1, sea cual sea su vía de síntesis 9.
El bloqueo selectivo y competitivo del receptor AT1 de la angiotensina II constituye el principal determinante de las acciones antihipertensivas de los ARA II, pero existen otros mecanismos que podrían ejercer un cierto papel. El incremento de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II tras bloqueo de los receptores AT1 podría estimular los receptores AT2, que no se encuentran bloqueados y cuya expresión parece que se encuentra incrementada tras el bloqueo de los AT1 10. Así, las acciones de la angiotensina II sobre el receptor AT2 incluyen vasodilatación y se oponen a la proliferación celular; estas acciones antiproliferativas directas se ven potenciadas porque la estimulación de los receptores AT2 se acompaña de liberación de óxido nítrico y prostaglandina I 2 9,10. Por otro lado, la estimulación de estos receptores en las fibras musculares lisas vasculares produce hiperpolarización que reduce la liberación intracelular de calcio; el resultado de ambas acciones es una reducción de la [Ca] i responsable de la respuesta vasodilatadora 11,12. Además, el bloqueo de los receptores AT1 podrían limitar la estimulación adrenérgica.
De este modo, aunque ambos grupos de fármacos actúan sobre el mismo sistema hormonal existen diferencias que podrían justificar variaciones en la respuesta antihipertensiva de un paciente determinado e incluso podría pensarse que ejerciesen acciones hipotensoras sinérgicas.
Eficacia antihipertensiva
En los últimos veinte años disponemos de gran cantidad de publicaciones que demuestran la eficacia de los IECA en el control tensional casual y durante la monitorización ambulatoria 13,14. Salvo el captopril, que suele precisar dos dosis diarias para lograr un adecuado control tensional, el resto de los componentes del grupo pueden administrarse en una única dosis diaria, con índices valle/pico (T/P) que superan el 50%. Suelen ser bien tolerados; la tos es uno de sus efectos secundarios más frecuentes, y puede afectar hasta al 15% de los pacientes que los reciben; en pacientes tratados previamente con diuréticos deben administrarse con precaución, en especial las primeras dosis 15,16.
La eficacia antihipertensiva de los ARA II es, al menos, comparable a la de los IECA, tanto en el control tensional casual como en el control de 24 h e índice T/P, aunque los IECA logran un descenso tensional más rápido. En conjunto, diversos estudios que han comparado la eficacia antihipertensiva de distintos ARA II e IECA no han demostrado diferencias de relevancia clínica 17,23. Con ambos grupos de fármacos, la eficacia antihipertensiva es dependiente de la dosis, aunque suelen preferirse combinaciones de fármacos que incrementos excesivos de la dosis de uno de ellos que suelen acompañarse de una mayor probabilidad de efectos adversos. Diversas publicaciones han recogido los resultados de estudios que comparan la eficacia antihipertensiva del losartán frente a los demás componentes de su grupo farmacológico; las diferencias, además de ser de escasa relevancia clínica, deben interpretarse con cierta cautela, ya que es difícil establecer las dosis equivalentes 24-26. Creemos que la investigación de las diferencias entre ARA II, más que en su eficacia antihipertensiva, debería centrarse en la capacidad de ofrecer una auténtica protección cardiovascular al hipertenso.
El empleo de fármacos en monoterapia, sea cual sea el grupo farmacológico, permite el control tensional en poco más de la mitad de los pacientes, por tanto, la combinación de fármacos, de forma preferible a las dosis fijas, es necesaria en un gran número de casos. En el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) se observó que para normalizar las cifras de presión arterial diastólica era necesaria la combinación de antihipertensivos en más del 90% de los hipertensos 27. La elección de las combinaciones debe guiarse por la asociación de fármacos con acciones antihipertensivas sinérgicas y que puedan limitarse los posibles efectos adversos de cada uno de ellos. La combinación más empleada, tanto con IECA como con ARA II(en la actualidad la única disponible en clínica con ARA II), y que ofrece excelentes resultados, es la asociación de dosis bajas de un diurético tiazídico. En los diferentes estudios que han analizado su eficacia, tanto en el control tensional casual como en la monitorización ambulatoria, han demostrado que logran una reducción tensional adicional de 3 a 4 mmHg y el porcentaje de pacientes con buena respuesta se incrementa del 15 al 20% 28,29. Aunque desde un punto de vista teórico las acciones antihipertensivas de ambos grupos de fármacos son complementarias, hasta la actualidad existen pocos datos que confirmen su eficacia y seguridad.
La seguridad y tolerancia de los fármacos antihipertensivos es uno de los aspectos de mayor relevancia clínica, ya que la aparición de efectos secundarios dificulta el cumplimiento del tratamiento, elemento limitante clave de la eficacia terapéutica. La tos seca es el principal efecto secundario de los IECA, efecto raramente observado tras la administración de ARA II 30. Un estudio comprobó que en hipertensos con tos inducida por los IECA, la reintroducción del IECA reproducía la tos en un 75% de casos, mientras que la administración de losartán tan sólo producía tos en un 29% de los pacientes, porcentaje algo menor que el observado con hidroclorotiazida (34%) 31. El edema angioneurótico es una rara complicación (< 1% de los pacientes) de tipo idiosincrásico y que puede observarse en cualquier momento durante el tratamiento con IECA; los datos con ARA IIson menos concluyentes, aunque parece que su relación con el desarrollo de edema angioneurótico es la misma que la de los IECA 30,32.
La hipotensión y la disfunción renal son efectos adversos de ambos grupos de fármacos; sin diferencias entre ambos, tienen una clara relación con las primeras dosis y son más frecuentes en pacientes deplecionados de volumen tras tratamiento diurético; para reducir su frecuencia de presentación es necesario un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y su progresivo incremento 33,34.
De forma global, todos los ARA II han demostrado una tolerancia al menos similar a la del placebo, lo que determina su excelente perfil clínico; además, el incremento de la dosis no se acompaña de un incremento de los efectos adversos como sucede con los IECA y con el resto de fármacos antihipertensivos. Diversos estudios han demostrado que la cumplimentación terapéutica a largo plazo en hipertensos es máxima con ARA II, seguida por los IECA 35,36.
Aunque en el Sexto Informe del Comité Americano Conjunto (JNV-VI) se indica que se preferirán dosis bajas de diuréticos y betabloqueantes como primera alternativa terapéutica en hipertensos no complicados, en el último informe de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión (WHO-ISH) 37 se expresa que todos los grupos farmacológicos empleados en la HTA pueden considerarse como primera línea terapéutica.
Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda hipertensiva
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en la HTA suele ser el primer trastorno estructural cardiovascular clínicamente objetivable y establece el nexo patogenético con la disfunción cardíaca, la isquemia miocárdica y los trastornos del ritmo 38,39. Su regresión con fármacos parece depender del grupo empleado y ha demostrado asociarse a un mejor pronóstico de los pacientes 40,41. Diversos metaanálisis han analizado en los últimos años la capacidad de los diferentes grupos farmacológicos empleados en la HTA para hacer regresar la HVI. Los IECA parecen ejercer un mayor efecto que los diuréticos, los betabloqueantes y los calcioantagonistas 42,43. En un estudio reciente, llevado a cabo por la Administración de Veteranos de los EE. UU., se analiza la capacidad de diferentes fármacos antihipertensivos para reducir, tras un año de tratamiento, la HVI. La magnitud del efecto depende del grado de hipertrofia inicial; la hidroclorotiazida fue el compuesto de mayor eficacia seguida por el captopril 44. La regresión ejercida por el atenolol fue de menor magnitud, aunque estadísticamente significativa; por el contrario, el efecto ejercido por clonidina, diltiazem y prazosín no alcanzó significación estadística 44. La ausencia de mujeres y el hecho de que sólo al 21% de los pacientes aleatorizados se les realizara un control ecocardiográfico al año limitan el valor de sus conclusiones.
Aunque hasta la actualidad el número de estudios publicados con ARA II es limitado, los resultados disponibles indican que poseen una capacidad de hacer regresar la HVI hipertensiva similar a la demostrada por los IECA. En principio se habían expresado dudas sobre la capacidad del losartán para hacer regresar la HVI a partir de estudios con importantes limitaciones metodológicas (tamaño de muestra reducido, corto período de seguimiento y, en el trabajo publicado por Himmelman et al, los pacientes incluidos estaban previamente tratados y tenían una masa ventricular izquierda basal normal) 45,47. Publicaciones recientes han demostrado de forma concluyente que estos compuestos ejercen un efecto favorable sobre la HVI, por lo que tanto IECA como ARA IIconstituyen alternativas terapéuticas de elección en hipertensos con HVI 48,53.
Aunque el grado de evidencia es mayor para los IECA, existen resultados procedentes de la experimentación animal y de estudios clínicos en humanos que indican que la regresión de la HVI lograda por ambos grupos de fármacos se debe a las acciones hipotensoras y extrapresoras de estos compuestos; además, se acompaña de una auténtica regresión del denominado «remodelado miocárdico» hipertensivo (reducción del volumen miocitario y de la fibrosis intersticial y regresión de las alteraciones funcionales y estructurales de la microcirculación coronaria) que determinan una mejora de la función, perfusión y propiedades eléctricas del miocardio 54,59.
En la actualidad se encuentran en marcha diferentes estudios prospectivos y aleatorizados para valorar la capacidad de IECA y ARA II para hacer regresar la HVI hipertensiva, así como su influencia pronóstica. El estudio Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril (LIVE) compara la eficacia del diurético indapamida frente a enalapril para hacer regresar la masa ventricular de hipertensos de ambos sexos con HVI basal durante un año de seguimiento 60. El Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) compara la eficacia de enalapril y nifedipino para reducir la masa cardíaca en hipertensos tratados durante 12 meses. Los pacientes serán seguidos durante tres años para evaluar los efectos de ambos tipos de tratamiento sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular 61.
El estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) compara los efectos de atenolol y losartán sobre la reducción de la masa cardíaca y el pronóstico cardiovascular en más de 9.000 hipertensos con HVI 62.
Estos estudios aportarán una información de gran trascendencia clínica, ya que contribuirán a identificar las intervenciones terapéuticas más apropiadas para lograr reducir la HVI en la HTA y para conocer su impacto pronóstico.
Regresión del remodelado microvascular hipertensivo
La HTA determina cambios estructurales y funcionales en la totalidad del lecho vascular arterial. En las arteriolas de resistencia, además de disfunción endotelial, condiciona hipertrofia e hiperplasia de los componentes de su capa media responsables del aumento de su espesor y reducción de su luz. Este conjunto de alteraciones establecen un círculo vicioso entre HTA y remodelado arterial, a más remodelado más HTA y viceversa, llegándose a especular que la disfunción endotelial podría ser la causa de la HTA 63. Estudios de experimentación animal y alguno en humanos indican que los IECA y ARA II, además de la regresión de la HVI y las alteraciones del funcionalismo miocárdico asociadas a la misma, logran revertir los cambios estructurales y funcionales de las arterias de resistencia asociados a la HTA. Una publicación que analiza los efectos de un IECA y un betabloqueante sobre el remodelado vascular hipertensivo demuestra que, a pesar de un control tensional similar, sólo el IECA logra reducir el espesor parietal e incrementar la luz vascular 64-66. Por otro lado, no se observaron diferencias significativas en un estudio que analiza, en un modelo de experimentación animal, los efectos de dosis altas y bajas de un IECA (enalapril) y un ARA II(losartán) sobre el remodelado de las arterias de resistencia, siendo las dosis altas de ambos compuestos significativamente más eficaces que las bajas 67.
La posibilidad de lograr, al menos con IECA y ARA II, una relativa normalización estructural y funcional del lecho vascular arterial, principal determinante del nivel tensional, podría justificar que al reducir o, incluso, retirar la medicación antihipertensiva no se afectase el control tensional 68. Éste es un campo de investigación abierto. Aunque existen algunas publicaciones que indican que, en hipertensos controlados y sin afectación cardiovascular clínicamente significativa, las dosis de los fármacos antihipertensivos pueden reducirse sin cambios en el control tensional, son necesarios estudios prospectivos y aleatorizados que aclaren este tema que, de confirmarse, tendría importantes implicaciones, ya que indicaría que la HTA es una patología con posible «remisión», al menos temporal.
Tratamiento del Hipertenso Diabético
Existe una clara relación patogenética entre HTA y diabetes; su asociación, además de incrementar de forma exponencial el riesgo cardiovascular global, ejerce un papel determinante en la progresión de la nefropatía diabética. Por otro lado, el estudio HOT ha demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular de este tipo de pacientes es significativamente menor cuando se reducen las cifras tensionales por debajo de 135/80 mmHg 27.
Los IECA son el primer grupo farmacológico que ha demostrado reducir la velocidad de progresión del deterioro de la función renal en diabéticos. En un estudio prospectivo y aleatorizado de 4 años de duración en diabéticos, con una elevada proporción de hipertensos, el tratamiento con captopril redujo, en relación con el placebo, en un 50% el riesgo de progresión a insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante renal) o muerte 69. Los resultados de dos estudios indican que el tratamiento antihipertensivo con IECA parece superior que los calcioantagonistas en la prevención de las complicaciones cardiovasculares de los hipertensos diabéticos. En el estudio ABCD, hipertensos diagnosticados de diabetes tipo 2 tratados con nisoldipino presentaron un riesgo de desarrollar un infarto de miocardio fatal y no fatal cinco veces mayor que aquellos que recibieron enalapril 70. Del mismo modo, en el estudio FACET, hipertensos con diabetes tipo 2 tratados con fosinopril tuvieron significativamente menos accidentes cardiovasculares que los aleatorizados a recibir amlodipino (14/189 frente 27/191; IR: 0,49, IC del 95%, 0,26-0,95) 71. En este estudio, el grupo de pacientes tratados con la combinación de fosinopril y amlodipino presentó una evolución al menos similar (y posiblemente mejor) que los tratados con fosinopril.
Sin embargo, en una publicación reciente del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se observa que atenolol y captopril reducían del mismo modo la incidencia de complicaciones cardiovasculares en hipertensos con diabetes tipo 2, destacando la importancia de un control tensional estricto en este grupo de pacientes y relativizando, en cierta medida, la clase de fármaco utilizada 72.
Se considera que los IECA y los calcioantagonistas no modifican la sensibilidad a la insulina ni los perfiles lipídicos, pero recientemente en el estudio CAPPP se ha observado que los hipertensos asignados a una estrategia terapéutica basada en el empleo de captopril presentaron un riesgo de desarrollar diabetes inferior al de los pacientes tratados con pautas basadas en un diurético o en un betabloqueante 73.
Los ARA II, además de poseer un efecto neutro sobre el perfil metabólico en la diabetes, han demostrado un efecto protector sobre la función renal en este patología. Limitan la microalbuminuria, inducen natriuresis y vasodilatación renal similar a la observada con IECA 74,76 y se ha especulado con un efecto favorable del losartán sobre el metabolismo de los uratos 77. En conjunto, los ARA II producen una natriuresis y una vasodilatación renal comparables a las de los IECA y la reducción de la microalbuminuria es también de la misma magnitud que la lograda por los IECA. Estudios en marcha con irbesartán y losartán en diabéticos con proteinuria ayudarán a precisar el papel de estos compuestos en esta patología.
Tratamiento del Hipertenso con Disfunción Cardíaca
La HTA es un determinante etiológico de primera magnitud para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tanto debida a disfunción diastólica como sistólica, sintomática o asintomática. Aunque la proporción de casos debidos a la HTA varía según los diferentes estudios, podríamos estimar que al menos el 20% de los pacientes con ICC presentan una relación directa con dicha patología y probablemente sea un elemento contribuyente en una proporción significativamente mayor 78.
Tanto los IECA como los ARA IIhan demostrado mejorar los síntomas, la capacidad funcional, la función ventricular y limitar la activación neurohumoral que acompañan al síndrome, pero hasta la actualidad sólo los IECA han demostrado prolongar la vida de los pacientes con ICC sintomática, por lo que debieran presidir su esquema terapéutico 79. En el estudio ELITE I se ha observado que los pacientes con ICC aleatorizados a recibir losartán presentaban una significativa reducción de la mortalidad respecto a los tratados con captopril, a expensas de reducción de la muerte súbita; sin embargo, éste no era el objetivo primario de estudio y el tamaño de la muestra limita la validez del hallazgo 34. Ambas modalidades terapéuticas tenían la misma capacidad de afectar a la función renal o de producir hipotensión con la primera dosis; los pacientes tratados con losartán presentaban una mejor tolerancia clínica global a expensas de la tos inducida por el IECA 34. Existen diversos estudios pronósticos (ELITE II con losartán, VAL-HeF con valsartán o CHARM con candesartán) en marcha con ARAIIen pacientes con ICC, uno de ellos (ELITE II) de finalización reciente, aunque a día de hoy se desconocen los resultados, ayudará a precisar el papel de este grupo de fármacos en la ICC 80.
Los IECA en hipertensos con ICC deben administrarse en todos los pacientes sin contraindicaciones formales y por tiempo indefinido; los ARA II, de acuerdo con las recomendaciones incluidas en las guías recientes 79,81, deben reservarse para los pacientes que no toleren los IECA. La publicación de los resultados del estudio ELITE II podría modificar esta actitud. Existen datos recientes que indican que la combinación de IECA y ARA II es bien tolerada; la asociación del ARA II en pacientes tratados con IECA mejora su situación funcional y perfil neurohumoral 82, pero la información es todavía limitada y debe individualizarse de forma cuidadosa.
A pesar de disponer de una experiencia clínica en el empleo de IECA en este tipo de pacientes de más de quince años y un incremento exponencial de la información disponible con ARA II, aún existen cuestiones por resolver. Deberá aclararse cuál es la mejor asociación de fármacos en aquellos hipertensos en los que los IECA no logran un adecuado control tensional, sobre todo en ancianos con ICC e hipertensión sistólica aislada, la utilidad y seguridad de su empleo combinado con ARA II, la seguridad y eficacia de las combinaciones con ARA II, etc. Hasta la actualidad se acepta que, además del beneficio de clase con los IECA, deben emplearse dosis elevadas de estos compuestos debido al diseño de la práctica totalidad de los estudios llevados a cabo en pacientes con ICC; sin embargo, resultados recientes del estudio NETWORK sugieren que las dosis bajas podrían ejercer los mismos beneficios pronósticos que las elevadas 83. En este sentido, el estudio Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS), de finalización reciente, ha incluido a 3.164 pacientes diagnosticados de ICC aleatorizados a recibir dosis bajas (de 2,5 a 5 mg/día) o elevadas (de 32,5 a 35 mg/día) de lisinopril asociado a tratamiento clásico. Comparado con el grupo asignado a recibir dosis bajas, el grupo tratado con dosis altas presentó una reducción significativa en el objetivo combinado de muerte u hospitalización por cualquier causa y una tendencia a menor mortalidad total, objetivo primario del estudio. El tratamiento con dosis elevadas de lisinopril no se acompañó de una mayor frecuencia de efectos adversos (hipotensión, mareo, hiperpotasemia o disfunción renal); del mismo modo, el número de pacientes que abandonaron el estudio por efectos adversos graves fue similar en ambos grupos. Merece destacarse que la incidencia de tos fue mayor en el grupo tratado con dosis bajas; este hecho está probablemente relacionado con la mayor eficacia clínica de las dosis elevadas y, en gran parte, porque la tos es un síntoma de la ICC 80.
A pesar de que la ICC es probablemente la patología cardiovascular con mayor número de estudios pronósticos finalizados y en marcha, cada vez más, el empleo racional de digital, diuréticos, IECA, ARA II, betabloqueantes, antialdosterónicos, anticoagulantes, calcioantagonistas y antiarrítmicos debe basarse en las características individuales de los pacientes.
Múltiples estudios han analizado la utilidad de los IECA en pacientes postinfarto de miocardio y se encuentran en marcha estudios con ARA II. La HTA representa uno de los principales determinantes etiológicos de esta patología, por lo que los resultados pueden aplicarse a este subgrupo de pacientes. El beneficio pronóstico de emplear IECA postinfarto de miocardio depende de sus características clínicas. Es incuestionable en infartos con disfunción ventricular sintomática y asintomática como lo demostraron los estudios SAVE, TRACE y AIRE 84-86 y en los pacientes con infartos anteriores, sometidos o no a tratamiento con fibrinolíticos (estudios CATS y SMILE) 87,88. Sin embargo, cuando se administran a todos los pacientes con infarto, la reducción de la mortalidad durante el seguimiento no alcanzó significación estadística; no obstante, teniendo en cuenta que el pequeño beneficio parece concentrarse en las primeras semanas postinfarto, en la actualidad existen dos posibles estrategias para la utilización de IECA en pacientes con infarto de miocardio. Una de ellas selectiva, administrarlos de forma indefinida en infartos de alto riesgo (infartos anteriores y pacientes con disfunción ventricular, asintomática o sintomática) y otra universal, administrarlos durante las seis primeras semanas en todos los pacientes y después de ese período de tiempo, continuarlos exclusivamente en los pacientes de alto riesgo.
Existen datos experimentales que indican un efecto favorable de los ARA II sobre la isquemia miocárdica debido a los efectos del bloqueo de los receptores AT1 y a la estimulación de los AT2 sobre las bombas de sodio-protón y de sodio-bicarbonato. Los resultados de los estudios OPTIMAAL y VALUE en pacientes con infarto de miocardio ayudarán a precisar su papel en pacientes postinfarto de miocardio. CONCLUSIÓN
En medicina cardiovascular, y en medicina en general, el empleo clínico de una determinada modalidad terapéutica debe basarse en la combinación del conocimiento de las evidencias que demuestran sus beneficios y limitaciones en una patología determinada, artesanía médica, y en el arte médico, que podría definirse como el conjunto de actitudes sustentadas en la experiencia que producen un efecto favorable en el diagnóstico y tratamiento. Es prioritario formar a buenos artesanos para que posteriormente puedan ejercer de artistas; es imposible actuar como un buen artista sin una sólida formación como artesano. Estas reflexiones pueden aplicarse al empleo de IECA y ARA II en pacientes con HTA. La información disponible indica que la eficacia antihipertensiva es similar, aunque los ARA II poseen una tolerabilidad ligeramente mejor. La posibilidad de evitar y hacer regresar las alteraciones en los órganos diana parece similar con ambos compuestos. Está bien definido el papel de los IECA en hipertensos con disfunción cardíaca e infarto de miocardio. Estudios pronósticos actualmente en marcha con ARA IIayudarán a conocer su papel en estas patologías.
La hipertensión arterial (HTA) podría definirse como un incremento variable de la carga mecánica y neurohumoral sobre el sistema cardiovascular, responsable de diversos procesos degenerativos, agudos y crónicos, que afectan al corazón y a las arterias. Las alteraciones estructurales y funcionales del corazón y del sistema vascular relacionadas con la HTA son las que determinan su importancia sociosanitaria. Existe una pluripotencialidad de mecanismos patogenéticos implicados en la enfermedad cardiovascular del hipertenso, por lo que el tratamiento no sólo debería perseguir la normalización tensional, sino que además debería evitar o limitar la patología cardiovascular asociada a la HTA e, idealmente hacer regresar sus alteraciones estructurales y funcionales.
Teniendo en cuenta la multiplicidad patogenética de la enfermedad cardiovascular, el futuro de la investigación farmacológica en este campo debe dirigirse hacia la búsqueda de nuevas familias de fármacos que posean diversos mecanismos de acción, que podríamos definir como fármacos pluripotenciales, alejándose del concepto clásico de búsqueda de sustancias que actúan de forma exclusiva sobre alguno de los mecanismos de la enfermedad. En este sentido, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), introducidos en la práctica clínica hace casi dos décadas, disponen de un conjunto de evidencias experimentales y clínicas que determinan que puedan considerarse la primera familia de fármacos con verdadera pluripotencialidad, en la que se basa el concepto de «protección cardíaca y vascular» que ejercen en el paciente hipertenso 1-3.
Los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II), mediante el bloqueo de dicho receptor, impiden las acciones deletéreas de la hormona sobre los diferentes tipos de células que constituyen el sistema cardiovascular; aunque su introducción clínica es reciente, ya se dispone de suficientes datos que justifican su utilización como fármacos antihipertensivos 4-6.
La acción de ambos grupos de fármacos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que además de acciones presoras participa de forma directa en la degeneración cardiovascular asociada a la HTA y a otras enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, disfunción renal, etc.), determina que en la práctica se planteen dudas sobre sus indicaciones concretas. Analizaremos diferentes aspectos que pueden influir en la elección de una u otra modalidad terapéutica en el tratamiento del hipertenso.
Mecanismo de acción
Las acciones de los IECA derivan de su intervención sobre diversos procesos enzimáticos. Además de bloquear la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), impiden la degradación de las cininas (péptidos vasodilatadores y antiproliferativos). La síntesis de óxido nítrico y prostaglandinas aumenta tras la elevación mantenida de estos péptidos. Tras el tratamiento crónico con estos compuestos, los valores de angiotensina II se elevan de forma progresiva y pueden alcanzar un valor superior al inicial, debido a la conversión enzimática por vías alternativas a la ECA; por ello, se especula que deben sus efectos cardiovasculares crónicos al aumento de los niveles plasmáticos y tisulares de cininas 7,8. Existen datos que sugieren un cierto efecto limitante de la activación adrenérgica que también podría participar en las acciones antihipertensivas de estos compuestos.
El fenómeno de escape de la angiotensina II tras tratamiento crónico con IECA, el hecho de que la mayoría de los efectos deletéreos de la hormona sobre el sistema cardiovascular estén mediados a través de la estimulación de los receptores AT1 y la relación de los valores elevados de cininas tras el tratamiento con IECA con sus efectos adversos, han justificado el desarrollo de fármacos capaces de bloquear las acciones de la angiotensina II mediadas a través de los receptores AT1, sea cual sea su vía de síntesis 9.
El bloqueo selectivo y competitivo del receptor AT1 de la angiotensina II constituye el principal determinante de las acciones antihipertensivas de los ARA II, pero existen otros mecanismos que podrían ejercer un cierto papel. El incremento de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II tras bloqueo de los receptores AT1 podría estimular los receptores AT2, que no se encuentran bloqueados y cuya expresión parece que se encuentra incrementada tras el bloqueo de los AT1 10. Así, las acciones de la angiotensina II sobre el receptor AT2 incluyen vasodilatación y se oponen a la proliferación celular; estas acciones antiproliferativas directas se ven potenciadas porque la estimulación de los receptores AT2 se acompaña de liberación de óxido nítrico y prostaglandina I 2 9,10. Por otro lado, la estimulación de estos receptores en las fibras musculares lisas vasculares produce hiperpolarización que reduce la liberación intracelular de calcio; el resultado de ambas acciones es una reducción de la [Ca] i responsable de la respuesta vasodilatadora 11,12. Además, el bloqueo de los receptores AT1 podrían limitar la estimulación adrenérgica.
De este modo, aunque ambos grupos de fármacos actúan sobre el mismo sistema hormonal existen diferencias que podrían justificar variaciones en la respuesta antihipertensiva de un paciente determinado e incluso podría pensarse que ejerciesen acciones hipotensoras sinérgicas.
Eficacia antihipertensiva
En los últimos veinte años disponemos de gran cantidad de publicaciones que demuestran la eficacia de los IECA en el control tensional casual y durante la monitorización ambulatoria 13,14. Salvo el captopril, que suele precisar dos dosis diarias para lograr un adecuado control tensional, el resto de los componentes del grupo pueden administrarse en una única dosis diaria, con índices valle/pico (T/P) que superan el 50%. Suelen ser bien tolerados; la tos es uno de sus efectos secundarios más frecuentes, y puede afectar hasta al 15% de los pacientes que los reciben; en pacientes tratados previamente con diuréticos deben administrarse con precaución, en especial las primeras dosis 15,16.
La eficacia antihipertensiva de los ARA II es, al menos, comparable a la de los IECA, tanto en el control tensional casual como en el control de 24 h e índice T/P, aunque los IECA logran un descenso tensional más rápido. En conjunto, diversos estudios que han comparado la eficacia antihipertensiva de distintos ARA II e IECA no han demostrado diferencias de relevancia clínica 17,23. Con ambos grupos de fármacos, la eficacia antihipertensiva es dependiente de la dosis, aunque suelen preferirse combinaciones de fármacos que incrementos excesivos de la dosis de uno de ellos que suelen acompañarse de una mayor probabilidad de efectos adversos. Diversas publicaciones han recogido los resultados de estudios que comparan la eficacia antihipertensiva del losartán frente a los demás componentes de su grupo farmacológico; las diferencias, además de ser de escasa relevancia clínica, deben interpretarse con cierta cautela, ya que es difícil establecer las dosis equivalentes 24-26. Creemos que la investigación de las diferencias entre ARA II, más que en su eficacia antihipertensiva, debería centrarse en la capacidad de ofrecer una auténtica protección cardiovascular al hipertenso.
El empleo de fármacos en monoterapia, sea cual sea el grupo farmacológico, permite el control tensional en poco más de la mitad de los pacientes, por tanto, la combinación de fármacos, de forma preferible a las dosis fijas, es necesaria en un gran número de casos. En el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) se observó que para normalizar las cifras de presión arterial diastólica era necesaria la combinación de antihipertensivos en más del 90% de los hipertensos 27. La elección de las combinaciones debe guiarse por la asociación de fármacos con acciones antihipertensivas sinérgicas y que puedan limitarse los posibles efectos adversos de cada uno de ellos. La combinación más empleada, tanto con IECA como con ARA II(en la actualidad la única disponible en clínica con ARA II), y que ofrece excelentes resultados, es la asociación de dosis bajas de un diurético tiazídico. En los diferentes estudios que han analizado su eficacia, tanto en el control tensional casual como en la monitorización ambulatoria, han demostrado que logran una reducción tensional adicional de 3 a 4 mmHg y el porcentaje de pacientes con buena respuesta se incrementa del 15 al 20% 28,29. Aunque desde un punto de vista teórico las acciones antihipertensivas de ambos grupos de fármacos son complementarias, hasta la actualidad existen pocos datos que confirmen su eficacia y seguridad.
La seguridad y tolerancia de los fármacos antihipertensivos es uno de los aspectos de mayor relevancia clínica, ya que la aparición de efectos secundarios dificulta el cumplimiento del tratamiento, elemento limitante clave de la eficacia terapéutica. La tos seca es el principal efecto secundario de los IECA, efecto raramente observado tras la administración de ARA II 30. Un estudio comprobó que en hipertensos con tos inducida por los IECA, la reintroducción del IECA reproducía la tos en un 75% de casos, mientras que la administración de losartán tan sólo producía tos en un 29% de los pacientes, porcentaje algo menor que el observado con hidroclorotiazida (34%) 31. El edema angioneurótico es una rara complicación (< 1% de los pacientes) de tipo idiosincrásico y que puede observarse en cualquier momento durante el tratamiento con IECA; los datos con ARA IIson menos concluyentes, aunque parece que su relación con el desarrollo de edema angioneurótico es la misma que la de los IECA 30,32.
La hipotensión y la disfunción renal son efectos adversos de ambos grupos de fármacos; sin diferencias entre ambos, tienen una clara relación con las primeras dosis y son más frecuentes en pacientes deplecionados de volumen tras tratamiento diurético; para reducir su frecuencia de presentación es necesario un ajuste cuidadoso de la dosis inicial y su progresivo incremento 33,34.
De forma global, todos los ARA II han demostrado una tolerancia al menos similar a la del placebo, lo que determina su excelente perfil clínico; además, el incremento de la dosis no se acompaña de un incremento de los efectos adversos como sucede con los IECA y con el resto de fármacos antihipertensivos. Diversos estudios han demostrado que la cumplimentación terapéutica a largo plazo en hipertensos es máxima con ARA II, seguida por los IECA 35,36.
Aunque en el Sexto Informe del Comité Americano Conjunto (JNV-VI) se indica que se preferirán dosis bajas de diuréticos y betabloqueantes como primera alternativa terapéutica en hipertensos no complicados, en el último informe de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión (WHO-ISH) 37 se expresa que todos los grupos farmacológicos empleados en la HTA pueden considerarse como primera línea terapéutica.
Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda hipertensiva
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en la HTA suele ser el primer trastorno estructural cardiovascular clínicamente objetivable y establece el nexo patogenético con la disfunción cardíaca, la isquemia miocárdica y los trastornos del ritmo 38,39. Su regresión con fármacos parece depender del grupo empleado y ha demostrado asociarse a un mejor pronóstico de los pacientes 40,41. Diversos metaanálisis han analizado en los últimos años la capacidad de los diferentes grupos farmacológicos empleados en la HTA para hacer regresar la HVI. Los IECA parecen ejercer un mayor efecto que los diuréticos, los betabloqueantes y los calcioantagonistas 42,43. En un estudio reciente, llevado a cabo por la Administración de Veteranos de los EE. UU., se analiza la capacidad de diferentes fármacos antihipertensivos para reducir, tras un año de tratamiento, la HVI. La magnitud del efecto depende del grado de hipertrofia inicial; la hidroclorotiazida fue el compuesto de mayor eficacia seguida por el captopril 44. La regresión ejercida por el atenolol fue de menor magnitud, aunque estadísticamente significativa; por el contrario, el efecto ejercido por clonidina, diltiazem y prazosín no alcanzó significación estadística 44. La ausencia de mujeres y el hecho de que sólo al 21% de los pacientes aleatorizados se les realizara un control ecocardiográfico al año limitan el valor de sus conclusiones.
Aunque hasta la actualidad el número de estudios publicados con ARA II es limitado, los resultados disponibles indican que poseen una capacidad de hacer regresar la HVI hipertensiva similar a la demostrada por los IECA. En principio se habían expresado dudas sobre la capacidad del losartán para hacer regresar la HVI a partir de estudios con importantes limitaciones metodológicas (tamaño de muestra reducido, corto período de seguimiento y, en el trabajo publicado por Himmelman et al, los pacientes incluidos estaban previamente tratados y tenían una masa ventricular izquierda basal normal) 45,47. Publicaciones recientes han demostrado de forma concluyente que estos compuestos ejercen un efecto favorable sobre la HVI, por lo que tanto IECA como ARA IIconstituyen alternativas terapéuticas de elección en hipertensos con HVI 48,53.
Aunque el grado de evidencia es mayor para los IECA, existen resultados procedentes de la experimentación animal y de estudios clínicos en humanos que indican que la regresión de la HVI lograda por ambos grupos de fármacos se debe a las acciones hipotensoras y extrapresoras de estos compuestos; además, se acompaña de una auténtica regresión del denominado «remodelado miocárdico» hipertensivo (reducción del volumen miocitario y de la fibrosis intersticial y regresión de las alteraciones funcionales y estructurales de la microcirculación coronaria) que determinan una mejora de la función, perfusión y propiedades eléctricas del miocardio 54,59.
En la actualidad se encuentran en marcha diferentes estudios prospectivos y aleatorizados para valorar la capacidad de IECA y ARA II para hacer regresar la HVI hipertensiva, así como su influencia pronóstica. El estudio Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril (LIVE) compara la eficacia del diurético indapamida frente a enalapril para hacer regresar la masa ventricular de hipertensos de ambos sexos con HVI basal durante un año de seguimiento 60. El Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) compara la eficacia de enalapril y nifedipino para reducir la masa cardíaca en hipertensos tratados durante 12 meses. Los pacientes serán seguidos durante tres años para evaluar los efectos de ambos tipos de tratamiento sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular 61.
El estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) compara los efectos de atenolol y losartán sobre la reducción de la masa cardíaca y el pronóstico cardiovascular en más de 9.000 hipertensos con HVI 62.
Estos estudios aportarán una información de gran trascendencia clínica, ya que contribuirán a identificar las intervenciones terapéuticas más apropiadas para lograr reducir la HVI en la HTA y para conocer su impacto pronóstico.
Regresión del remodelado microvascular hipertensivo
La HTA determina cambios estructurales y funcionales en la totalidad del lecho vascular arterial. En las arteriolas de resistencia, además de disfunción endotelial, condiciona hipertrofia e hiperplasia de los componentes de su capa media responsables del aumento de su espesor y reducción de su luz. Este conjunto de alteraciones establecen un círculo vicioso entre HTA y remodelado arterial, a más remodelado más HTA y viceversa, llegándose a especular que la disfunción endotelial podría ser la causa de la HTA 63. Estudios de experimentación animal y alguno en humanos indican que los IECA y ARA II, además de la regresión de la HVI y las alteraciones del funcionalismo miocárdico asociadas a la misma, logran revertir los cambios estructurales y funcionales de las arterias de resistencia asociados a la HTA. Una publicación que analiza los efectos de un IECA y un betabloqueante sobre el remodelado vascular hipertensivo demuestra que, a pesar de un control tensional similar, sólo el IECA logra reducir el espesor parietal e incrementar la luz vascular 64-66. Por otro lado, no se observaron diferencias significativas en un estudio que analiza, en un modelo de experimentación animal, los efectos de dosis altas y bajas de un IECA (enalapril) y un ARA II(losartán) sobre el remodelado de las arterias de resistencia, siendo las dosis altas de ambos compuestos significativamente más eficaces que las bajas 67.
La posibilidad de lograr, al menos con IECA y ARA II, una relativa normalización estructural y funcional del lecho vascular arterial, principal determinante del nivel tensional, podría justificar que al reducir o, incluso, retirar la medicación antihipertensiva no se afectase el control tensional 68. Éste es un campo de investigación abierto. Aunque existen algunas publicaciones que indican que, en hipertensos controlados y sin afectación cardiovascular clínicamente significativa, las dosis de los fármacos antihipertensivos pueden reducirse sin cambios en el control tensional, son necesarios estudios prospectivos y aleatorizados que aclaren este tema que, de confirmarse, tendría importantes implicaciones, ya que indicaría que la HTA es una patología con posible «remisión», al menos temporal.
Tratamiento del Hipertenso Diabético
Existe una clara relación patogenética entre HTA y diabetes; su asociación, además de incrementar de forma exponencial el riesgo cardiovascular global, ejerce un papel determinante en la progresión de la nefropatía diabética. Por otro lado, el estudio HOT ha demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular de este tipo de pacientes es significativamente menor cuando se reducen las cifras tensionales por debajo de 135/80 mmHg 27.
Los IECA son el primer grupo farmacológico que ha demostrado reducir la velocidad de progresión del deterioro de la función renal en diabéticos. En un estudio prospectivo y aleatorizado de 4 años de duración en diabéticos, con una elevada proporción de hipertensos, el tratamiento con captopril redujo, en relación con el placebo, en un 50% el riesgo de progresión a insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o trasplante renal) o muerte 69. Los resultados de dos estudios indican que el tratamiento antihipertensivo con IECA parece superior que los calcioantagonistas en la prevención de las complicaciones cardiovasculares de los hipertensos diabéticos. En el estudio ABCD, hipertensos diagnosticados de diabetes tipo 2 tratados con nisoldipino presentaron un riesgo de desarrollar un infarto de miocardio fatal y no fatal cinco veces mayor que aquellos que recibieron enalapril 70. Del mismo modo, en el estudio FACET, hipertensos con diabetes tipo 2 tratados con fosinopril tuvieron significativamente menos accidentes cardiovasculares que los aleatorizados a recibir amlodipino (14/189 frente 27/191; IR: 0,49, IC del 95%, 0,26-0,95) 71. En este estudio, el grupo de pacientes tratados con la combinación de fosinopril y amlodipino presentó una evolución al menos similar (y posiblemente mejor) que los tratados con fosinopril.
Sin embargo, en una publicación reciente del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se observa que atenolol y captopril reducían del mismo modo la incidencia de complicaciones cardiovasculares en hipertensos con diabetes tipo 2, destacando la importancia de un control tensional estricto en este grupo de pacientes y relativizando, en cierta medida, la clase de fármaco utilizada 72.
Se considera que los IECA y los calcioantagonistas no modifican la sensibilidad a la insulina ni los perfiles lipídicos, pero recientemente en el estudio CAPPP se ha observado que los hipertensos asignados a una estrategia terapéutica basada en el empleo de captopril presentaron un riesgo de desarrollar diabetes inferior al de los pacientes tratados con pautas basadas en un diurético o en un betabloqueante 73.
Los ARA II, además de poseer un efecto neutro sobre el perfil metabólico en la diabetes, han demostrado un efecto protector sobre la función renal en este patología. Limitan la microalbuminuria, inducen natriuresis y vasodilatación renal similar a la observada con IECA 74,76 y se ha especulado con un efecto favorable del losartán sobre el metabolismo de los uratos 77. En conjunto, los ARA II producen una natriuresis y una vasodilatación renal comparables a las de los IECA y la reducción de la microalbuminuria es también de la misma magnitud que la lograda por los IECA. Estudios en marcha con irbesartán y losartán en diabéticos con proteinuria ayudarán a precisar el papel de estos compuestos en esta patología.
Tratamiento del Hipertenso con Disfunción Cardíaca
La HTA es un determinante etiológico de primera magnitud para el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tanto debida a disfunción diastólica como sistólica, sintomática o asintomática. Aunque la proporción de casos debidos a la HTA varía según los diferentes estudios, podríamos estimar que al menos el 20% de los pacientes con ICC presentan una relación directa con dicha patología y probablemente sea un elemento contribuyente en una proporción significativamente mayor 78.
Tanto los IECA como los ARA IIhan demostrado mejorar los síntomas, la capacidad funcional, la función ventricular y limitar la activación neurohumoral que acompañan al síndrome, pero hasta la actualidad sólo los IECA han demostrado prolongar la vida de los pacientes con ICC sintomática, por lo que debieran presidir su esquema terapéutico 79. En el estudio ELITE I se ha observado que los pacientes con ICC aleatorizados a recibir losartán presentaban una significativa reducción de la mortalidad respecto a los tratados con captopril, a expensas de reducción de la muerte súbita; sin embargo, éste no era el objetivo primario de estudio y el tamaño de la muestra limita la validez del hallazgo 34. Ambas modalidades terapéuticas tenían la misma capacidad de afectar a la función renal o de producir hipotensión con la primera dosis; los pacientes tratados con losartán presentaban una mejor tolerancia clínica global a expensas de la tos inducida por el IECA 34. Existen diversos estudios pronósticos (ELITE II con losartán, VAL-HeF con valsartán o CHARM con candesartán) en marcha con ARAIIen pacientes con ICC, uno de ellos (ELITE II) de finalización reciente, aunque a día de hoy se desconocen los resultados, ayudará a precisar el papel de este grupo de fármacos en la ICC 80.
Los IECA en hipertensos con ICC deben administrarse en todos los pacientes sin contraindicaciones formales y por tiempo indefinido; los ARA II, de acuerdo con las recomendaciones incluidas en las guías recientes 79,81, deben reservarse para los pacientes que no toleren los IECA. La publicación de los resultados del estudio ELITE II podría modificar esta actitud. Existen datos recientes que indican que la combinación de IECA y ARA II es bien tolerada; la asociación del ARA II en pacientes tratados con IECA mejora su situación funcional y perfil neurohumoral 82, pero la información es todavía limitada y debe individualizarse de forma cuidadosa.
A pesar de disponer de una experiencia clínica en el empleo de IECA en este tipo de pacientes de más de quince años y un incremento exponencial de la información disponible con ARA II, aún existen cuestiones por resolver. Deberá aclararse cuál es la mejor asociación de fármacos en aquellos hipertensos en los que los IECA no logran un adecuado control tensional, sobre todo en ancianos con ICC e hipertensión sistólica aislada, la utilidad y seguridad de su empleo combinado con ARA II, la seguridad y eficacia de las combinaciones con ARA II, etc. Hasta la actualidad se acepta que, además del beneficio de clase con los IECA, deben emplearse dosis elevadas de estos compuestos debido al diseño de la práctica totalidad de los estudios llevados a cabo en pacientes con ICC; sin embargo, resultados recientes del estudio NETWORK sugieren que las dosis bajas podrían ejercer los mismos beneficios pronósticos que las elevadas 83. En este sentido, el estudio Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS), de finalización reciente, ha incluido a 3.164 pacientes diagnosticados de ICC aleatorizados a recibir dosis bajas (de 2,5 a 5 mg/día) o elevadas (de 32,5 a 35 mg/día) de lisinopril asociado a tratamiento clásico. Comparado con el grupo asignado a recibir dosis bajas, el grupo tratado con dosis altas presentó una reducción significativa en el objetivo combinado de muerte u hospitalización por cualquier causa y una tendencia a menor mortalidad total, objetivo primario del estudio. El tratamiento con dosis elevadas de lisinopril no se acompañó de una mayor frecuencia de efectos adversos (hipotensión, mareo, hiperpotasemia o disfunción renal); del mismo modo, el número de pacientes que abandonaron el estudio por efectos adversos graves fue similar en ambos grupos. Merece destacarse que la incidencia de tos fue mayor en el grupo tratado con dosis bajas; este hecho está probablemente relacionado con la mayor eficacia clínica de las dosis elevadas y, en gran parte, porque la tos es un síntoma de la ICC 80.
A pesar de que la ICC es probablemente la patología cardiovascular con mayor número de estudios pronósticos finalizados y en marcha, cada vez más, el empleo racional de digital, diuréticos, IECA, ARA II, betabloqueantes, antialdosterónicos, anticoagulantes, calcioantagonistas y antiarrítmicos debe basarse en las características individuales de los pacientes.
Múltiples estudios han analizado la utilidad de los IECA en pacientes postinfarto de miocardio y se encuentran en marcha estudios con ARA II. La HTA representa uno de los principales determinantes etiológicos de esta patología, por lo que los resultados pueden aplicarse a este subgrupo de pacientes. El beneficio pronóstico de emplear IECA postinfarto de miocardio depende de sus características clínicas. Es incuestionable en infartos con disfunción ventricular sintomática y asintomática como lo demostraron los estudios SAVE, TRACE y AIRE 84-86 y en los pacientes con infartos anteriores, sometidos o no a tratamiento con fibrinolíticos (estudios CATS y SMILE) 87,88. Sin embargo, cuando se administran a todos los pacientes con infarto, la reducción de la mortalidad durante el seguimiento no alcanzó significación estadística; no obstante, teniendo en cuenta que el pequeño beneficio parece concentrarse en las primeras semanas postinfarto, en la actualidad existen dos posibles estrategias para la utilización de IECA en pacientes con infarto de miocardio. Una de ellas selectiva, administrarlos de forma indefinida en infartos de alto riesgo (infartos anteriores y pacientes con disfunción ventricular, asintomática o sintomática) y otra universal, administrarlos durante las seis primeras semanas en todos los pacientes y después de ese período de tiempo, continuarlos exclusivamente en los pacientes de alto riesgo.
Existen datos experimentales que indican un efecto favorable de los ARA II sobre la isquemia miocárdica debido a los efectos del bloqueo de los receptores AT1 y a la estimulación de los AT2 sobre las bombas de sodio-protón y de sodio-bicarbonato. Los resultados de los estudios OPTIMAAL y VALUE en pacientes con infarto de miocardio ayudarán a precisar su papel en pacientes postinfarto de miocardio. CONCLUSIÓN
En medicina cardiovascular, y en medicina en general, el empleo clínico de una determinada modalidad terapéutica debe basarse en la combinación del conocimiento de las evidencias que demuestran sus beneficios y limitaciones en una patología determinada, artesanía médica, y en el arte médico, que podría definirse como el conjunto de actitudes sustentadas en la experiencia que producen un efecto favorable en el diagnóstico y tratamiento. Es prioritario formar a buenos artesanos para que posteriormente puedan ejercer de artistas; es imposible actuar como un buen artista sin una sólida formación como artesano. Estas reflexiones pueden aplicarse al empleo de IECA y ARA II en pacientes con HTA. La información disponible indica que la eficacia antihipertensiva es similar, aunque los ARA II poseen una tolerabilidad ligeramente mejor. La posibilidad de evitar y hacer regresar las alteraciones en los órganos diana parece similar con ambos compuestos. Está bien definido el papel de los IECA en hipertensos con disfunción cardíaca e infarto de miocardio. Estudios pronósticos actualmente en marcha con ARA IIayudarán a conocer su papel en estas patologías.
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