INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial (HTA) continúa siendo el factor de riesgo cardiovascular más prevalente en la población y causa de daño vascular, no sólo de enfermedad coronaria, sino también vascular periférica, cerebral o renal. En los últimos años se han llevado a cabo múltiples ensayos clínicos en pacientes hipertensos y con alto riesgo cardiovascular con el objetivo de conocer si diferentes estrategias terapéuticas antihipertensivas mejoran la elevadísima morbimortalidad cardiovascular de estos pacientes y favorecen el control de las cifras tensionales, en la actualidad distante de las recomendaciones. Estos estudios han utilizado nuevos fármacos en ocasiones y otras veces combinaciones de algunos de demostrado beneficio, con objetivos combinados entre los que se incluye, casi de forma sistemática, la afección vascular a diferentes niveles. En la primera parte de este artículo se repasan los principales ensayos cuyos resultados se han conocido en 2008.

Como hemos comentado, es difícil alcanzar las cifras de presión arterial (PA) recomendadas por las diferentes sociedades científicas; lo mismo sucede con el control glucémico de los pacientes diabéticos, aunque en esto las guías de práctica clínica no son unánimes y, además, últimamente hemos conocido datos que hacen dudar de la conveniencia de perseguir valores muy bajos, que podrían acompañarse de un mayor número de complicaciones cardiovasculares, como revisaremos a la luz de los resultados de algunos ensayos clínicos recientes.

Finalmente, se incluye un resumen de registros promovidos por la Sección de HTA y del Grupo de Diabetes, publicados el pasado año: el estudio VIIDA en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular en el ECG, que mereció el premio al mejor artículo sobre HTA publicado en Revista española de Cardiología, y el estudio CLYDIA sobre prevalencia de síndrome metabólico.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Prevención cardiovascular: estudios ONTARGET y TRANSCEND

El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) estableció claramente el beneficio del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (IECA): ramipril1. Estudios posteriores demostraron el beneficio de los IECA en pacientes con cardiopatía isquémica, como el EUROPA (Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease) con perindopril2, o con insuficiencia cardiaca3. Sin embargo, hubo resultados aparentemente divergentes respecto al efecto de los IECA en diferentes contextos clínicos; por una parte, el estudio PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition)4 no mostró beneficio de un IECA añadido al tratamiento estándar en pacientes con cardiopatía crónica estable, mientras que el estudio ADVANCE (Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus)5 sí que de demostró una reducción en la tasa de eventos al añadir perindopril en pacientes diabéticos.

El estudio ONTARGET (Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial)6 se diseñó con la hipótesis de que un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA-II), telmisartán, podría ser similar o superior al IECA que había mostrado más efectos beneficiosos, ramipril. El estudio evaluó el efecto del tratamiento con telmisartán frente a ramipril o la combinación de ambos en más de 25.000 pacientes, la mayoría hipertensos, con alto riesgo de eventos cardiovasculares; los pacientes que no toleraron ramipril fueron incluidos en el estudio TRANSCEND (Telmisartan randomized assessment study in ACEI intolerant patients with cardiovascular disease)7.

Comparados con la población de los estudios previos con IECA, los pacientes de ONTARGET y TRANSCEND mostraron mayor riesgo cardiovascular, ya que tenían una media de edad y una prevalencia de diabetes mellitus y cardiopatía isquémica mayores. Dos hechos muy relevantes fueron que los valores de PA basales (142/82 mmHg) reflejan que los pacientes estaban relativamente bien controlados y, además, la mayoría de los pacientes estaban recibiendo tratamientos efectivos como estatinas, antiagregantes o bloqueadores beta (tabla 1).

Los resultados del seguimiento a 5 años del estudio ONTARGET mostraron un resultado de no inferioridad de telmisartán frente a ramipril en el objetivo primario combinado de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca; ese resultado se observó también en la comparación entre tratamiento combinado y ramipril. El tratamiento con telmisartán fue mejor tolerado y presentó una tasa muy inferior de efectos secundarios; sin embargo, el tratamiento combinado de telmisartán y ramipril mostró un riesgo significativamente superior de hipotensión sintomática (riesgo relativo [RR] = 2,75), diarrea (RR = 3,28) o empeoramiento de la función renal (RR = 1,58). Un subanálisis posterior del estudio ONTARGET mostró que el tratamiento combinado de telmisartán y ramipril es significativamente superior en la reducción de la albuminuria, pero que se asocia a un mayor deterioro del filtrado glomerular8.

Los pacientes que no toleraron el tratamiento con ramipril fueron incluidos en el estudio TRANSCEND. El seguimiento a 5 años demostró una tendencia hacia el efecto beneficioso de telmisartán frente al placebo en el objetivo primario de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (hazard ratio [HR] = 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,81-1,05; p = 0,21). El objetivo secundario, similar al del estudio HOPE1, que no incluía la hospitalización por insuficiencia cardiaca, mostró un efecto beneficioso (HR = 0,87; IC del 95%, 0,76-1; p = 0,048) (fig. 1). Hay que destacar que el tratamiento con telmisartán redujo de forma efectiva las hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular, la hipertrofia ventricular izquierda y la combinación de complicaciones microvasculares y macrovasculares, incluida la microalbuminuria. Un dato importante que resaltar es que en la rama de placebo los pacientes recibieron significativamente más diuréticos y antagonistas del calcio.

Fig. 1. Estudio TRASCEND. Curvas de Kaplan-Meyer para el objetivo primario (izquierda): muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca y el objetivo secundario (derecha): muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus (objetivo del estudio HOPE). Modificado de The telmisartan randomized assessment study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease (TRANSCEND) investigators7.

Los resultados de los estudios ONTARGET y TRANSCEND han reforzado el debate de la estrategia y objetivo de tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. En primer lugar, el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con IECA + ARA-II parece no mostrar ningún beneficio cardiovascular ni en la protección renal, salvo en la regresión de albuminuria. Estos resultados coinciden con los datos del estudio VALIANT (Valsartan in acute myocardial infarction)9 y probablemente reflejen que el doble bloqueo del SRAA no aporte ningún beneficio salvo en pacientes muy seleccionados. Por otra parte, aunque el objetivo de los estudios ON-TARGET y TRANSCEND era evaluar el efecto del tratamiento en pacientes con alto riesgo cardiovascular, un elevado porcentaje ya seguía tratamientos activos y, además, tenía valores basales de PA sólo ligeramente elevados respecto al objetivo de tratamiento.

En ese contexto, ONTARGET es el primer estudio realizado con un ARA-II en el cual no se ha encontrado un beneficio con la reducción de la PA. Para justificar este hecho, se está especulando que puede haber un efecto de curva en J, que el 70% de los pacientes incluidos presentaban enfermedad coronaria y que se obtuvo reducciones significativas de PA especialmente en el grupo tratado con la combinación ramipril y telmisartán (tabla 2)10,11.

Por otra parte, también se ha argumentado que los pacientes con enfermedad coronaria que ya han sido revascularizados y siguen un tratamiento médico óptimo con estatinas, antiagregantes y bloqueadores beta tienen buen pronóstico y es difícil obtener un beneficio adicional.

Terapia combinada en hipertensión arterial

La necesidad de utilizar varios fármacos antihipertensivos en la mayoría de los pacientes para conseguir los valores tensionales deseados ha favorecido el uso de combinaciones fijas con diferentes compuestos y dosis para facilitar el cumplimiento terapéutico. El estudio ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy In Patients Living With Systolic Hypertension)12 es el primer gran ensayo clínico sobre resultados en morbimortalidad cardiovascular donde el tratamiento antihipertensivo se inicia con una combinación de fármacos en un único comprimido. Es un ensayo clínico a doble ciego, aleatorizado, prospectivo y paralelo que comparaba un tratamiento con benazepril/hidroclorotiazida (titulación forzada a 40/12,5 mg) frente a amlodipino/benazepril (titulación forzada a 5/40 mg). Las dosis podían aumentarse hasta 40/25 y 10/40 respectivamente, y se podía añadir otras clases de antihipertensivos (bloqueadores beta y alfa, clonidina y diuréticos de asa), hasta alcanzar el control de las cifras de PA. La variable principal se centró en el efecto de dos combinaciones a dosis fija en el riesgo cardiovascular de pacientes hipertensos con alto riesgo, variable compuesta de morbimortalidad cardiovascular: muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal, ictus no fatal, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o reanimación tras muerte súbita. Se incluyó a 11.462 pacientes de edad ≥ 55 años, PAS ≥ 160 mmHg o en tratamiento antihipertensivo, con evidencia de enfermedad cardiovascular o renal o daño de órgano diana. El estudio se detuvo prematuramente tras un seguimiento medio de 39 meses, por haberse demostrado el beneficio de iniciar el tratamiento antihipertensivo con una combinación de amlodipino y un inhibidor del SRAA: reducción de la morbimortalidad cardiovascular de un 20% (p = 0,0002) y reducción del objetivo cardiovascular «duro» (muerte caridovascular, ictus e infato agudo de miocardio [IAM]) de un 20% (p = 0,007) (fig. 2). El estudio ACCOMPLISH mostró un control excepcional de las cifras de PA con una terapia combinada: el control de la PA aumentó desde el 37 al 80%; la PAS media descendió desde 145 a < 130 mmHg y el 50% de los pacientes necesitaron tan sólo un comprimido al día (estos resultados preliminares fueron comunicados en el Congreso del American College of Cardiology en marzo de 2008 y publicados en New England Journal of Medicine13).

Fig 2. Resultados preliminares del estudio ACCOMPLISH. Modificado de Jamerson et al12. HCTZ: hidroclorotiazida.

Hipertensión arterial y enfermedad cerebrovascular

La HTA está estrechamente relacionada con la enfermedad cerebrovascular; de hecho, es el factor de riesgo modificable más prevalente en la enfermedad cerebrovascular, presente hasta en un 80% de los pacientes, y además las cifras de PA se relacionan con su pronóstico. En un análisis del estudio de Framingham publicado este año, se ha visto que hasta un 10% de los sujetos aparentemente sanos habían sufrido infartos cerebrales silentes, y en estos sujetos, la HTA es uno de los factores relacionados14.

La principal novedad en tratamiento antihipertensivo y prevención de enfermedad cerebrovascular durante 2008 ha sido la publicación del estudio HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial)15.

Ese estudio analiza el efecto del tratamiento antihipertensivo en la reducción de la aparición de accidentes cerebrovasculares (ACV) en pacientes ancianos (edad ≥ 80 años). A pesar de que es de sobra conocido que el tratamiento de la HTA consigue una reducción en la aparición de eventos cerebrovasculares, los datos en población anciana eran escasos e incluso hacían pensar en un incremento de la mortalidad a esas edades debido a terapia antihipertensiva. En el estudio HYVET, el tratamiento con indapamida con o sin perindopril, para un objetivo de PA de 150/80 mmHg, consiguió una reducción en la mortalidad total, la mortalidad por ACV e insuficiencia cardiaca (figs. 3 y 4). Los resultados de ese estudio, por lo tanto, respaldan el uso de fármacos antihipertensivos incluso en población anciana.

Fig. 3. Eventos cerebrovasculares y mortalidad total, cardiovascular y por ictus en los pacientes de estudio HYVET. Modificado de Beckett et al15.

Fig. 4. Desarrollo de insuficiencia cardiaca en los pacientes del estudio HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial). Modificado de Beckett et al15.

Por otro lado, recientemente se han publicado los datos de un estudio de reducción de la PA con telmisartán, en 20.332 pacientes, frente a placebo, con el objetivo de reducir la recurrencia de ictus: estudio PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)16. Tras un seguimiento medio de 2,5 años, no se observaron diferencias significativas entre los grupos a pesar de que los pacientes tratados con telmisartán tuvieron una reducción de las cifras de PA de 3,8/2 mmHg. Estos datos parecen contradecir los de estudios como HOPE1, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension)17 o PROGRESS (Preventing Strokes by Lowering Blood Pressure in Patients With Cerebral Ischemia)18, en los que se demuestra el claro beneficio del tratamiento antihipertensivo en la reducción de eventos. Diversos factores, como la inclusión de una población con cifras de PA inferiores y la utilización de IECA en el grupo placebo, podrían explicar en parte estos resultados.

Hipertensión arterial y enfermedad vascular periférica

La enfermedad vascular periférica (EVP) frecuentemente se asocia a la HTA y refleja la existencia de daño vascular. Su presencia se asocia a un incremento del riesgo cardiovascular; sin embargo, en la mayoría de las ocasiones los pacientes no tienen síntomas o son muy leves, por lo que frecuentemente pasa inadvertida. Existen métodos sencillos y no invasivos para su detección, como el índice tobillobrazo (ITB), y durante el último año se han publicado interesantes estudios acerca de la prevalencia y el pronóstico de esta enfermedad. Respecto a la prevalencia, se ha visto que cuando se investiga de forma sistemática mediante la utilización del ITB, se la halla con frecuencia mucho mayor que cuando únicamente se utiliza el antecedente de EVP. En población diabética en España, la prevalencia se ha estimado en un 26,2% y se relaciona con la duración de la enfermedad19, y en pacientes con etapas más avanzadas de la enfermedad cardiovascular, como los que han sufrido un síndrome coronario agudo, la prevalencia de EVP llega casi al 40%20, dato obtenido de un estudio multicéntrico realizado en hospitales de toda España.

Respecto al pronóstico, diversos estudios publicados durante este año confirman la estrecha relación entre EVP y riesgo cardiovascular. Comparando a pacientes con EVP con los diagnosticados de enfermedad coronaria pero sin afección vascular periférica, Welten et al21 demostraron que los pacientes con EVP tienen un peor pronóstico y reciben menos tratamiento que los pacientes con enfermedad coronaria. El estudio PAMISCA (Prevalence of peripheral arterial disease in patients with acute coronary syndrome), realizado en pacientes con síndrome coronario agudo, igualmente demuestra que los pacientes con EVP tienen un peor pronóstico a corto plazo20. Otro registro español con seguimiento a 1 año en pacientes con arteriopatía periférica, enfermedad coronaria o enfermedad cerebrovascular confirma la elevada tasa de eventos en pacientes con EVP, superior incluso a la de pacientes con enfermedad coronaria o cerebrovascular22. Por último, un metaanálisis publicado en JAMA recientemente, en el que se combina la escala de riesgo de Framingham con el ITB en población general, confirma el valor añadido de medir el ITB, de tal forma que la detección de un valor ≤ 0,9 se asocia con un riesgo de mortalidad a 10 años que es el doble del estimado utilizando únicamente la escala de Framingham23.

Hipertensión arterial y enfermedad renal

Hay una estrecha relación entre HTA y enfermedad renal. Por un lado, la principal causa secundaria de HTA es la enfermedad renal. Por otro, en los pacientes con insuficiencia renal crónica de cualquier origen, la HTA es uno de los principales determinantes del deterioro de la función renal y del pronóstico.

Está ampliamente demostrado que en los pacientes con HTA la presencia de albuminuria y microalbuminuria es un marcador de la posterior aparición de insuficiencia renal y del aumento de complicaciones cardiovasculares en el seguimiento, lo cual ha sido confirmado en un subanálisis del estudio Nordic Diltiazem Study, recientemente publicado24. Por ello, en la gran mayoría de los estudios sobre tratamiento antihipertensivo la microalbuminuria, albuminuria e insuficiencia renal, son objetivos fundamentales de valoración de la eficacia terapéutica, pues se ha demostrado que la reducción de más del 30% en las cifras de albuminuria se acompaña de una reducción de un 50-70% de progresión a insuficiencia renal terminal y necesidad de diálisis a los 5 años.

Sin lugar a dudas, los bloqueadores del SRAA (IECA y ARA-II) son la alternativa terapéutica con que se ha demostrado mayor eficacia en la reducción de la albuminuria y prevención de la progresión hacia la insuficiencia renal. El estudio INNOVATION (Incipient to Overt: Angiotensin II Blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 Diabetic Nephropathy) también ha demostrado el efecto renoprotector de telmisartán en pacientes normotensos con nefropatía diabética25.

En el estudio ONTARGET recientemente publicado, se ha analizado la eficacia del tratamiento con un IECA (ramipril) frente a un ARA-II (telmisartán) y la combinación de ambos (doble bloqueo) en los parámetros de función renal8. El objetivo renal primario (combinado de necesidad de diálisis, doblar la cifra de creatinina sérica o muerte) fue similar para telmisartán (13,4%) y ramipril (13,5%), pero aumentó ligeramente con el tratamiento doble (14,5%) (p = 0,037). Aunque la albuminuria fue menor en los pacientes tratados con telmisartán (p = 0,0004) o doble bloqueo (p < 0,0001) que con ramipril, la tasa de filtración glomerular estimada empeoró significativamente menos con ramipril que con telmisartán (-2,82 frente a -4,12 ml/min/1,73 m2; p < 0,0001) o el tratamiento doble (-6,11 ml/ min/1,73 m2; p < 0,0001) (fig. 5). Los autores del estudio concluyen que el telmisartán tiene un efecto protector renal similar al de ramipril. Por el contrario, con el doble bloqueo, a pesar de reducir las cifras de albuminuria de forma más marcada que la monoterapia, se observa una menor protección contra las complicaciones renales.

Fig. 5. Objetivo renal primario del estudio ONTARGET (diálisis, valor basal de creatinina × 2 o muerte). Modificado de Mann et al8.

Los efectos renales del doble bloqueo también han sido estudiados en el AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes), en pacientes hipertensos con nefropatía diabética26. Se estudió a 559 pacientes que recibieron losartán (100 mg/día) y aliskiren (150-300 mg/día) o placebo, que fueron seguidos durante 6 meses. En este estudio se ha demostrado que agregar aliskiren al tratamiento con losartán tiene un significativo efecto renoprotector (reducción del 50% del cociente albumina/creatinina en orina frente al 12% en los pacientes tratados con placebo), que es independiente del efecto en PA.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Y RIESGO CARDIOVASCULAR

En los últimos años en la prevención de las enfermedades cardiovasculares de base aterotrombótica se ha establecido el paradigma que en el control de los factores de riesgo «cuanto más bajo mejor». Tanto para el control de las cifras de PA como para el del colesterol hay diversas evidencias epidemiológicas y derivadas de ensayos clínicos que indican dicha relación, aunque en pacientes con alto riesgo, en particular con cardiopatía isquémica, se ha señalado la posibilidad de una relación en J entre las cifras de PA, sobre todo la diastólica, y el riesgo de infarto de miocardio, y no se ha demostrado de forma concluyente la seguridad de cifras de colesterol muy bajas.

El control de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono, tanto de la glucemia en ayunas como la posprandial y de la glucohemoglobina (HbA1c), comparte también esta premisa, con la peculiaridad de que no hay acuerdo entre las principales sociedades científicas implicadas sobre los valores deseables de dichos parámetros en pacientes con diabetes mellitus. Mientras la American Diabetes Association (ADA) indica que debería lograrse una HbA1c < 7%, las guías europeas establecen cifras inferiores (< 6,5%) e incluso se ha propuesto que cifras < 6% podrían acompañarse de un menor riesgo microvascular, macrovascular y renal27,28. Respecto a las cifras de glucemia, las guías europeas indican que sería deseable lograr cifras de glucemia en ayunas < 110 mg/dl y de glucemia posprandial < 135 mg/dl. En todos los casos se insiste en la necesidad de evitar los episodios de hipoglucemia que, entre otros problemas, podrían conllevar mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, al menos en pacientes con alto riesgo cardiovascular. En este sentido, una comunicación reciente de la Food and Drug Administration (FDA) indica que, a pesar de la evidencia disponible, hasta la actualidad ningún grupo de fármacos antidiabéticos, incluida la metformina, ha demostrado que reduzcan el riesgo cardiovascular de los diabéticos, hecho que viene a complementar la actual polémica sobre la seguridad de las glitazonas.

En el último año se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos que podrían matizar estas recomendaciones y, por lo tanto, creemos que podrían tener importantes implicaciones clínicas. Los miembros del Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD) llevaron a cabo un ensayo clínico con el objetivo de conocer si el control intensivo para lograr cifras normales de HbA1c reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares en diabéticos tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo asociados29. Se aleatorizó a 10.251 pacientes, con una media de edad de 62,2 años y un valor medio de HbA1c del 8,1%, a recibir tratamiento intensivo con el objetivo de lograr una HbA1c < 6% o manejo convencional para mantenerlos entre el 7 y el 7,9%. Más de un tercio de los pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular. El objetivo primario del estudio fue la combinación de infarto de miocardio e ictus no mortal o muerte de causa cardiovascular. El estudio se detuvo de forma anticipada debido al hallazgo de una mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo tras 3,5 años de seguimiento medio. Al año de seguimiento se obtuvieron valores estables de HbA1c (el 6,4% en el grupo intensivo y el 7,5% en el convencional) (fig. 6). Durante el seguimiento se presentó alguno de los componentes del objetivo primario en 352 pacientes aleatorizados al grupo intensivo y en 371 del grupo convencional (p = 0,16). Durante dicho período fallecieron 257 pacientes en el grupo intensivo y 203 en el convencional (IR = 1,22; IC del 95%, 1,01-1,46; p = 0,04). Los episodios de hipoglucemia que requirieron tratamiento y una ganancia de peso superior a 10 kg fueron más frecuentes en el grupo de pacientes sometidos a un manejo intensivo; sin embargo, no se observaron diferencias en los episodios de insuficiencia cardiaca. En el análisis de subgrupos destaca que el tratamiento intensivo se acompañó de un mejor pronóstico en los subgrupos de pacientes sin enfermedad previa y en aquellos que presentaban valores de HbA1c basales < 8%; sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cierta cautela, ya que el estudio no estaba diseñado para comprobar dichas hipótesis. En el grupo de pacientes asignados a lograr un control glucémico más estricto, se empleó un mayor número de fármacos hipoglucemiantes, incluidas insulina y glitazonas. Los autores concluyen que el posible efecto deletéreo en el pronóstico cardiovascular de diabéticos tipo 2 en alto riesgo podría deberse al abordaje farmacológico empleado para alcanzar un rápido control glucémico o a las cifras alcanzadas. En el primer caso se cuestionaría la seguridad de los fármacos antidiabéticos en general, ya que la práctica totalidad de los pacientes sometidos a una estrategia intensiva recibían tratamiento con metformina, glitazonas (rosiglitazona) y secretagogos, y en el segundo se aportarían nuevas evidencias que relacionan los episodios de hipoglucemia con un incremento del riesgo cardiovascular, al menos en diabéticos con enfermedad establecida.

Fig. 6. Cifras de glucohemoglobina en el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group). Modificado de The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group29.

El Grupo ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) llevó a cabo un ensayo clínico con un objetivo similar al anterior30. Se aleatorizó a 11.140 diabéticos tipo 2, con antecedentes de enfermedad macrovascular o microvascular o al menos otro factor de riesgo asociado, a recibir un tratamiento intensivo (gliclazida de liberación sostenida más otros hipoglucemiantes si eran precisos) para lograr cifras de HbA1c < 6,5% o una estrategia convencional; la necesidad de tratamiento crónico con insulina al inicio del estudio era criterio de exclusión. Los objetivos primarios incluían la combinación de la incidencia de complicaciones macrovasculares (muerte cardiovascular e infarto e ictus no fatales) y microvasculares (nefropatía o retinopatía de nueva aparición o empeoramiento de la existente). Tras una media de 5 años de seguimiento, la HbA1c fue menor en el grupo intensivo (6,5%) que en el convencional (7%). El control intensivo se asoció a una significativa reducción en la incidencia de la combinación de complicaciones macrovasculares y microvasculares (el 18,1 frente al 20%; IR = 0,90; IC del 95%, 0,82-0,98; p = 0,01). La reducción de las complicaciones microvasculares, en particular la nefropatía —que alcanzó una reducción del 21%—, fueron las principales determinantes del comportamiento general. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a incidencia de complicaciones macrovasculares, mortalidad cardiovascular o mortalidad total (fig. 7). Al igual que en el estudio ACCORD, los episodios de hipoglucemia grave, aunque escasos, fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento intensivo. Durante el seguimiento, más del 90% de los pacientes incluidos en la estrategia intensiva mantenían el tratamiento con la gliclazida frente a tan sólo el 1,6% de los pacientes incluidos en el grupo de control convencional; el empleo de los demás fármacos antidiabéticos, incluida la insulina, fue más frecuente en el grupo intensivo. En ese estudio también se observó una tendencia a un mayor beneficio del control más estricto en el grupo de pacientes con menor riesgo, en concreto en los subgrupos sin enfermedades macrovascular y microvascular previas. Una PA menor (1,6 mmHg en la PA sistólica) en el grupo intensivo pudo haber contribuido en las diferencias observadas. Los resultados del estudio ADVANCE indican que un control glucémico intensivo podría tener un papel relevante en la prevención de la nefropatía diabética sin incrementar el riesgo de otras complicaciones cardiovasculares, para lo que es preciso un abordaje multifactorial del riesgo que incluya un adecuado control de la presión y los lípidos plasmáticos. En la tabla 3 se recogen algunos de los principales resultados de estos estudios31.

Fig. 7. Objetivo primario del estudio ADVANCE. Modificado de The ADVANCE Collaborative Group30.

Desde un punto de vista clínico práctico, creemos que los resultados de ambos estudios permiten extraer las siguientes implicaciones.

Falta demostrar que un control glucémico estricto se acompañe de forma independiente de un mejor pronóstico cardiovascular en diabéticos tipo 2.

Los diabéticos en más alto riesgo, en concreto el grupo con enfermedad cardiovascular establecida, constituye un subgrupo en el que el tratamiento intensivo para lograr un control glucémico más exigente podría ser menos seguro.

Por otro lado, parece que los diabéticos con menor riesgo concentran ese beneficio. Sin embargo, serían necesarios nuevos estudios con un adecuado diseño que nos permitan confirmar la hipótesis.

Es posible que los episodios de hipoglucemia, en parte debido a la hiperactivación adrenérgica que producen, contribuyan a los resultados observados al incrementar el riesgo.

Tras la publicación de los resultados de estos estudios, no disponemos de nueva información de suficiente relevancia para confirmar o cuestionar la seguridad cardiovascular de los diferentes fármacos antidiabéticos. En este sentido y en particular para las glitazonas, es necesario disponer de los resultados de los ensayos clínicos actualmente en marcha.

PREMIO DE LA SECCIÓN DE HTA AL MEJOR ARTÍCULO SOBRE HTA PUBLICADO EN REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA DURANTE EL AÑO 2007

Control de las cifras de presión arterial en los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular: estudio VIIDA

El estudio VIIDA es un registro que fue coordinado por la Sección de HTA de la Sociedad Española de Cardiologia, y del que se han publicado dos artículos en Revista española de CaRdiologiaen 200732,33. Se trató de un estudio epidemiológico, transversal y multicéntrico, realizado en consultas externas de cardiología en todo el territorio español.

El objetivo fue evaluar en pacientes hipertensos si los criterios electrocardiográficos de Cornell y Sokolow-Lyon permitían identificar a pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (HVI) de distinto perfil y si había asociación entre la severidad de la hipertrofia y la prevalencia de enfermedad cardiovascular32. Participaron 200 cardiólogos que incluyeron un total de 16.123 pacientes hipertensos, de los que 4.037 (24,6%) mostraban HVI en el ECG y de 3.074 (76,1%) se disponía de las mediciones específicas de los complejos necesarios para la valoración de los criterios de Cornell o Sokolow-Lyon (fig. 8). En la tabla 4 se detalla la prevalencia de enfermedad cardiovascular establecida en estos pacientes de acuerdo con el criterio cumplido.

Fig. 8. Porcentaje de pacientes con positividad de cada criterio de hipertrofia ventricular izquierda, por sexos y diabetes mellitus. Estudio VIIDA. DM: diabetes mellitus; HVI: hipertrofia ventricular izquierda. Tomado con permiso de González-Juanatey et al32.

Las conclusiones de este primer análisis fueron que en esta población con elevado riesgo cardiovascular atendida en las consultas de cardiología, el perfil de los pacientes que cumplen el criterio de Sokolow-Lyon o el de Cornell es distinto. Ambos criterios identificaron a pacientes de distinto perfil pero con elevado riego cardiovascular, por lo que es recomendable aplicar los dos para aumentar la detección de la HVI electrocardiográfica y mejorar la estratificación pronóstica de los hipertensos. Además, se observó una relación entre severidad de la HVI y prevalencia de enfermedad cardiovascular, lo que respalda la utilidad del seguimiento electro-cardiográfico de estos pacientes, en los que no sólo debe conseguirse un control exhaustivo de la PA, sino además intentar eliminar la HVI con un tratamiento antihipertensivo enérgico que incluya fármacos de probada eficacia para ello.

Posteriormente se evaluó el grado de control de las cifras de PA con el propósito de identificar las variables que se asociaban a mal control, principalmente en diabéticos33. Los pacientes diabéticos eran mayores y tenían más antecedentes de enfermedades cardiovasculares (infarto, angina, ictus, enfermedad vascular periférica e insuficiencia cardiaca). No hubo diferencias en cuanto a la HVI en el ECG. La media de fármacos utilizados fue sensiblemente mayor en el subgrupo de diabéticos, así como el porcentaje de uso de IECA como tratamiento, no así del resto de los fármacos. Sólo el 8,1% de los pacientes diabéticos estaban controlados, es decir, presentaban cifras de PA sistólica y diastólica < 130 y < 80 mmHg, respectivamente. Entre los no diabéticos, el 22,4% estaban controlados (< 140/90 mmHg). Las diferencias entre el grado de control de ambos subgrupos fue significativa (p < 0,001).

Entre los pacientes mal controlados hay más mujeres (el 42 frente al 48,9%; p = 0,001), obesos (el 21,6 y el 25%; p = 0,045) y diabéticos (el 11,3 frente al 28,9%; p < 0,0001). No hubo diferencias entre ambos subgrupos en cuanto a la edad o el porcentaje de fumadores. En cuanto a las enfermedades asociadas, los pacientes controlados tenían más antecedentes de enfermedades cardiovasculares (el 64,1 y el 55,6%; p < 0,001), principalmente fibrilación auricular (el 27,3 y el 23,6%; p = 0,04) e infarto de miocardio (el 29,2 y el 24,6%; p = 0,03), y menos antecedentes de enfermedad vascular periférica (el 10,2 y el 13,5%; p = 0,04); no hubo diferencias en cuanto a los antecedentes de angina, ictus, insuficiencia cardiaca, cifras de creatinina y filtrado glomerular. Respecto al tratamiento, los pacientes controlados presentaron un número de fármacos medio similar al de los pacientes no controlados. No hubo diferencias entre ambos subgrupos en el uso de diuréticos, bloqueadores beta, antagonistas del calcio, ARA-II y bloqueadores alfa, pero sí las hubo en el uso de IECA, que fue superior en los pacientes controlados.

En la figura 9 se expresa el resultado del análisis multivariable, en el que los únicos predictores independientes de mal control fueron la diabetes, el sexo femenino, el voltaje aumentado de la derivación V5 y el índice de masa corporal, mientras que el antecedente de enfermedad cardiovascular se comportó como un factor protector. Estos resultados demuestran que la alta prevalencia de HVI detectada por ECG en los pacientes atendidos en consultas de cardiología se asocia a una gran comorbilidad, que se relaciona con el mal control tensional a pesar de tratamiento combinado, especialmente en pacientes diabéticos, cuyo control, según las guías actuales, es ínfimo.

Fig. 9. Predictores de mal control de las cifras de presión arterial. Estudio VIIDA. Análisis multivariable (regresión logística) ajustado por: edad, sexo, diabetes, toma de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, índice de masa corporal, voltajes V1, V5, aVL y enfermedad cardiovascular. DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; IMC: índice de masa corporal; V5: voltaje de la derivación V5 (mm). Tomado con permiso de Fácila et al33.

REGISTRO CLYDIA

Prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con enfermedad cardiovascular en España

En el pasado año se ha publicado el Registro CLYDIA34, estudio promovido por el Grupo de Diabetes y Corazón, con el propósito de evaluar la prevalencia del síndrome metabólico (SM) y de factores de riesgo en pacientes con enfermedad cardiovascular. Fue un estudio epidemiológico, transversal, multicéntrico y nacional, en el que 95 médicos (de atención primaria, cardiología, medicina interna y endocrinología) incluyeron a 1.342 pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad cardiovascular: infarto de miocardio, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular isquémica y/o arteriopatía periférica. El diagnóstico de SM se realizó según los criterios de Adult Treatment Panel III35. El 37% de la población analizada presentaba SM, con una prevalencia mayor en las mujeres (el 51,5 frente al 31,8%). En la tabla 5 se detallan las principales características clínicas en uno y otro sexo, con importantes diferencias, algunas significativas, entre las que destacan la mayor proporción de mujeres diabéticas, obesas o hipertensas, así como con antecedentes de ictus o insuficiencia cardiaca. Sólo es mayor el porcentaje de varones fumadores o con arteriopatía periférica. Por lo tanto, en la población española con enfermedad cardiovascular hay una elevada prevalencia de pacientes con SM, en los que también se confirma el diferente perfil clínico y de riesgo cardiovascular entre varones y mujeres.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a los Dres. José Ramón González Juanatey y Vicente Bertomeu Martínez su inestimable e imprescindible contribución en la redacción de este artículo.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.

ABREVIATURAS

ACV: accidente cerebrovascular.

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II.

EVP: enfermedad vascular periférica.

HTA: hipertensión arterial.

HbA1c: glucohemoglobina.

HVI: hipertrofia ventricular izquierda.

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina.

ITB: índice tobillo-brazo.

PA: presión arterial.

PAS: presión arterial sistólica.

PAD: presión arterial diastólica.

SM: síndrome metabólico.

SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Correspondencia: Dra. P. Mazón Ramos.

Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.

Travesía A Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. A Coruña. España.

Correo electrónico: pilarmazon@yahoo.es