Las cinco comorbilidades más frecuentes en la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) son la hipertensión, la diabetes mellitus, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipercolesterolemia y la anemia1,2. Esta se ha convertido en una comorbilidad emergente en los pacientes con ICC, por su alta frecuencia y su impacto negativo en el pronóstico y la calidad de vida1,3.

La prevalencia de anemia depende de la definición de anemia que se use y de la subpoblación estudiada y oscila entre el 30 y el 50% de los pacientes con ICC. En este sentido, las definiciones más usadas son la que toma como punto de corte de hemoglobina 12g/dl o la usada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que es 13g/dl en varones y 12g/dl en mujeres1,3–9.

Diversos estudios han demostrado que la anemia es un marcador independiente de pronóstico en pacientes con ICC, ya tengan una función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI) deprimida o preservada4–6,10,11. En este sentido, los pacientes anémicos con ICC tienen mayor mortalidad, más rehospitalizacióny peor calidad de vida4,6,8. En un reciente metaanálisis de 34 estudios que incluyeron un total de 153.180 pacientes con ICC, el 37,2% de ellos estaban anémicos12.

La mayoría de los pacientes con ICC y anemia tienen insuficiencia renal crónica (IRC), basada en una tasa de filtrado glomerular estimado < 60ml/min/1,73m2. Esta combinación de anemia, enfermedad renal crónica (IRC) e ICC se conoce como síndrome de anemia cardiorrenal (CRAS3,8, por sus siglas en inglés de cardio-renal anaemia syndrome).

Las tres condiciones parecen interactuar, causando o empeorando las otras dos. Esto ha hecho que se postule que un tratamiento adecuado de las tres afecciones podría prevenir la progresión tanto de la IRC como de la ICC3,8. La anemia asociada con insuficiencia cardiaca se debe probablemente a una combinación de varios factores, entre los que destacan la IRC, la hemodilución, la inflamación, el déficit de hierro y el uso de ciertos fármacos3,8.

La IRC se asocia con una reducción de la producción de eritropoyetina (EPO endógena) en el riñón. El daño renal asociado a la ICC probablemente se debe a la reducción crónica del flujo sanguíneo renal, secundaria a una reducción del gasto cardiaco que causa hipoxia y daño renal, junto con la coexistencia de factores de riesgo cardiovascular con impacto en la aparición tanto de la ICC como de la IRC. Al respecto, la anemia y la ICC son factores de riesgo independientes de progresión de la IRC13.

La ICC se asocia a un incremento en la producción de ciertas citocinas inflamatorias, fundamentalmente factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interleucina (IL) 6. Estas sustancias se han asociado a la reducción de la producción de EPO endógena en el riñón, una reducción de la respuesta eritropoyética de la médula ósea, menor respuesta a la EPO exógena y un aumento de la síntesis de hepcidina, que es una proteína liberada por el hígado en respuesta a un aumento de los estímulos inflamatorios y que actúa promoviendo una pobre absorción del hierro intestinal y una baja movilización del hierro endógeno, lo que hace ineficaz la eritropoyesis14.

El uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) puede causar una reducción de la producción de EPO y de la actividad de la EPO en la médula ósea. Esto se debe a que la angiotensina II es un estimulador de la producción de EPO y de la eritropoyesis. Al mismo tiempo, la enzima de conversión degrada habitualmente el inhibidor de la eritropoyesis N-acetilseril aspartil lisilprolina que, en condiciones de uso de IECA, está sobreexpresado y bloquea la eritropoyesis normal9,15–21.

En muchos casos, la hemodilución puede ser la causa de la reducción de la hemoglobina que se observa en pacientes con ICC. Abramov et al22 describieron que el déficit real de masa eritrocitaria se observó en el 88% de los pacientes con ICC, anemia y FEVI normal y en el 59% de los pacientes con ICC, anemia y FEVI deprimida. Todos los pacientes con ICC sistólica y un 71% de los pacientes con función sistólica preservada tenían expansión de volumen plasmático, de forma que la hemodilución es común en estos pacientes con ICC y anemia.

El déficit de hierro es frecuente en pacientes con ICC: algunos estudios sitúan la prevalencia en hasta el 70% de los casos23, aunque en pacientes ambulatorios su frecuencia ronda el 40%24. En muchos casos, el déficit de hierro es absoluto y se asocia a pérdidas gastrointestinales ocultas (relacionado con la terapia anticoagulante y antiagregante), pero en muchos casos es funcional (bloqueo del hierro en el sistema reticuloendotelial) y está relacionado con la producción de hepcidina.

En un estudio reciente que evaluó la causa y el perfil de la anemia en pacientes con ICC, Opasich et al25 observaron que una importante proporción de pacientes con anemia e ICC son en realidad pacientes con CRAS. En este estudio se demostró que la mayoría de los pacientes tenían como sustrato de la anemia un déficit relativo de EPO endógena y una inadecuada disponibilidad de hierro para una eritropoyesis eficaz (por déficit absoluto o funcional). Parece lógico, pues, que las propuestas para el tratamiento de la anemia en el marco del CRAS se basen en el uso de dos herramientas terapéuticas fundamentales: los agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) o EPO y la terapia con hierro, fundamentalmente intravenoso26,27.

Los AEE más usados en la práctica habitual en nuestro entorno son la epoetina beta recombinante humana, la darbepoetina alfa y el activador continuo del receptor de la eritropoyetina o CERA (por sus siglas en inglés: continuous erithropoietin receptor activator). Hasta ahora, diversos estudios piloto con un número de pacientes relativamente bajo han evaluado la seguridad y la eficacia de la corrección de la anemia fundamentalmente con darbepoetina alfa28–42. Metaanálisis recientes muestran que el uso de estos agentes conlleva unos resultados favorables en términos de hospitalización y síntomas y efecto neutro en mortalidad26,43; este último aspecto es importante, ya que el uso de AEE en estudios hechos en pacientes renales se ha asociado a mayor número de eventos cardiovasculares cuando se intenta la corrección total hasta la normalización de los valores de hemoglobina44–46. A este respecto, el recientemente publicado estudio TREAT47 (Trial to Reduce cardiovascular endpoints with Aranesp Therapy), estudio multicéntrico, a doble ciego y aleatorizado controlado con placebo, que aleatorizó a 4.038 pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal y anemia (ICC en el 33,4% de los pacientes) a darbepoetina alfa o a placebo, mostró un beneficio nulo en términos de morbimortalidad cardiovascular (objetivo primario del estudio) en estos pacientes, con un aumento de riesgo de ictus en los que recibieron el tratamiento. En relación con este estudio, es de destacar que factores como una mala optimización de hierro en los pacientes que toman AEE y un mayor riesgo de hipertensión arterial en el grupo activo podrían haber sido las causas de la neutralización del potencial beneficio de esta terapia.

En contra de esta evidencia destaca un metaanálisis recientemente publicado en el que se evaluaron de forma conjunta los resultados obtenidos en los ensayos piloto aleatorizados y controlados contra placebo que investigaron el uso de darbepoetina alfa en pacientes con ICC y anemia26. En este metaanálisis, que incluyó a 650 pacientes (363 recibieron darbepoetina y 287, placebo, con un seguimiento de 3 meses a 1 año), se observó que los pacientes tratados con AEE tuvieron menos riesgo de hospitalización por IC (riesgo relativo [RR] = 0,59; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,41–0,86; p=0,006). No hubo diferencias en el riesgo de mortalidad entre los dos grupos, aunque se observó una tendencia favorable en el grupo de darbepoetina (RR=0,69; IC95%, 0,39–1,23; p=0,21). No hubo diferencias en la aparición de hipertensión arterial o fenómenos trombóticos entre los dos grupos, aunque el objetivo era la normalización de la hemoglobina26.

Según los autores, los resultados, en contraposición con lo que se observó en el estudio TREAT, mostraron que el uso de darbepoetina en los pacientes anémicos con ICC es seguro y respaldan la continuación de un gran ensayo, el estudio RED-HF48 (Reduction of Events Con Darbepoetin Alfa in Heart Failure Trial) de fase III, para evaluar en cuanto a morbimortalidad el uso de la darbepoetina alfa respecto a placebo en pacientes con ICC y anemia con estado óptimo del hierro.

En la tabla se resumen los principales estudios publicados sobre EPO para la corrección de la anemia en pacientes con IC. La mayoría de los trabajos demuestran una mejoría de la hemoglobina, una reducción de marcadores de riesgo como el NT-proBNP, mejoría de la capacidad funcional y, en algunos casos, cambios favorables en los parámetros de remodelado cardiaco. Este último aspecto es muy relevante, ya que la mejoría de los parámetros de estructura y función cardiacas se considera un indicador indirecto de mejora del pronóstico. Se postula que, más allá del efecto de la EPO en la concentración de hemoglobina, esta sustancia actúa favoreciendo la neoangiogénesis a través de la movilización de células progenitoras endoteliales y tiene un efecto inhibidor de la apoptosis de los miocitos en el corazón28. En esta línea, un estudio recientemente publicado en pacientes con ICC pero sin anemia demostró que la administración de EPO a muy bajas dosis mejora los aspectos de estructura y función cardiacas sin cambios significativos en los valores de hemoglobina49.

En el ámbito de la ICC se ha evaluado fundamentalmente el uso de hierro sacarosa y carboximaltosa férrica27. La diferencia entre las diversas moléculas de hierro de uso parenteral radica en la cubierta carbohidratada, que es lo que confiere estabilidad al complejo hierrocarbohidrato y modula la velocidad de liberación del hierro elemental. Esto conlleva diferencias en términos de seguridad, riesgo de anafilaxia y toxicidad respecto a otros preparados, como el hierro dextrosa51.

El hierro sacarosa es un complejo de hidróxido de hierro III asociado a un carbohidrato (sacarosa). En condiciones fisiológicas, es muy estable. Por su peso molecular, no se elimina por vía renal ni por diálisis. A diferencia de otras moléculas, las células del parénquima hepático no lo fagocitan (daño potencial celular), lo que mejora su perfil de seguridad. Es más biodisponible para la eritropoyesis que el hierro dextrano. Una vez administrado, se une rápidamente a las proteínas plasmáticas, principalmente la transferrina, y después a la ferritina51,52. El hierro sacarosa no tiene inmunogenicidad ni se asocia a reacciones anafilácticas mortales, aunque se han dado casos de reacciones anafilactoides o seudoalérgicas (tasa del 0,0046%)52.

La carboximaltosa férrica es un complejo férrico de polímero de carbohidratos (maltosa) con una alta afinidad por su depósito en la médula ósea. Su vida media es de 7–12h. Su eliminación renal es mínima. Las ventajas de la carboximaltosa férrica radican en un mejor perfil de seguridad, ya que permite la aplicación de una gran dosis de hierro en una sola administración (hasta 1.000mg)53.

Varios estudios han evaluado la seguridad y la eficacia de la administración de hierro parenteral a pacientes con ICC, anemia o déficit de hierro. En un estudio abierto no controlado, Bolger et al54 trataron con hierro sacarosa a 16 pacientes con ICC, anémicos con déficit de hierro. Tras un seguimiento de 92±6 días, se observó un aumento de la hemoglobina de 11,2±0,7 a 12,6±1,2g/dl, una mejoría de la clase funcional de la NYHA, una mejora en la calidad de vida medida con el cuestionario Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire y una mejoría en la distancia en la prueba de los 6min de marcha.

En el año 2007, Toblli et al55 publicaron un ensayo unicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en 40 pacientes con ICC, anemia y disfunción renal (CRAS). Los pacientes recibieron hierro intravenoso (sacarosa) (n = 20) o solución salina fisiológica (n = 20) durante 5 semanas. Con el tratamiento activo se demostró una mejoría significativa de la hemoglobina, la función renal, la calidad de vida y los marcadores de riesgo como los péptidos natriuréticos. En el grupo que recibió hierro, esto se acompañó de cambios favorables en la función sistólica y la distancia caminada en la prueba de 6min de marcha.

En esta misma línea, el estudio FERRIC56 (Ferric Iron Sucrose in Heart Failure) comparó con un diseño aleatorizado y abierto la corrección del déficit de hierro en pacientes anémicos y no anémicos en cuanto a capacidad funcional (pico de VO2) en un total de 35 pacientes (aleatorización 2:1) durante 16 semanas. Se observó una mejoría moderada de la hemoglobina y una tendencia a la mejoría del objetivo primario, que sí fue significativa en el subgrupo de pacientes anémicos. Los pacientes que recibieron tratamiento mejoraron de manera significativa su percepción de los síntomas, independientemente de que tuvieran anemia o no.

El estudio FERRIC sirvió como piloto del estudio más grande publicado hasta la fecha con hierro parenteral en pacientes con ICC y déficit de hierro con o sin anemia (estudio FAIR-HF: Ferinject Assessment in patients with Iron deficiency and Chronic Heart Failure) publicado en New England Journal of Medicine el año 200957,58. Fue un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, en el que 459 pacientes con ICC en clase funcional II-III recibieron carboximaltosa férrica o placebo (2:1) durante 24 semanas. El objetivo primario del estudio incluyó la clase funcional de la NYHA y cambios en el PGA (Patient Global Assessment), que es una escala subjetiva de mejoría. Hay que destacar que este estudio fundamentase su valoración de eficacia en objetivos centrados en el paciente.

El grupo a hierro recibió 200mg semanales hasta la corrección del déficit y después una dosis de mantenimiento mensual hasta completar el seguimiento del objetivo primario y el de seguridad. Los pacientes incluidos tenían una FEVI < 40% si eran clase funcional II de la NYHA o < 45% si eran clase funcional III de la NYHA, y una hemoglobina entre 9,5 y 13,5g/dl. En este estudio se observó una mejoría significativa de los dos objetivos primarios en el grupo que recibió hierro, ya evidente desde la semana 4 de tratamiento. También se demostró una mejoría muy significativa en la distancia caminada en la prueba de los 6min de marcha y en la calidad de vida medida con el cuestionario específico para pacientes con ICC Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire y el cuestionario genérico EQ-5D (EuroQol 5 dimensiones). Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes en el grupo placebo y se observó una menor tasa de mortalidad e ingresos en la rama que recibió tratamiento activo, aunque estas diferencias no fueron significativas (el estudio no estaba diseñado para dar respuesta a estas variables, que se exploraron por aspectos de seguridad). Este estudio ha fundamentado las bases para considerar no sólo la anemia, sino también el déficit de hierro, como un blanco terapéutico en pacientes con ICC57,58.

Algunos autores han propuesto que el tratamiento de la anemia en la insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con CRAS, debe ser la combinación de EPO y hierro, principalmente por vía intravenosa26,38. Nuestro grupo analizó este enfoque50 (la terapia combinada de hierro y EPO intravenosa) en un estudio no aleatorizado, abierto y controlado. Los objetivos del estudio fueron evaluar la eficacia de la corrección de la anemia en el subgrupo de pacientes de edad avanzada con ICC avanzada mediante el uso combinado de hierro sacarosa por vía intravenosa y eritropoyetina beta humana recombinante. Se diseñó como estudio piloto prospectivo y se reclutó a 65 pacientes consecutivos con ICC avanzada y CRAS para evaluar la eficacia de este enfoque en términos de mejora de la hemoglobina, mejora de la concentración de péptido natriurético y los resultados clínicos a largo plazo50.

En el periodo de estudio, se evaluó a 487 pacientes con ICC. De estos tenía anemia el 41,1%, de los que el 32,5% cumplía con los criterios de inclusión (ICC avanzada y CRAS). Después de un seguimiento de 15 meses, este estudio demostró que la corrección de la anemia con el tratamiento combinado con hierro sacarosa por vía intravenosa y EPO subcutánea se asoció a una normalización de los valores de hemoglobina y una reducción de las concentraciones del péptido natriurético (un marcador independiente de mal pronóstico en la ICC). Esta mejoría se asoció con aumentos de ferritina y saturación de transferrina, en pacientes que estaban recibiendo tratamiento activo, mientras que estos parámetros no cambiaron en el grupo control. El seguimiento a largo plazo mostró que el uso de la terapia combinada no se asoció con un aumento de la mortalidad o de los eventos adversos atribuibles a esta terapia. El objetivo combinado de hospitalización por causas cardiovasculares o muerte por cualquier causa se redujo significativamente en el grupo activo. Esto vino acompañado por una disminución en los días de estancia hospitalaria y una mejora muy significativa en la clase funcional de la NYHA en el grupo tratado. Sin embargo, se necesitan estudios con mayor número de pacientes en los que la terapia combinada con hierro endovenoso y EPO se evalúe de forma multicéntrica, aleatorizada y controlada con placebo.

El CRAS aparece con frecuencia en los pacientes con ICC. Este hecho conlleva mal pronóstico vital y un deterioro muy marcado de la calidad de vida. Se necesita un enfoque integral para realizar una aproximación correcta al tratamiento de estos pacientes. La administración de factores estimuladores de la eritropoyesis en situación de anemia importante y la administración de hierro cuando haya ferropenia grave producen un incremento de los valores de hemoglobina, una reducción de marcadores de riesgo como el NT-ProBNP y mejoras de la capacidad funcional y la calidad de vida que se reflejan tanto en cuestionarios específicos para pacientes con ICC como en cuestionarios genéricos. Hasta ahora, no existen estudios amplios y aleatorizados cuyo objetivo primario sean las variables «duras». Por ello, en los próximos años es de esperar que aparezcan ensayos bien diseñados que incluyan variables como rehospitalización, muerte y seguridad a largo plazo.

Ninguno.