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Vol. 56. Núm. 9.
Páginas 836-842 (Septiembre 2003)
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Tratamiento invasivo del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST: lecciones del estudio RITA-3 y otros ensayos clínicos aleatorizados
Invasive Management of Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes: Lessons From RITA-3 and Other Randomised Trials
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Robert A Hendersona
a Department of Cardiology. Nottingham City Hospital. Nottingham. Reino Unido.
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TABLA 1. Los tres ensayos clínicos más importantes sobre las recomendaciones de tratamiento invasivo frente a tratamiento conservador en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST
Fig. 1. Incidencia de infarto de miocardio y/o muerte en los ocho ensayos de intervencionismo frente a tratamiento conservador en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Reproducida con autorización de Elsevier19.
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Durante la pasada década, el tratamiento del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST fue objeto de una intensa investigación e interés. Gran parte de esta investigación se centró en la optimización de la intervención farmacológica inicial y se establecieron las bases del papel de los agentes antiplaquetarios, antitrombóticos e hipolipemiantes en el tratamiento de este síndrome1-5. No obstante, tras una estabilización médica inicial, los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST mantienen un riesgo elevado de muerte o infarto de miocardio, y sigue existiendo controversia respecto a cuál debe ser el tratamiento ulterior6,7. Algunos cardiólogos defienden la realización de una arteriografía coronaria precoz y la revascularización miocárdica en todos los pacientes posibles, con la idea de que una intervención mecánica pueda mejorar la evolución clínica. Los defensores de la estrategia invasiva argumentan que la arteriografía coronaria precoz permite la oportuna estratificación del riesgo y la identificación de los pacientes de alto riesgo que se beneficiarán de la revascularización miocárdica. Otros clínicos recomiendan un enfoque más conservador, con un tratamiento médico intensivo para estabilizar el síndrome isquémico agudo y la realización de una arteriografía coronaria sólo en los pacientes con síntomas rebeldes o isquemia inducible en pruebas no invasivas. Los defensores de la estrategia conservadora citan las evidencias crecientes de que los síndromes coronarios agudos pueden estar asociados a un proceso inflamatorio sistémico que cursa con rotura de placa aterosclerótica en más de un territorio vascular coronario8,9. Estas observaciones debilitan las bases para realizar una intervención coronaria percutánea focal en un único vaso al que se considere causante del episodio de la isquemia miocárdica aguda.

Las incertidumbres sobre la mejor estrategia de tratamiento de los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST son evidentes en los estudios basados en registros de procedimientos, que han mostrado una variabilidad geográfica considerable en el uso de procedimientos invasivos10,11. Además, en el registro OASIS, la alta frecuencia de utilización de tratamientos invasivos se asoció a unas bajas tasas de angina rebelde y de readmisiones hospitalarias, pero no modificó el riesgo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio11.

ENSAYOS ALEATORIZADOS

Para resolver la controversia sobre el tratamiento más adecuado del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, varios amplios ensayos clínicos aleatorizados han comparado los efectos de una estrategia invasiva precoz con el tratamiento conservador12-18. A estos estudios clínicos hay que sumar ahora los resultados del estudio RITA-3 (Randomised Intervention Treatment of Unstable Angina), recientemente publicados en la revista The Lancet19.

Dos de los primeros ensayos clínicos mostraron que la estrategia invasiva no presentaba ventajas, pero sus resultados tienen una relevancia limitada porque se llevaron a cabo antes de la generalización del uso de stents coronarios y de la terapia antitrombótica moderna12,13. Además, la tasa de «cruce» entre los grupos de tratamiento en estos estudios fue relativamente alta y, a un año de seguimiento, el grado de revascularización en los grupos que recibieron tratamiento invasivo y conservador sólo difirió muy ligeramente (6% en el TIMI-3b12 y 11% en el VANQWISH13). La interpretación de los resultados del estudio VANQWISH se complica aún más por la alta mortalidad quirúrgica y por un exceso de episodios cardíacos adversos en los pacientes asignados a tratamiento invasivo que finalmente fueron tratados de forma conservadora13.

El ensayo TACTICS-TIMI 18 aleatorizó a 2.220 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST a recibir tratamiento invasivo o conservador. Todos los pacientes fueron tratados con aspirina, heparina y tirofibán. A los 3 meses, el 61% de los pacientes del grupo invasivo y el 44% de los pacientes del grupo conservador habían sido revascularizados. El objetivo final primario de muerte, infarto de miocardio o readmisión hospitalaria con síndrome coronario agudo a los 6 meses ocurrió en un 15,9% de los pacientes del grupo invasivo y en un 19,4% de los pacientes del grupo conservador (p = 0,025). Esta diferencia se debió en parte a la mayor tasa de readmisión en el grupo conservador, pero las tasas de muerte e infarto de miocardio también fueron menores en el grupo invasivo (7,3 frente a 9,5% a los 6 meses; p < 0,05)14. Los beneficios asociados a la intervención se manifestaron principalmente en los pacientes con valores séricos basales de troponina elevados 20.

El estudio FRISC-2 es el mayor ensayo clínico que ha comparado las estrategias de tratamiento invasivo y conservador en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, con un total de 2.457 pacientes aleatorizados15,21. Todos los pacientes fueron tratados con aspirina y antitrombina (heparina no fraccionada o dalteparina en un diseño de estudio factorial), pero sólo una pequeña proporción de los pacientes recibió un antagonista de los receptores de la glucoproteína IIb-IIIa. En el estudio FRISC-2 hubo una amplia separación en las estrategias de tratamiento, de manera que, después de un año, el 78% de los pacientes del grupo invasivo y el 43% de los pacientes del grupo conservador habían sido revascularizados. La estrategia invasiva estuvo asociada a un riesgo mayor de muerte o infarto de miocardio en las primeras 2 semanas tras la aleatorización pero, posteriormente, la tasa de los dos componentes de la variable final combinada fue consistentemente más baja que en el grupo conservador. A los 2 años de seguimiento, la estrategia invasiva precoz estuvo asociada a una reducción de la mortalidad (3,7 frente a 5,4%; p = 0,038), del infarto de miocardio (9,2 frente a 12,7%; p = 0,005) y de la variable final combinada (12,1 frente a 16,3%; p = 0,003)22. Estos beneficios fueron mayores en los pacientes con concentraciones séricas elevadas de troponina y en los que presentaban depresión del segmento ST en el electrocardiograma basal23,24. Recientemente, los investigadores del estudio FRISC-2 han informado que una elevada concentración plasmática de interleucina-6, un marcador sistémico de inflamación, predice la evolución y es capaz de identificar a los pacientes que más se podrían beneficiar de una estrategia invasiva precoz25. En este estudio, la estrategia invasiva también estuvo asociada a una mejoría de los síntomas y a menores tasas de readmisión hospitalaria.

RITA-3

El estudio RITA-3 es el ensayo clínico más reciente que ha comparado una estrategia invasiva precoz con el tratamiento conservador en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Este estudio se diseñó para probar la hipótesis de que la arteriografía coronaria rutinaria precoz ­con revascularización miocárdica en los casos clínicamente indicados­ es mejor que una estrategia conservadora de manejo médico en los pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

Se consideraron candidatos para este estudio los pacientes con dolor torácico supuestamente de origen cardíaco con evidencias electrocardiográficas o marcadores séricos de isquemia miocárdica. Este ensayo clínico incluyó a 1.810 pacientes (entre noviembre de 1997 y octubre de 2001) procedentes de 45 hospitales de Inglaterra y Escocia. La mayoría de ellos (92%) tenía evidencias de isquemia miocárdica en el electrocardiograma basal y el 41% presentaba una desviación del segmento ST de al menos 0,1 mV.

Todos los pacientes aleatorizados fueron tratados con medicación antiisquémica, aspirina y enoxaparina (1 mg/kg dos veces al día durante 2-8 días), mientras que los antagonistas de los receptores IIb-IIIa fueron administrados según criterio del clínico supervisor. De los 895 pacientes asignados a recibir tratamiento invasivo, 815 (97%) fueron estudiados con arteriografía coronaria después de la aleatorización (2 días de media), y se encontró enfermedad coronaria significativa en un 78% de los casos. En 311 pacientes se realizó una intervención coronaria percutánea, con una tasa de éxito angiográfico del 96%. En el 88% de estos pacientes se implantaron stents y el 98% fueron dados de alta con una tienopiridina. Un total de 184 pacientes fueron operados, con una mortalidad a los 30 días del 3%. En un 45% de los pacientes asignados a recibir estrategia invasiva se realizó un procedimiento de revascularización durante el ingreso hospitalario. Por el contrario, sólo el 16% de los pacientes asignados a recibir tratamiento conservador fueron estudiados con una arteriografía coronaria, y sólo un 10% se sometieron a un procedimiento de revascularización durante el ingreso hospitalario. Después de un año de seguimiento, la tasa de revascularización había aumentado a un 57% en el grupo invasivo y a un 28% en el grupo conservador.

Los objetivos finales (coprimarios) fueron: a) la tasa combinada de muerte, infarto de miocardio o angina refractaria a los 4 meses, y b) la tasa combinada de muerte o infarto de miocardio al año. La angina rebelde se definió como la recurrencia de dolor torácico cardíaco con evidencia electrocardiográfica de isquemia miocárdica que precisaba revascularización miocárdica en las 24 h siguientes. Después del alta hospitalaria, la angina rebelde se diagnosticó cuando el paciente era rehospitalizado por un episodio de angina asociado a una nueva demostración electrocardiográfica de isquemia miocárdica. A los 4 meses, la incidencia de la variable final primaria de muerte, infarto de miocardio o angina rebelde fue del 9,6% en el grupo de tratamiento invasivo y del 14,5% en el grupo conservador (cociente de riesgo = 0,72; IC del 95%, 0,58-0,90; p = 0,003). Esta diferencia fue debida fundamentalmente a una reducción en la angina refractaria, y se mantuvo al cabo de un año de seguimiento.

La variable final coprimaria de muerte o infarto de miocardio no fatal al cabo de un año ocurrió en un 7% de los pacientes del grupo intervencionista y en un 8,3% de los pacientes del grupo conservador, pero esta diferencia no llegó a alcanzar significación estadística (p = 0,058). Esta tendencia se mantuvo durante todo el seguimiento, y después de una media de 2 años, el 10,6% de los pacientes que recibieron tratamiento invasivo y el 12,9% de los que recibieron tratamiento médico murieron o tuvieron un infarto de miocardio (cociente de riesgo = 0,83; IC del 95%, 0,63-1,08).

COMPARACIONES ENTRE ENSAYOS CLÍNICOS

Todos estos amplios ensayos clínicos han demostrado consistentemente que la estrategia invasiva tiene efectos beneficiosos en los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. No obstante, las comparaciones entre los diferentes estudios se encuentran dificultadas por las diferencias en el perfil de riesgo de los pacientes, en la medicación antitrombótica y en la terapia intervencionista (tabla 1). Por ejemplo, los pacientes del estudio RITA-3 tenían mayor probabilidad de ser mujeres y de presentar arterias coronarias normales. En el estudio FRISC-2 hubo una menor proporción de pacientes tratados con stents, y sólo un 10% de los pacientes que se sometieron a intervención coronaria percutánea recibieron un antagonista de los receptores IIb-IIIa. Un uso más extendido de estos agentes podría haber limitado los riesgos de la intervención percutánea y aumentado los beneficios globales de la estrategia invasiva, tanto en el FRISC-2 como en el RITA-3.

En todos estos estudios, la arteriografía coronaria precoz en el grupo invasivo lograba identificar a algunos pacientes con arterias coronarias normales o con enfermedad arterial coronaria leve, en los que es bastante improbable que la revascularización miocárdica pueda conferir beneficio alguno. Además, en una proporción no despreciable de pacientes, los efectos beneficiosos de la revascularización miocárdica podrían haberse diluido por el «trasvase» precoz de pacientes del grupo de tratamiento conservador al grupo de estrategia invasiva. Por tanto, es posible que en el conjunto de estos ensayos clínicos se haya subestimado sustancialmente el beneficio de la revascularización miocárdica en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

La comparación de los resultados de todos estos estudios también se complica por las distintas definiciones de infarto de miocardio. En el ensayo RITA-3 se usó una definición de infarto de miocardio concordante en ambos grupos del estudio. Sin embargo, en los estudios FRISC-2 y TACTICS-TIMI 18 se consideró que un marcador bioquímico de necrosis miocárdica debía estar aumentado 3 veces para que se pudiera diagnosticar un infarto de miocardio en pacientes que fueran a someterse a un procedimiento de intervención coronaria percutánea, mientras que los criterios fueron más laxos para los pacientes tratados de forma conservadora. En estos dos estudios, el infarto de miocardio en pacientes sometidos a cirugía de derivación aortocoronaria se diagnosticó sólo cuando aparecían nuevas ondas Q en el electrocardiograma, a pesar de que se sabe que tras este tipo de cirugía es frecuente que se produzca una elevación de las enzimas cardíacas, que tiene efectos adversos en el resultado clínico26. De esta forma, los pacientes sometidos a procedimientos de revascularización, la mayoría de los cuales estaban en el grupo de tratamiento invasivo, fueron valorados con una definición de infarto de miocardio menos sensible. Estas diferencias en la definición de infarto de miocardio entre los pacientes del grupo conservador y los del grupo invasivo en los estudios FRISC-2 y TACTICS-TIMI 18 pueden haber contribuido, al menos en parte, a las diferencias observadas en las tasas de infarto de miocardio.

En total ha habido 8 ensayos clínicos aleatorizados que han comparado la estrategia de tratamiento invasivo y el tratamiento conservador en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, incluidos tres reducidos estudios con menos de 200 pacientes16-18. El análisis combinado de todos estos estudios muestra un cociente de riesgo para la variable final combinada de muerte e infarto de miocardio de 0,88 (IC del 95%, 0,78-0,99), lo que indica una pequeña ventaja de la estrategia intervencionista19 (fig. 1). Estos datos sugieren que los pequeños riesgos del procedimiento que se asocian al tratamiento invasivo del síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST son contrarrestados por la posterior reducción del riesgo de episodios no asociados al procedimiento. Sin embargo, estos resultados precisan una interpretación cautelosa, ya que existe una heterogeneidad estadística significativa entre los estudios y, en su conjunto, los datos combinados no proporcionan evidencias concluyentes de beneficio.

Fig. 1. Incidencia de infarto de miocardio y/o muerte en los ocho ensayos de intervencionismo frente a tratamiento conservador en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Reproducida con autorización de Elsevier19.

INFLUENCIA DEL SEXO

Existe cierta incertidumbre sobre la influencia del sexo en el resultado clínico y en la respuesta al tratamiento en pacientes con síndrome coronario agudo. Las mujeres que presentan un síndrome coronario agudo son, en general, mayores que los varones, pero tienen una menor probabilidad de haber sufrido un infarto de miocardio previo, presentar elevación de los marcadores cardíacos séricos o tener una enfermedad coronaria significativa. Por otra parte, las mujeres tienen mayor riesgo de complicaciones durante los procedimientos de revascularización miocárdica, y se ha demostrado consistentemente que las que reciben fibrinólisis para el tratamiento del síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST también presentan un mayor riesgo de muerte o reinfarto.

Algunos estudios basados en registros de procedimientos sugieren que las mujeres podrían tener un mejor resultado clínico después de un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, pero las evidencias que proceden de los principales ensayos clínicos aleatorizados sobre el manejo invasivo frente al conservador son conflictivas27,28. En el estudio TACTICS-TIMI 18, los beneficios de la estrategia invasiva fueron equivalentes en varones y mujeres, sin que hubiera evidencias de una interacción entre el sexo y el efecto del tratamiento26. Por el contrario, en el estudio FRISC-2, las tasas de mortalidad o infarto de miocardio al año de seguimiento en las mujeres fueron del 12,4 y del 10,5% en los grupos invasivo y conservador, respectivamente, mientras que en los varones fueron del 9,6 y del 15,8%, respectivamente29.

El análisis por subgrupos del estudio RITA-3 también reveló una interacción con el sexo. A los 4 meses, la tasa de muerte, infarto de miocardio o angina rebelde en los pacientes varones fue del 8,8 y del 17,3% en los grupos invasivo y conservador, respectivamente, mientras que en las mujeres fue del 10,9 y del 9,6%. De manera similar, al año se seguimiento la tasa de muerte o infarto no fatal fue menor en los varones del grupo invasivo (7,0 frente a 10,1%), mientras que en las mujeres la estrategia invasiva se asoció a un aumento del riesgo (8,6 frente a 5,1%; interacción p = 0,011)19. Por tanto, los efectos de la estrategia invasiva en las mujeres con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST siguen sin aclararse, y se requerirán nuevos trabajos de investigación antes de establecer las recomendaciones definitivas de tratamiento para las mujeres.

COSTE ECONÓMICO

Los beneficios de una estrategia invasiva precoz en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST deben ser corregidos por el coste económico adicional que supone la coronariografía sistemática y la revascularización miocárdica. Un análisis económico del ensayo FRISC-2 ha demostrado que la estrategia invasiva precoz supone un coste adicional de alrededor de 2.700 euros cuando se compara con la estrategia conservadora. Los autores de este estudio han calculado un cociente de incremento coste-beneficio para la estrategia invasiva de alrededor de 160.000 euros por cada muerte evitada, y de 72.000 euros por muerte o infarto de miocardio evitados, durante el primer año de seguimiento30. Esta relación coste-efectividad cae fuera de lo que se considera económicamente aceptable por muchos países europeos, pero es probable que llegue a ser más favorable si los beneficios de la estrategia invasiva se mantienen a largo plazo.

En el estudio TACTICS-TIMI 18, el coste total medio del tratamiento invasivo fue sólo 586 dólares superior al del coste del tratamiento conservador a los 6 meses, y la relación coste-efectividad basada en el cálculo de la esperanza de vida se estimó en 13.000 dólares por año de vida ganada31. Esta relación más favorable del coste-efectividad en el estudio TACTICS-TIMI 18 requiere una interpretación cautelosa debido a una alta tasa de cruce entre grupos de tratamiento y, por tanto, costes incrementados en los pacientes del grupo conservador.

Así pues, los argumentos económicos a favor de la estrategia invasiva precoz sistemática no acaban de ser convincentes, pero el análisis económico planeado para el ensayo RITA-3 podría proporcionar información adicional sobre el coste relativo y la relación coste-efectividad de las dos estrategias terapéuticas.

CONCLUSIONES

En conjunto, los ensayos clínicos sobre las ventajas del manejo invasivo precoz frente al manejo conservador en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST proporcionan evidencias convincentes de un efecto beneficioso del tratamiento invasivo en cuanto a la angina rebelde y la isquemia recurrente. Los efectos de la estrategia invasiva sobre la mortalidad y el riesgo de infarto de miocardio son menos definitivos, y no se ha podido confirmar la ventaja pronóstica observada en el estudio FRISC-2 en los demás estudios o en los metaanálisis. Tampoco se ha podido aclarar el papel de la estrategia invasiva en las mujeres. No obstante, las evidencias disponibles sugieren que los pacientes de alto riesgo, incluidos los que tienen depresión del segmento ST o marcadores séricos de daño miocardico elevados, sí se benefician de la arteriografía coronaria precoz. Las guías de práctica clínica más recientes enfatizan la importancia que tiene la estratificación del riesgo en la identificación de pacientes que pueden obtener beneficio de la estrategia invasiva, y también sugieren que los pacientes de bajo riesgo pueden tratarse de manera segura con una aproximación conservadora inicial32.

Siguen sin resolverse un número considerable de interrogantes. Por ejemplo, no se ha establecido cuál es el momento óptimo para realizar la coronariografía en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. En los estudios FRISC-2 y RITA-3, los pacientes fueron estabilizados inicialmente con una terapia médica intensiva, ya que una medicación antitrombótica y antiisquémica óptima podría ser tan importante como la revascularización. Estudios recientes sugieren que el clopidogrel tiene un papel en el tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, especialmente después de la implantación del stent coronario, pero no se sabe si la terapia combinada con una tienopiridina y un antagonista de los receptores IIb-IIIa confiere un mayor beneficio.

Tampoco se sabe con certeza cuáles son los efectos relativos de la cirugía y la intervención coronaria percutánea sobre el resultado clínico, y no se ha determinado cuál es la mejor estrategia de revascularización para los múltiples subgrupos de pacientes. Los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST a menudo reciben tratamiento únicamente en la arteria «culpable», la que se considera causante del síndrome isquémico agudo, pero las implicaciones a largo plazo de una revascularización parcial también requieren una evaluación adicional. Por último, se desconoce cuál es el impacto de los stents recubiertos y otras tecnologías emergentes en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Todas estas preguntas sólo podrán ser respondidas cuando se realicen nuevas investigaciones dirigidas a optimizar el tratamiento de este importante grupo de pacientes, que actualmente es un importante reto para todos los cardiólogos.


Correspondencia: Dr. Robert A. Henderson DM, FRCP, FESC.

Consultant Cardiologist. Department of Cardiology.

Nottingham City Hospital. Hucknall Road.

Nottingham. NG5 1PB. Reino Unido.

Correo electrónico: rhender1@ncht.trent.nhs.uk

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Revista Española de Cardiología

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