Las enfermedades cardiovasculares (ECV), que causan la muerte de más de 4 millones de europeos cada año1, suelen tener un inicio insidioso y un curso progresivo, en el que el momento de presentación depende de la susceptibilidad individual de cada sujeto por su carga genética y la interacción de factores ambientales, los denominados factores de riesgo cardiovascular. Los avances en el conocimiento sobre la aparición y la progresión de la enfermedad ateroesclerótica han propiciado el desarrollo de terapias que permitan controlar y modificar su curso, con la consiguiente disminución de la morbimortalidad cardiovascular.

Un factor de riesgo clave para la formación de la placa de ateroma, y del que se dispone de más evidencia, es la dislipemia2, que tiene el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) como su marcador principal. Para controlarla se dispone de varios fármacos, aunque las estatinas constituyen la base del tratamiento. Las estatinas solas o, más recientemente, en combinación con nuevos fármacos, como la ezetimiba o los inhibidores de la PCSK9, han permitido disminuir la incidencia de nuevos eventos o de las recurrencias cuando ya hay enfermedad ateroesclerótica manifiesta. En este artículo se revisa brevemente cómo han ido produciéndose los avances en el control lipídico de la mano de estos fármacos, tanto en pacientes sin ECV previa (prevención primaria) como en aquellos que ya han tenido alguna manifestación clínica de ECV (prevención secundaria).

El principal objetivo de cualquier programa de prevención primaria es evitar o retrasar en la medida de lo posible la aparición de enfermedades, con lo que se mejoran tanto la calidad de vida de la población como el impacto económico de las enfermedades en los sistemas sanitarios1. Gracias a los avances terapéuticos y la mayor evidencia en el conocimiento de la ECV ateroesclerótica obtenida de los distintos estudios controlados, se puede afirmar que, para realizar correctamente una prevención que sea coste-efectiva, es crucial estimar el riesgo cardiovascular del paciente, de modo que se pueda tener la certeza de que el beneficio de implementar modificaciones en los hábitos de vida y el inicio de un tratamiento farmacológico sea mayor que el hipotético perjuicio que pueda ocasionar esta intervención. No solo se trata de reducir el colesterol, sino de demostrar que con ello disminuyen las ECV.

Atendiendo al desarrollo y el avance de las terapias para el control de las dislipemias, puede decirse que no hay demostración firme de que alguno de los fármacos más antiguos (resinas, ácido nicotínico, fibratos, etc.) reduzca las ECV; por ello, la piedra angular son las estatinas, con las que numerosos estudios aleatorizados y controlados han demostrado beneficio en prevención primaria. Destacan los estudios iniciales WOSCOPS3 y AFCAPS/TexCAPS4, con pravastatina 40 mg y lovastatina 20-40 mg respectivamente, que mostraron reducciones significativas de la morbimortalidad cardiovascular y establecieron las bases para las terceras recomendaciones del NCEP-ATP III5, publicadas en 2002. Un paso más se consiguió con el mayor estudio de prevención primaria con estatinas, el JUPITER6, con rosuvastatina 20 mg, cuyo objetivo era evaluar los beneficios de disminuir conjuntamente las concentraciones de colesterol (cLDL < 130 mg/dl; media, 104 mg/dl) y proteína C reactiva (PCR) (< 2 mg/l; media al inicio, 4,2 mg/l), que demostró una disminución de la morbimortalidad cardiovascular cuanto mayor sea la reducción de cLDL y PCR.

El papel de las estatinas en prevención primaria también se ha evaluado en distintos metanálisis, entre los que destaca uno con más de 170.000 pacientes de 26 estudios aleatorizados, procedentes de la compilación de datos de la Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTT), que demostró que una disminución del cLDL de 1 mmol/l con estatinas reducía la incidencia de eventos cardiovasculares graves como el infarto de miocardio no mortal o el accidente cerebrovascular (ACV) en un 21%, independientemente de las concentraciones basales de cLDL7.

Hay que destacar que estos beneficios no solo se han demostrado durante la fase de tratamiento de los ensayos, sino que también se ha observado cierto efecto legado en los resultados de los pacientes incluidos en los primeros estudios, con reducciones del riesgo relativo de eventos cardiovasculares que persistían 5 y 20 años tras el estudio8,9.

Todos los datos arrojados en ensayos clínicos y metanálisis han propiciado la evidencia suficiente para que las principales sociedades científicas médicas elaboren las guías de práctica clínica, dejando el mensaje principal de que, para realizar una prevención primaria correcta es preciso estimar el riesgo cardiovascular de cada individuo. Bien es cierto que, en lo referido al inicio del tratamiento con estatinas, hay controversia sobre cuándo y cómo realizarlo según qué guías; así, el American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) de 201310, a partir de la estimación del riesgo cardiovascular según las pooled cohort equations, recomiendan el uso de estatinas de moderada o alta potencia para individuos sanos de 40-75 años y con un riesgo cardiovascular a 10 años > 7,5%, siempre que tengan el cLDL entre 70 y 189 mg/dl. Para los individuos con un riesgo estimado a 10 años entre el 5 y el 7,5%, se indica el tratamiento con estatinas de potencia moderada.

Por su parte, las guías europeas1,2 sí establecen objetivos de cLDL concretos según el riesgo cardiovascular estimado a través de las tablas SCORE, que presentan 3 franjas objetivo de control según el riesgo: si es muy alto (estimado ≥ 10%), el objetivo de cLDL plasmático es < 70 mg/dl o reducirlo un 50% en caso de que el valor basal esté entre 70 y 135 mg/dl; para el grupo de alto riesgo (estimado en un 5-10%), el objetivo de cLDL plasmático es < 100 mg/dl o reducirlo un 50% en caso de que el basal esté entre 100 y 200 mg/dl, y para el riesgo bajo-moderado (estimado en un 1-5%), el objetivo de cLDL es < 115 mg/dl.

Evitar las recurrencias de eventos cardiovasculares es igual de importante que evitar un primer evento, por las consecuencias tanto en la morbimortalidad como en el impacto económico de las ECV. El conocimiento de la fisiopatología ateroesclerótica y el desarrollo de terapias dirigidas a su control han revolucionado tanto el conocimiento como el abordaje terapéutico de las ECV. Al igual que en prevención primaria, las estatinas son la herramienta principal para la prevención de nuevos eventos en pacientes con enfermedad ateroesclerótica manifiesta, pues su efecto no queda solo en un punto concreto de la anatomía vascular, como en el caso de la angioplastia, sino que actúan en toda la pared vascular.

Estas cuestiones han ido clarificándose conforme se obtenía evidencia de distintos ensayos clínicos, entre los que destaca el estudio 4S11, de 1994, que comparó simvastatina 40 mg con placebo y cuyo objetivo era demostrar la capacidad de la estatina para reducir eventos cardiovasculares; se demostró una disminución progresiva del riesgo a medida que los valores de cLDL eran más bajos. En 1997, el Post Coronary Artery Bypass Graft Trial12, que usó tratamiento intensivo con lovastatina y consiguió valores medios de cLDL de 93 mg/dl, demostró una significativa reducción de oclusiones de injertos de safena frente al grupo tratado con una terapia moderada de lovastatina, cuya media de cLDL fue de 136 mg/dl.

A partir de los datos anteriores, surgieron cuestiones cuya respuesta cambiaría el modo de tratar a los pacientes con ECV; la cuestión principal era saber si habría un umbral de cLDL a partir del cual los eventos cardiovasculares se redujeran significativamente y si una terapia intensiva con estatinas de alta potencia permitiría reducir hasta ese umbral las cifras de cLDL; además era fundamental confirmar que la reducción lineal del cLDL se traduce en una progresiva disminución del riesgo cardiovascular.

Esto se evidenció en los ensayos clínicos con atorvastatina a altas dosis, entre los que destaca el estudio ASAP13, en el que el grupo de pacientes tratados con atorvastatina 80 mg, comparada con simvastatina 40 mg, presentó una regresión de la ateromatosis carotídea entre los pacientes con hipercolesterolemia familiar. En el estudio SPARCL14 se demostró que los pacientes que habían sufrido un ictus se beneficiaban del tratamiento de atorvastatina 80 mg, con reducción de nuevos ictus isquémicos y ECV. El estudio MIRACL15 demostró que el tratamiento con atorvastatina 80 mg, que logró una media de cLDL de 72 mg/dl, se asociaba con una menor incidencia de eventos cardiovasculares comparado con placebo en pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q; además, mostró una disminución en la incidencia de ACV.

Pero, sobre todo, hay que destacar el estudio con estatinas de alta potencia que generó mayor impacto, el PROVE-IT16, en el que se comparó la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que padecieron un síndrome coronario agudo (SCA) y recibieron pravastatina 40 mg comparada con atorvastatina 80 mg, con medianas de colesterol al final del estudio de 95 y 62 mg/dl respectivamente. Se evidenció una reducción significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes del grupo de atorvastatina, cuyo beneficio aparecía a los 30 días de iniciado el tratamiento, sin diferencias entre los grupos en los efectos adversos secundarios. Estos resultados dieron paso a que las guías de práctica clínica establecieran el umbral de cLDL < 70 mg/dl para los pacientes con muy alto riesgo cardiovascular.

Posteriormente se ha demostrado que a menor concentración de cLDL se observa menor incidencia de eventos, lo que deja abierta la posibilidad de que la cifra de cLDL objetivo pueda bajar, como se demostró en el estudio IMPROVE-IT17, en el que se comparó a pacientes que padecieron un SCA tratados con simvastatina frente a la combinación de simvastatina y ezetimiba; ambos grupos tenían cLDL < 70 mg/dl (69,5 y 53 mg/dl respectivamente), y el grupo del tratamiento combinado mostró menor incidencia de eventos. En la misma línea van los datos recientes de los estudios realizados con los inhibidores de la PCSK918,19.

Pese a que los beneficios con las estatinas están ampliamente demostrados y las posicionan en la primera línea de tratamiento, no todos los pacientes consiguen el objetivo terapéutico marcado, como se demostró en el registro EUROASPIRE-IV20, en el que se evidenció que solo el 20% de los pacientes coronarios tenían cifras de cLDL < 70 mg/dl, lo que llevó a plantear, además del énfasis en recomendar un tratamiento intensivo con estatinas para estos pacientes, la necesidad de nuevos tratamientos adicionales que ayuden al control.

La limitada consecución de objetivos terapéuticos con las estatinas se debe a diversas causas, como la escasa motivación de algunos profesionales y las limitaciones de estos fármacos que, aunque escasas, son evidentes. Todo ello puede disminuir la adherencia terapéutica y los beneficios esperados de su uso; de hecho, se estima que en los pacientes que toman menos del 80% de la dosis recomendada hay un aumento del 45% de mortalidad por cualquier causa21. Los principales problemas son los derivados de su toxicidad hepática y muscular, además de las interacciones medicamentosas, la diabetogenicidad y la escasa información sobre su utilidad para la insuficiencia renal. Diferentes metanálisis han relacionado el uso de estatinas con el riesgo de contraer diabetes mellitus tipo 2, riesgo que aumenta en los pacientes de más edad, aquellos en situación prediabética y los tratados con regímenes más intensivos22, lo que se debe tener en cuenta al tomar la decisión de iniciar el tratamiento. En el estudio SHARP23, se ha demostrado beneficio clínico de la combinación de simvastatina y ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal, aunque se necesita más información sobre estos pacientes.

Posiblemente, el principal reto para el futuro en el tratamiento de los pacientes con riesgo cardiovascular sea conseguir unas cifras de cLDL objetivo acordes con su riesgo estimado, pues queda ampliamente demostrado que en la práctica clínica habitual, alejada de los pacientes ideales seleccionados en los ensayos clínicos, la consecución de objetivos es claramente menor, pese a la progresiva disminución de la morbimortalidad cardiovascular demostrada en los estudios. Las estatinas seguirán siendo la primera línea del tratamiento pero, gracias a la evidencia que arrojan los nuevos avances terapéuticos, en especial el tratamiento combinado de estatinas con ezetimiba e inhibidores de la PCSK9, se podrá conseguir objetivos reales, optimizar tratamientos y evitar los efectos adversos derivados de las monoterapias intensivas.

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Ninguno.