Varios ensayos clínicos han demostrado la utilidad de distintas terapias —como reperfusión, antiagregantes plaquetarios, bloqueadores beta (BB), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o inhibidores de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) y estatinas— para mejorar la supervivencia de los pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM). El ensayo EPHESUS1 investigó el papel de la eplerenona, un antagonista de la aldosterona (AA) selectivo, en pacientes con un IAM complicado con disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca (IC). En ese ensayo, la administración de eplerenona asociada a la terapia estándar redujo la mortalidad y la morbilidad frente al placebo entre los pacientes con IAM con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40% e IC o diabetes mellitus. Por este motivo, las guías sobre el manejo del IAM2, 3 publicadas después del año 2003 incluyen también los AA como tratamiento estándar para pacientes que satisfacen los criterios de inclusión del ensayo EPHESUS.

Uno de los mayores retos en el tratamiento del IAM es la traducción de la información acumulada de los ensayos clínicos a la práctica clínica diaria. Varios registros han analizado el empleo de diferentes terapias de probada eficacia en el IAM durante la hospitalización y después de ella4, 5, y muchos de ellos han demostrado una infrautilización de estas terapias6, 7, 8, 9. Sin embargo, ninguno de ellos ha explorado el uso de los AA y los factores relacionados con su administración en el contexto del mundo real del IAM. El objetivo de este análisis es determinar los factores asociados con el uso de AA en el IAM.

El REICIAM (Registro Español de la Insuficiencia Cardiaca en el Infarto Agudo de Miocardio) es un registro diseñado para proporcionar datos sobre incidencia, patrones de práctica y pronóstico de los pacientes con IAM complicado con IC en España. Se trata de un registro prospectivo, multicéntrico y observacional de pacientes hospitalizados por IAM entre enero de 2006 y mayo de 2008. Los datos se obtuvieron en el momento del ingreso, así como durante la hospitalización y al alta. Se invitó a participar a todos los centros públicos que disponen de unidades de cardiología. Finalmente participaron 113 centros pertenecientes a 15 de las 17 comunidades autónomas de España. El 83,7% tenía acreditación docente del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Los pacientes debían tener al menos 18 años y estar vivos en el momento de llegar al hospital. Se incluyó a los primeros 10 pacientes consecutivos ingresados por IAM de cada mes durante al menos 1 mes hasta la duración del registro, de acuerdo con los criterios diagnósticos para IAM reciente o en evolución de la Sociedad Europea de Cardiología/American College of Cardiology publicados en el año 200010. Estos criterios se resumen en el ascenso y descenso típico de las troponinas cardiacas o la fracción MB de la creatincinasa, con al menos uno de los siguientes: síntomas isquémicos, aparición de ondas Q en el electrocardiograma o cambios electrocardiográficos indicativos de isquemia. Cuando fue necesario, los investigadores recibieron la aprobación de los comités éticos regionales o del hospital para la realización de este estudio. Se recogió la información en cuadernos estandarizados sobre edad, sexo, características del IAM, FEVI, comorbilidades, manejo hospitalario y complicaciones clínicamente significativas. Después del alta se programó una visita de seguimiento. Asumiendo que la incidencia de IC en el IAM es del 20%11, se estimó que el tamaño de la muestra recogida debería ser superior a 1.388 pacientes, considerando un nivel de seguridad del 99%, una precisión del 3% y una proporción esperada de pérdidas de datos de un 15%.

De la población del registro, se seleccionó a los pacientes considerados candidatos óptimos para recibir AA (pacientes con FEVI ≤ 40% documentada, síntomas de IC en algún momento durante la hospitalización inicial o diabetes mellitus y que habían sobrevivido más de 48 h, sin contraindicaciones). Se consideró contraindicación para el tratamiento con AA la presencia de cifras de creatinina > 2,5 mg/dl o de potasio > 5 mEq/l durante la hospitalización1. Los pacientes considerados candidatos para ser tratados con AA fueron clasificados en dos grupos: a) pacientes tratados con AA, y b) pacientes no tratados con AA.

En objetivo primario del estudio es analizar los factores relacionados con el empleo de AA en pacientes con IAM e indicación para recibirlos. En los candidatos óptimos para recibir tratamiento con AA, se compararon las diferencias existentes entre los pacientes que recibieron AA y los que no fueron tratados con eplerenona o espironolactona respecto a características demográficas, historia médica, características clínicas y tratamiento. Se empleó la prueba de Kruskal-Wallis de dos ramas para la comparación de variables continuas y la prueba de la χ2 o la de Fisher cuando era apropiada para las variables categóricas. Se identificaron los predictores independientes de la prescripción de AA mediante regresión logística paso a paso. Las variables incluidas en el modelo multivariable fueron edad, sexo, antecedentes de insuficiencia renal, tipo de IAM (con o sin elevación del segmento ST), IC, diabetes mellitus, FEVI, concentraciones de potasio y creatinina plasmática, realización de coronariografía y tipo de centro, además de las variables clínicas con una significación p ≤ 0,1 en el análisis univariable. Se excluyeron del modelo otras variables analíticas. La bondad de ajuste del modelo final de regresión se evaluó mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow. El poder discriminatorio del modelo se evaluó mediante la media del área bajo la curva ROC (estadístico C). La función de la supervivencia a 30 días correspondiente a cada grupo se estimó por el método de Kaplan-Meier. Las diferencias entre las curvas se evaluaron con el log-rank test. El análisis de datos se llevó a cabo mediante el paquete estadístico del SAS Institute Inc. (SAS Institute, Cary, North Carolina, Estados Unidos).

La Tabla 1 presenta las características basales de los 2.703 pacientes incluidos en el registro, mientras que la Tabla 2 muestra los datos sobre presentación clínica, evolución y manejo intrahospitalario de esta la población. El periodo de seguimiento medio fue de 30 ± 4 días. La Figura 1 muestra cómo se seleccionó a la población considerada candidata óptima para recibir tratamiento con AA. Hubo 526 (19,5%) pacientes en los que se documentó FEVI ≤ 40% e IC o diabetes mellitus y 473 pacientes con FEVI ≤ 40% e IC (17%). Se consideró candidatos óptimos para el empleo de AA a 416 pacientes (15,4%). Entre los candidatos óptimos, sólo 228 (54,8%) recibieron tratamiento con eplerenona o espironolactona. El AA preferido fue eplerenona en el 66% de los casos y espironolactona en el 33%. Cuando se empleó AA, se iniciaron con un retraso medio de 3 [intervalo intercuartílico, 1-6] días desde el ingreso, sin diferencias entre eplerenona y espironolactona. De los 2.287 pacientes catalogados como candidatos no ideales para recibir AA, 231 (10,1%) los recibieron. De los candidatos óptimos para recibir AA, la Tabla 3 muestra las diferencias entre los que los recibieron y los que no.

Tabla 1. Características basales de los pacientes incluidos en el registro REICIAM (n=2.703)

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: ataque isquémico transitorio; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EVP: enfermedad vascular periférica; IRC: insuficiencia renal crónica.

Salvo otra indicación, los datos expresan porcentajes o media±desviación estándar.

Tabla 2. Presentación clínica, evolución y manejo hospitalario de los pacientes incluidos en el registro REICIAM (n=2.703)

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; CK: creatincinasa; CK-MB: fracción MB de la creatincinasa; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; TV/FV: taquicardia ventricular/fibrilación ventricular.

Salvo otra indicación, los datos expresan porcentajes, media±desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico].

Figura 1. Proceso de selección de los candidatos óptimos para recibir antagonistas de la aldosterona. AA: antagonistas de la aldosterona; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: insuficiencia cardiaca.

Tabla 3. Características basales y manejo hospitalario de los pacientes tratados o no con antagonistas de la aldosterona entre los candidatos óptimos para recibirlos

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: ataque isquémico transitorio; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; CABG: cirugía de bypass coronario; CK: creatincinasa; EVP: enfermedad vascular periférica; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; TV/FV: taquicardia ventricular/fibrilación ventricular.

Los datos expresan porcentajes o media±desviación estándar.

En la Tabla 4 se muestran las odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) de todas las variables incluidas en el modelo multivariable. Los predictores independientes de la administración de AA a los pacientes candidatos fueron sexo masculino (OR=2,06; IC95%, 1,23-3,49; p=0,006), ausencia de insuficiencia renal previa (OR=3,31; IC95%, 1,26-9,06; p=0,02), presentación como IAM con elevación del segmento ST (OR=2,01; IC95%, 1,21-3,35; p=0,007), FEVI (por cada incremento de 10%, OR=0,2; IC95%, 0,06-0,62; p=0,006), aparición de fibrilación ventricular o taquicardia ventricular durante la hospitalización (OR=2,75; IC95%, 1,3-6,05; p=0,009) y tratamiento concomitante con diuréticos (OR=7,11; IC95%, 3,72-14,23; p<0,00001), clopidogrel (OR=2,15; IC95%, 1,14-4,13; p=0,02), BB (OR=2,86; IC95%, 1,57-5,29; p=0,0007) y estatinas (OR=2,43; IC95%, 1,21-5,17; p=0,01) durante la hospitalización. El estadístico C para este modelo fue de 0,81, lo que indica una excelente discriminación.

Tabla 4. Odds ratio para uso de antagonistas de la aldosterona en pacientes con indicación de estos fármacos ajustada por potenciales confusores

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; OR: odds ratio; TV/FV: taquicardia ventricular/fibrilación ventricular.

Respecto a la supervivencia a los 30 días, los candidatos para recibir AA presentaron menor supervivencia que los que no lo eran (el 84 frente al 92% respectivamente; p<0,0001). Entre los pacientes candidatos para el tratamiento con AA, los que no recibieron AA presentaron tasas de supervivencia a 30 días inferiores que los que recibieron AA (el 73 frente al 87% respectivamente; p<0,0001) (Figura 2A) pese a mostrar peor perfil de riesgo. La mortalidad a 30 días fue casi igual en los pacientes atendidos en centros docentes que en los atendidos en no docentes (el 16,4 y el 16,7% respectivamente).

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de la probabilidad de supervivencia de los candidatos óptimos para recibir tratamiento con antagonistas de la aldosterona. A: comparación de la supervivencia entre los pacientes que recibieron antagonistas de la aldosterona y los que no. B: probabilidad de supervivencia en función del número tratamientos recomendados utilizados en pacientes con infarto de miocadio, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca o diabetes (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, bloqueadores beta, estatinas o antagonistas de la aldosterona). AA: antagonistas de la aldosterona

Dado que la administración de AA se asoció con la administración de otras terapias recomendadas en prevención secundaria del IAM, se analizó la supervivencia a 30 días según el número de terapias recomendadas (ácido acetilsalicílico, clopidogrel, IECA/ARA-II, BB, estatinas o AA) recibidas. Cuanto menor fue el número de tratamientos recomendados por guías empleados en pacientes candidatos para recibir AA, menor resultó la supervivencia a los 30 días (Figura 2B).

Se ha demostrado que la terapia con AA iniciada precozmente después de IAM es superior que la terapia con IECA solos para la prevención del remodelado ventricular izquierdo postinfarto12 y desarrollo de IC13. El ensayo EPHESUS1 demostró que el tratamiento con eplerenona añadido a la terapia estándar reduce la mortalidad en un grupo definido de pacientes tras un IAM. Por otro lado, el ensayo RALES14 demostró una reducción de la mortalidad en pacientes con IC agregando espironolactona al tratamiento estándar, lo que ha impulsado que las guías de práctica clínica sobre el manejo del IAM2, 3 y la IC recomienden el empleo de AA en un espectro seleccionado de pacientes15, 16. Recientemente, el estudio EMPHASIS-HF también ha demostrado similar eficacia en un grupo de pacientes menos sintomáticos17. A pesar de estas pruebas, sólo un tercio de los pacientes hospitalizados por IC candidatos para recibir AA los reciben18. Sin embargo, en el seno del IAM no existe información sobre el uso de los AA en el «mundo real». Esto es especialmente importante, teniendo en cuenta que en los últimos años algunos registros han revelado una infrautilización de muchas de las terapias de probada eficacia para el IAM, como los fármacos antiagregantes plaquetarios, los BB, los IECA/ARA-II o las estatinas6, 7, 8, 9, 19.

Considerando el ensayo EPHESUS1, el perfil de paciente idóneo para recibir AA incluye a los pacientes con un IAM en asociación con FEVI ≤ 40%, junto con IC clínica o diabetes mellitus en ausencia de contraindicaciones. De los 2.703 pacientes incluidos en el registro REICIAM, 416 cumplían los requisitos óptimos para recibir AA, y de ellos, solamente 282 (54,8%) recibieron eplerenona o espironolactona. La menor tasa de los tratamientos recomendados. El ácido acetilsalicílico, BB e IECA/ARA-II presentan una utilización muy superior en candidatos a su empleo en esta y otras series20, 21, 22, 23. Además, la FEVI no se midió en el 11% de pacientes con diabetes y/o IC, en el 9,9 y el 15,9% en los centros con y sin acreditación docente respectivamente (p=0,03). Es posible, que entre ellos hubiera pacientes que pudieran haberse beneficiado también del tratamiento con AA.

Cuando se diseñó el registro REICIAM se tuvo la hipótesis de que la utilización de AA probablemente fuera inferior a la de otras terapias indicadas en el IAM complicado con IC y posiblemente su infrautilización podría deberse a un miedo a sus efectos secundarios (hiperpotasemia, deterioro de la función renal o efectos antiandrogénicos). Los datos obtenidos del registro REICIAM no sustentan completamente la hipótesis previa. Si bien hubo mayor infrautilización de AA en aquellos con antecedentes de insuficiencia renal previa, las concentraciones de creatinina y de potasio durante el ingreso no fueron predictores independientes del empleo de AA.

Se dio mayor tendencia a emplear AA cuando la presentación clínica era más grave, como se demuestra con una mayor utilización cuanto más baja era la FEVI en los pacientes con IAM con elevación del ST y en quienes durante la hospitalización sufrieron fibrilación ventricular y/o taquicardias ventriculares. Este hallazgo, aunque sea razonable, no resulta justificable científicamente; en el análisis por subgrupos del ensayo EPHESUS, la única interacción significativa con la mortalidad por todas las causas con el tratamiento con eplerenona fue un mejor efecto del fármaco en los pacientes con una presión sanguínea más elevada y cifras de creatinina < 1,1mg/dl, hipertensión previa y utilización de BB en asociación con IECA/ARA-II. Sin embargo, no se observó que hubiera interacciones con la FEVI ni con el tratamiento diurético. El mayor efecto en la reducción de la muerte súbita encontrado en el ensayo EPHESUS1 podría explicar las tasas superiores de administración de AA a pacientes que presentaron taquicardia ventricular y/o fibrilación ventricular durante la hospitalización. Resulta de difícil justificación el significativamente mayor empleo de AA en varones, pero el hecho de un peor tratamiento en las mujeres con otros fármacos recomendados también se ha observado en muchos registros de pacientes con IAM6, 7, 8, 9, 19. El mayor predictor de empleo de AA fue el tratamiento hospitalario con diuréticos. Este hallazgo indica que uno de los efectos buscados con la administración de AA es evitar la hipopotasemia. Los candidatos óptimos para ser tratados con AA que no los recibieron también fueron tratados en menor proporción con otras terapias farmacológicas de probada efectividad en el IAM, como clopidogrel, BB o estatinas, en comparación con los pacientes que recibieron AA. Estos resultados indican que uno de los motivos de su baja utilización en algunos casos pudiera ser el desconocimiento de las guías de práctica clínica o la incredulidad respecto a los resultados de los ensayos clínicos. En el actual registro, la administración de AA a los pacientes candidatos se asoció a mayor supervivencia pese a tener peor perfil clínico. No obstante, dado que el registro REICIAM es observacional y, por lo tanto, abierto a innumerables sesgos, no se puede extrapolar que la mejor supervivencia se deba a la administración de esta terapia. También se constata que el menor empleo de las terapias de prevención secundarias recomendadas tiene impacto en el pronóstico. Hasta ahora, la mayoría de los programas de formación elaborados por la Sociedad Española de Cardiología para el manejo del IAM se han dirigido a mejorar el tratamiento antitrombótico e incrementar la tasa de coronariografías, BB, estatinas e IECA. Parece que estos programas han conseguido una mejora en la administración de estos fármacos en tan sólo 3 años, si se compara los resultados del registro MASCARA (Manejo del Síndrome Coronario Agudo Registro Actualizado)11 con los del registro REICIAM. Probablemente se deba incorporar a estos programas de formación el objetivo de mejorar el empleo de AA, así como incrementar la realización de estudios ecocardiográficos en el intento de detectar a posibles candidatos.

La principal limitación del registro REICIAM es que no cuenta con un enfoque poblacional y que la inclusión de los centros participantes fue voluntaria. Además, no se realizaron controles de calidad para analizar los riesgos de posibles sesgos de selección. Sin embargo, la población incluida en el registro REICIAM no difiere mucho en cuanto a la incidencia de IC o FEVI < 40% en los pacientes con IAM de la del estudio MASCARA, de base poblacional11. Es posible que la prescripción de AA también esté relacionada con alguna variable no considerada en el análisis, como comorbilidades no incluidas o factores relacionados con la secuencia de especialistas que han atendido al paciente durante su hospitalización.

Los resultados de este estudio observacional demuestran los AA se emplean en la mitad de los pacientes ingresados por IAM considerados candidatos óptimos para su administración. Que no se utilicen podría deberse a la percepción de una menor utilidad en los candidatos de menor riesgo y al desconocimiento de las indicaciones de estos y otros fármacos recomendados.

Beca sin restricciones de Pfizer S.A., Madrid, España.

Los Dres. Esteban López-de-Sá y Manuel Anguita declaran haber recibido becas de investigación, honorarios por consultoría y docencia de Pfizer.

Agradecimientos

Queremos agradecer su participación a todos aquellos que han colaborado de alguna manera con el registro de REICIAM, especialmente a los encargados de la recogida de datos.

Coordinadores: Dr. E. López-de-Sá y Dr. A. Martínez.

Investigadores: T. Abbas Abbas; M. Ali Al Salem Ahmed; P. Álvarez García; C. Amador Gil; P. Ancillo García; M. Anguita; F.J. Andrade de la Cal; M.A. Aparici Feal; J.C. Arias Castaño; A. Ariza Sole; J. Balaguer Recena; R. Bangueses Quintana; J.A. Barrabes Riu; V. Barriales Álvarez; J. Belchi Navarro; A. Benedicto Buendía; D. Bierge Valero; M.T. Blasco Peiro; A. Castilla Núñez; C. Cerdán Sánchez; C. Cerdeyra Lombardini; L.M. Ceresuela Eito; J.L. Colomer Marti; J. Comin Colet; J. Cortina Nicolás; J. Cosin Sales; J.M. Cucullo López; A. Curcio Ruigómez; A. Charles Chevannes; C. Daniel Riesco; L. de la Fuente Galan; F. de la Guía Galipienso; J. del Cazo Cativiela; L.V. Díaz Carretero; D. Dobarro; L.J. Domenech Delgado; L. Facila Rubio; D. Fernández Berges; J.M. Fernández Rodríguez; R. Freixa Pamias; J. Furundarena Zubiria; E. García; J.M. García Boldu; M. García García; M. García Martínez; H. García Delgado; I.P. Garrido Bravo; H. Gervas Pabon; A. Giménez Agüera; J.A. González Brito; M.R. González Fernández; J.J. González Ferrer; M. González Ortega; A.E. Gordillo Higuero; J. Guardiola Tey; R. Guma González; F. Gutiérrez Marcos; P. Herrejon Silvestre; M.M. Izquierdo Gómez; R. Izquierdo González; J.D. Jiménez Delgado; M. Latorre López; J.A. Lomban Villanueva; L. López Barreiro; J.M. López de la Iglesia; D. López Gómez; J. López Martínez; T. Lozano Palencia; M.F. Llano Cardenal; D. Macia Pajares; F. Martín Herrero; J. Martín Pastor; L.V. Martínez Dolz; C. Martínez Useros; A. Mauri Plana; J. Mayordomo López; V. Montagud Balaguer; M.J. Montero Plaza; F.J. Monzón Lomas; M. Morillas Bueno; J.J. Muñoz Gil; P. Pabon Osuna; E. Paredes Galán; D.A. Pascual Figal; G. Pastor Baez; M.A. Paz Bermejo; M. Peraire Navarro; H. Pérez Hernández; F. Planas Ayma; J.B. Polanco García; Y. Porras Ramos; J.J. Poveda Sierra; I. Ramio Viñets; J.R. Rey Blas; P. Rigueiro Veloso; A. Rius Davi; F. Rodon Lluis; M. Rodríguez González; F. Roncales; A. Rosello Serralta; F. Ruiz Martínez Corbalan; F. Ruiz Rejon; A. Saez González; A. Saez Jiménez; A. Salcedo Arruti; D. San Miguel; M.A. Sánchez Corral; A. Sánchez Grande; J.L. Santos Iglesias; J.J. Sanz Hernanz; M. Sanz Julve; L. Silva Melchor; C. Soriano Navarro; S. Temprano Vázquez; F. Teruel Carrillo; T. Torres Ramos; I. Ureña Montilla; A. Urrutia de Diego; G. Vázquez Oliva; B. Vega Hernández; P. Vigil Escalera; C. Villar Mariscal; J.C. Yañez Wonenburger; J. Zumalde Otegui.

Recibido 18 Diciembre 2010

Aceptado 9 Junio 2011

Autor para correspondencia: Unidad de Cuidados Cardiacos Agudos, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario La Paz, P.o de la Castellana 261, 28043 Madrid, España. e.lopezdesa@terra.es