El presente es un registro retrospectivo de pacientes con diagnóstico de SBr y EEF previo realizado entre 1998 y noviembre de 2020 en 23 hospitales especializados españoles y 1 portugués. El registro se llevó a cabo según la Declaración de Helsinki y lo aprobó el comité de ética de cada centro. Los centros participantes incluyeron a pacientes consecutivos con SBr y EEF. Se diagnosticó SBr después de un episodio de MSC recuperada, durante la evaluación de un síncope, en pacientes asintomáticos con un patrón de ECG indicativo durante la exploración habitual o como consecuencia del cribado familiar posterior al diagnóstico de SBr en un miembro de la familia.

Se definió el síncope como la pérdida de conciencia según el consenso de la literatura médica actual12–15. Para el propósito de este estudio, se intentó diferenciar entre causas vasovagales y arrítmicas, y solo se incluyeron los episodios de síncope de origen cardiovascular. Se incluyó a los pacientes que cumplían los mencionados criterios de cribado y presentaban un patrón de Brugada de tipo 1 en el ECG basal en al menos una ocasión o tras la provocación con un fármaco antiarrítmico de clase I (dependiendo de su disponibilidad en los hospitales participantes, se utilizaron tanto ajmalina como flecainida/procainamida). El patrón de tipo 1 en el ECG se definió como una elevación prominente del segmento ST que mostraba una amplitud de onda J o una elevación del segmento ST ≥ 0,2mV en el punto máximo seguido de una onda T negativa14.

El objetivo primario incluyó MSC o tratamiento con desfibrilador de alto voltaje (es decir, descargas) para la taquicardia ventricular polimórfica o la fibrilación ventricular (FV), tal como se determinó mediante las consultas de datos del desfibrilador durante el seguimiento. Solo se clasificaron las descargas del desfibrilador para la taquicardia ventricular polimórfica o la fibrilación; las AV finalizadas con marcapasos antitaquicardia no se clasificaron como objetivo primario alcanzado.

Cuando los pacientes no presentaban síntomas ni recibían tratamiento con algún dispositivo, solo se les visitaba cada 6 a 12 meses para una revisión clínica y consulta de dispositivo, según el protocolo del centro de salud local. La programación del DAI se dejó a cargo del electrofisiólogo remitente. No obstante, tras las recomendaciones de 2006, se aconsejó la programación de una única zona de FV por encima de los 210-220 lpm. Se contactó por teléfono con los pacientes que no tenían seguimiento en el centro de procedencia.

Fue constante la estimulación ventricular programada desde el ápex del ventrículo derecho (VD) y, en algunos centros, también desde el tracto de salida del ventrículo derecho. La estimulación incluyó de 2 a 3 longitudes del ciclo de estimulación (600, 500 y 430ms) con hasta 3 extraestímulos. Los extraestímulos se anticiparon en reducciones de 10ms hasta un intervalo más corto de acoplamiento de 200ms. Se determinó como resultado positivo del EEF la inducción de una AV sostenida (> 30 s) o una que requiriera descarga. Se atribuyó un resultado negativo al EEF cuando no se indujo AV o esta fue corta y finalizó por sí sola sin necesidad de descarga.

Los análisis estadísticos se hicieron con la versión 21 del software SPSS (SPSS Inc., Estados Unidos) y la versión 3.6 del paquete estadístico R (R Foundation for Statistical Computing, Austria)16. Las variables continuas informan media±desviación estándar y las variables categóricas, frecuencias y porcentajes. Se compararon las características iniciales entre los grupos con la prueba de la χ2 para las variables categóricas y las pruebas de la t de Student o de la U de Mann-Whitney para comparar los rangos de las variables continuas. Se utilizó el estadístico C para evaluar la capacidad de discriminación del modelo (concordancia).

Se representaron curvas de incidencia acumulada para evaluar la supervivencia de los pacientes según el riesgo de los eventos competitivos. El tiempo 0 corresponde al momento del EEF. Un riesgo competitivo es un evento cuya ocurrencia impide la ocurrencia de otro evento en estudio o básicamente altera la probabilidad de que este otro evento se produzca.

Se utilizaron los modelos de regresión de riesgos competitivos de Fine y Gray para predecir el riesgo total de un individuo (incidencia) de sufrir el evento. Los riesgos se cuantificaron como tasas de riesgos de subdistribución (TRS) de Fine-Gray, con intervalos de confianza del 95% (IC95%). La categoría de referencia en cada una de las 4 escalas se correspondió con la de la puntuación más baja (0 para la escala Delise7, <2 para la escala Sieira8 y ≤ 3 puntos para la escala Shanghai para SBr)9. Para cada valor de corte de las escalas y del EEF, se estimaron el valor diagnóstico de un resultado positivo (VDP) y el valor diagnóstico de un resultado negativo (VDN) dependientes del tiempo mediante la ponderación de la probabilidad inversa de la censura estadística, teniendo en cuenta los riesgos competitivos.

Hasta la fecha, el factor con el mayor valor diagnóstico sigue siendo el patrón del ECG basal, a menudo útil como base para la toma de decisiones12,13. No obstante, es importante resaltar que un tercio de los pacientes que sufrieron episodios no tenían un ECG con patrón de tipo 1, lo que destaca la naturaleza dinámica del SBr. Además del ECG, tener antecedentes de eventos arrítmicos se considera un presagio de recurrencia12–14,17. En la muestra del estudio, el síncope previo también constituyó un firme factor pronóstico de futuros episodios. Por otro lado, la importancia de los antecedentes familiares de MSC a la hora de pronosticar futuros eventos arrítmicos sigue siendo controvertida7,12,17–20. En el estudio de Delise et al.7, los antecedentes familiares de MSC no se relacionaron de manera independiente con un riesgo aumentado de sufrir arritmia. Cabe destacar que en la caracterización de los antecedentes familiares se observaron ligeras diferencias según la escala («MSC temprana en los familiares de primer grado» en la escala Sieiras; «antes de los 40 años» en la escala Delise y «antecedentes familiares en los parientes de primer y segundo grado», con distinta importancia según el diagnóstico definitivo de SBr [2 puntos], sospecha de MSC [1 punto] relacionada con el SBr o MSC no explicada antes de los 45 años5 en la escala Shanghai para SBr). En un estudio reciente se estableció una puntuación pronóstica genética basada en la presencia de la mutación SCN5A y el polimorfismo en otros genes asociados con riesgo de arritmia20. Queda por ver si la incorporación de los antecedentes familiares y los predictores genéticos permitiría identificar mejor a aquellos con mucho riesgo genético de MSC. En nuestro estudio, ni la presencia de antecedentes familiares ni una mutación genética perceptible (realizada en más de 300 pacientes) fueron predictores fiables de posteriores episodios. La utilidad del EEF se ha tratado en varios documentos de consenso y múltiples metanálisis apropiados. Lamentablemente, sigue habiendo pruebas contradictorias relacionadas con su valor diagnóstico y aún se mantiene como una indicación IIb21,22. Sin embargo, en los últimos años ha ganado importancia con la publicación de metanálisis5. Curiosamente, según datos previos y de este estudio, la inducción con menos extraestímulos se relacionó con mayor riesgo. Sin embargo, como ya observaron Sroubek et al.4, un EEF negativo no presagia un riesgo bajo de AV, en particular en pacientes con características clínicas de alto riesgo. Los datos de este estudio son aún más desconcertantes. Se hizo el seguimiento de hasta 20 pacientes con un EEF negativo (32 si se consideraba que el EEF era positivo cuando se inducían AV con 1-2 extraestímulos) y que sufrieron eventos cardiacos a largo plazo. También es reseñable que su VDN y su VDP dependan del periodo de seguimiento (tabla 1 del material adicional). Aunque esta observación no se ha analizado nunca, en nuestra opinión, su capacidad diagnóstica, al parecer, depende del tiempo y podría discutirse si debería revaluarse el EEF a intervalos determinados.

Para solventar la escasa utilidad de cada uno de los factores mencionados, varios autores han aconsejado utilizar enfoques combinados. Esto se hace en algunas recomendaciones; por ejemplo, la Sociedad Japonesa de Cardiología ha recomendado el implante de DAI para la prevención primaria en pacientes con SBr en función del número de factores de riesgo (síncope, EEF positivo y antecedentes familiares de MSC)23. Una posible ventaja del enfoque multiparamétrico radica en la especificidad mejorada de los factores de riesgo combinados frente a sus componentes por separado. Una ventaja fundamental de la estratificación de riesgos combinados es que la incidencia de eventos arrítmicos en los pacientes sin ningún factor de riesgo es lo bastante baja para evitar con fundamento un tratamiento específico3. En sus estudios multicéntricos (con 111 personas y con el EEF de 59), Letsas et al.10 evaluaron la capacidad pronóstica de estas puntuaciones de riesgo. El análisis de Kaplan-Meier mostró que los sujetos con 4 o más factores de riesgo (ECG, síncope, antecedentes familiares, EEF, QRS fragmentado y QRS prolongado en la derivación V2) corrían mayor riesgo de eventos arrítmicos. El patrón del ECG, la presencia de síncope y un EEF positivo (aunque la escala Shanghai para SBr no evalúe qué papel desempeña el EEF) son factores de riesgo comunes a los 3 modelos evaluados. Curiosamente, parece que la presencia de antecedentes familiares de MSC —aunque sin significación estadística como variable aislada al menos en la escala Delise— sirve para calibrar el modelo final y, aunque no fue el caso en la cohorte de este estudio, podría ser de utilidad en los casos dudosos. Más recientemente, Probst et al.11 han evaluado la precisión de las escalas Shanghai para SBr y Siera. Se estimó la capacidad predictiva mediante una área bajo la curva de 0,73 (IC95%, 0,67-0,79) y 0,71 (IC95%, 0,61-0,81). Cabe destacar, y de acuerdo con los resultados de este estudio, que las puntuaciones de riesgo no permitieron estratificar el riesgo de eventos arrítmicos de los pacientes con riesgo intermedio.

En la cohorte de este estudio, con las 3 escalas y 1 EEF positivo con 1-2 estímulos o con 3, se observaron un VDP bajo y un VDN medio alto (teniendo en cuenta los riesgos competitivos). No obstante, el VDN mostró una fuerte dependencia temporal, que era alta (de hasta el 100% al inicio del seguimiento, cuando no se registraron episodios) y con un descenso pronunciado a largo plazo (tabla 1 del material adicional). El ensayo FINGER informó que los pacientes sin síntomas ni un ECG con patrón de tipo 1 espontáneo mostraron un riesgo muy bajo de MSC independientemente de que pudiera inducirse FV durante el EEF11. En la muestra de este estudio, aunque el número de eventos sufridos por los pacientes con pocos factores de riesgo fue bajo (tabla 2), no fue insignificante. Se produjeron 2 eventos en los pacientes con 0 factores de riesgo en las escalas Delise7 y Shanghai9 para SBr, y sufrieron eventos 12 pacientes con menos de 2 puntos en la escala Sieira8. Es probable que la inclusión de un número considerablemente mayor de pacientes asintomáticos en este estudio comparado con esas series (1547, 7410, 2698 y 2719 frente a los 627 de este estudio) habría atenuado el valor pronóstico de las puntuaciones. La adición de fibrilación auricular o la disfunción del nódulo sinusal en los modelos (tal como proponen las escalas Shanghai9 y Sieria8) puede haber mejorado su capacidad pronóstica, aunque esta no resultó en un cambio significativo en esta muestra, muy probablemente por el reducido número de pacientes con estos diagnósticos. En realidad, parece que se trata de un diagnóstico poco frecuente entre los pacientes con SBr, no solo en la serie de este estudio. En la serie de Sieira, solo a 2 de los 269 pacientes asintomáticos se les hizo este diagnóstico8.

En resumen, se cree que estos datos insisten en la necesidad urgente de mejorar los instrumentos de clasificación para los pacientes con poco riesgo respecto a los actuales factores de riesgo convencionales. Hasta que se disponga de tales herramientas, en particular para el subgrupo de pacientes con SBr asintomáticos y en particular aquellos con un patrón de tipo 1 espontáneo en el ECG, la indicación es utilizar escalas que incorporen el ECG y el EEF. No obstante, como ya se ha mencionado, debido a la falta de especificidad del EEF, esto puede llevar a sobretratar a los pacientes con poco riesgo. Probablemente el tratamiento de estos pacientes debería individualizarse y complementarse con otros marcadores recomendados, tales como unos complejos QRS fragmentados, la repolarización precoz, las técnicas de señal promediada, una onda T microscópica alternante3 o un periodo refractario ventricular < 200ms13, junto con factores clínicos tales como la fibrilación auricular y la disfunción del nódulo sinusal8,9. En cambio, un EEF negativo no debería vincularse con poco riesgo de AV, y estos pacientes también deberían someterse a evaluación periódica. Además, aunque se hipotetizó que el ajuste de estas puntuaciones de riesgo por la incorporación del número de extraestímulos necesarios para inducir AV podría mejorar su capacidad pronóstica, este no fue el caso (tabla 5) y la inducción de AV con 1 o 2 extraestímulos (comparado con 3) no mejoró la eficacia pronóstica determinada mediante el índice de concordancia. Sin embargo, dado al valor positivo del EEF con 1 o 2 extraestímulos desde un único punto del ventrículo derecho comparado con los 3 extraestímulos del modelo de este estudio (junto con la edad en el momento del diagnóstico y el patrón de tipo 1 en el ECG), podría fomentarse este protocolo en lugar del tradicional con 3 extrasístoles en 2 sitios del ventrículo derecho.

Aunque se tuvo en cuenta el perfil clínico de los episodios sincopales para descartar a los pacientes con síncope no cardiogénico, es plausible que se hayan incluido algunos episodios sincopales vasovagales que podrían haber influido en los resultados del estudio. Este estudio utilizó un registro nacional, que puede estar sujeto al sesgo de remisión y a las características regionales, que varían entre las poblaciones. Sin embargo, se cree que es un buen indicador de la práctica y los resultados en todo el mundo. Además, la cohorte solo incluyó a los pacientes con SBr sometidos a un EEF. La remisión a EEF se dejó a manos de los médicos antes que a las indicaciones estándar y puede que variase entre los distintos centros. Así pues, no se pudo extrapolar de manera uniforme los resultados del estudio a la población general con SBr. Los eventos arrítmicos se clasificaron según MSC y consulta del DAI. No obstante, puesto que las taquiarritmias ventriculares pueden finalizar de manera espontánea, una descarga apropiada del DAI no es sinónimo de MSC. Además, no todas las MSC pueden atribuirse al SBr. Este matiz podría haber llevado a sobrestimar el número de episodios.

Una limitación importante de este estudio es que no pudieron calcularse las puntuaciones de riesgo de toda la población del estudio por falta de información. En particular esto fue así para la escala de Shanghai (que solo se calculó en 415 de los 831 sujetos). Este estudio no pretendía comparar las escalas entre sí, sino expresar su capacidad pronóstica en los pacientes con SBr. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad eliminando todas las filas con valores ausentes en la escala de Shanghai, sin cambios en la interpretación de los modelos multivariables o la predicción de episodios para la cohorte. No obstante, en los pacientes asintomáticos, la pérdida de potencia debida a la eliminación de los datos ausentes hizo que la escala de Delise no fuera pronóstica y produjo ausencia de convergencia en la puntuación de Shanghai.

En una enfermedad con un riesgo de arritmias letales durante toda la vida, este estudio, aunque comparativamente más largo que la vasta mayoría de las series, podría no tener suficiente potencia para excluir o confirmar definitivamente el valor diagnóstico de cualquiera de los parámetros mencionados. Además, la tasa de eventos cardiacos pudo ser demasiado baja para que se pueda extraer conclusiones firmes; se requieren más estudios con un mayor número de pacientes para confirmar las conclusiones de este estudio.

Por último, solo las escalas Shanghai para el SBr y Sieira parecen estar bien calibradas, mientras que la escala Delise demostró poca calibración. Los resultados de este estudio se deben considerar teniendo en cuenta esta limitación.