Aunque el síndrome de QT largo (SQTL) es una canalopatía con un tratamiento altamente eficaz, su diagnóstico sigue siendo un verdadero reto para los clínicos por diversos motivos: en primer lugar, hay un considerable solapamiento en la distribución de valores del intervalo QT entre las personas sanas y los pacientes con un SQTL confirmado por genética1,2; en segundo lugar, los episodios arrítmicos son infrecuentes y suelen producirse en contextos sin monitorización; en tercer lugar, el resultado negativo del estudio genético no permite descartar de manera inequívoca el diagnóstico de SQTL, y en ocasiones es difícil diferenciar mutaciones patógenas de variantes raras inocuas3.

Los pacientes en los que se sospecha un SQTL son a menudo objeto de exploraciones diagnósticas adicionales, como prueba de esfuerzo, registro Holter de 24 h y test de provocación con adrenalina4. La herramienta ideal para el diagnóstico de esta enfermedad de riesgo vital debe ser sencilla de aplicar e interpretar, a fin de iniciar el tratamiento inmediatamente y sin retrasos diagnósticos. Recientemente se ha descrito5,6 que los pacientes con síndrome de QT largo presentan un acortamiento del intervalo QT insuficiente para la taquicardia provocada por la bipedestación, debido a que tienen una respuesta anormal al aumento de la frecuencia cardiaca (FC) y a los cambios súbitos en el tono del sistema nervioso autónomo que se producen con la bipedestación. En consecuencia, la estimulación betaadrenérgica no consigue producir un incremento en la corriente repolarizante neta de los pacientes con SQTL y un defecto en las corrientes sensibles a la estimulación simpática (IKs, IKr e IK1)7-9.

Los objetivos de este estudio son: a) confirmar en nuestra cohorte de pacientes con SQTL y sujetos de control los resultados previos del test de bipedestación; b) describir los cambios en los patrones del segmento ST-onda T que podrían ser útiles para identificar los diferentes genotipos, y c) determinar si el tratamiento con bloqueadores beta (BB) de los pacientes con SQTL mejora el acortamiento del intervalo QT corregido (QTc) que se produce con la bipedestación brusca.

En respuesta a una aceleración súbita de la FC, el intervalo QT se acorta más lentamente que el intervalo RR12. En consecuencia, tras cambios bruscos de la frecuencia de estimulación en pacientes con bloqueo auriculoventricular completo, se necesitan aproximadamente 2 min de acortamiento progresivo del intervalo QT hasta que se alcanza un nuevo estado de equilibrio; la duración de este intervalo es independiente de la magnitud del cambio de frecuencia y de la FC basal13,14. Otro estudio demostró que, cuando se reduce súbitamente la longitud de ciclo de estimulación, la duración del primer potencial de acción se acorta bruscamente, y se requieren varios minutos de adaptación hasta lograr el nuevo estado de equilibrio15. Según estas observaciones y teniendo en consideración que: a) la estimulación simpática relacionada con la bipedestación influye en el intervalo QT de manera independiente de la FC15; b) el cambio brusco de la FC es más importante que la FC máxima alcanzada, y c) pasa un tiempo relativamente largo hasta que se alcanza la adaptación del intervalo QT a su estado estable, se intentó corroborar los datos previos descritos por Viskin et al.5 realizando un único registro de ECG en bipedestación inmediatamente después de la desaparición de los artefactos causados por el movimiento. En el estudio de Viskin et al.5, el incremento máximo de la FC se produjo en los primeros 15 s de bipedestación, mientras que el ECG en nuestro protocolo se registró antes de los 10 s. Así pues, es probable que en algunos pacientes el ECG se realizó antes de que se alcanzara la FC máxima, lo cual subraya la importancia de la estimulación simpática y el cambio brusco de la FC mencionados anteriormente.

En el grupo de control del presente estudio, la prolongación del intervalo QTc en respuesta a la bipedestación fue inferior a la descrita en estudios previos6,7. Sin embargo, la rapidez con que el intervalo QT se adapta a los cambios de la FC es muy individual12. En cambio, los pacientes con SQTL mostraron un defecto marcado en la adaptación del intervalo QT a los cambios de la FC en comparación con los individuos del grupo de control. Los tests de provocación con infusión de catecolaminas, la prueba de esfuerzo y la respuesta a la bipedestación brusca pueden poner de manifiesto esta mala adaptación, y todos estos métodos resultan útiles para desenmascarar las formas ocultas de esta enfermedad que puede resultar mortal15. En condiciones normales, se prevé que la estimulación betaadrenérgica aumente la corriente neta repolarizante de salida, de modo que el incremento del componente lento activado por Ca2+ de la corriente de potasio rectificadora tardía (IKs) es mayor que el de la corriente de entrada, la corriente de intercambio de Na+/Ca2+ (INa-Ca), lo que da lugar a un acortamiento de la duración del potencial de acción y del intervalo QT. En el QTL1, un defecto de la IKs podría explicar que la estimulación betaadrenérgica no acortara la duración del potencial de acción ni, por lo tanto, el intervalo QT, y causaara una prolongación persistente y paradójica del QT en presencia de la estimulación simpática7. De los pacientes con QTL2, se ha descrito que la estimulación betaadrenérgica prolonga al inicio la duración del potencial de acción y el intervalo QT y después los acorta, probablemente por un aumento inicial de la corriente INa-Ca asociado a un defecto concomitante en el componente de activación rápida del canal de potasio rectificador tardío (IKr), que después se sigue de la estimulación de la corriente IKs16. Así pues, el intervalo QT medido inmediatamente después de la bipedestación sería equivalente a la fase inicial del test de adrenalina del protocolo de Shimizu, en la que tanto los pacientes con QTL1 como con QTL2 podrían mostrar una respuesta anormal del intervalo QT4. Estudios previos han descrito que los pacientes con QTL2 presentan en respuesta a la bipedestación una prolongación del intervalo QT mayor que aquellos con QTL15,6. Aunque las diferencias entre los subtipos de SQTL fueron menos marcadas en la presente cohorte, se observa también esta tendencia, que concuerda con la alta frecuencia de arritmias relacionadas con la aceleración súbita de la FC en los pacientes con QTL217. En este contexto, resulta adecuado plantear la hipótesis de que la activación rápida de la IKr en comparación con la IKs podría explicar la tendencia a una mayor prolongación del intervalo QT en los pacientes con QTL2. La IKs no está completamente activada inmediatamente después del cambio brusco de la FC en los individuos sanos, por lo que un defecto en este canal puede no ser del todo evidente en los pacientes con QTL1. Sin embargo, se observa en el presente trabajo que el grado de activación de la IKs inmediatamente después de la bipedestación bastaría para valorar una adaptación insuficiente del intervalo QT en el QTL1.

La corriente de potasio rectificadora de entrada (IK1), que es la causa del QTL7, también es sensible a la estimulación simpática18. El QTL7 (síndrome de Andersen-Tawil), un trastorno clínico raro en el que se combinan parálisis periódica sensible al potasio, intervalo QT largo y rasgos dismórficos, se ha relacionado con defectos en KCNJ2, el gen que codifica la IK1. El defecto de la corriente IK1 produce una prolongación homogénea de la duración del potencial de acción de los 3 tipos celulares del ventrículo (células epicárdicas, endocárdicas y M), por lo que prolonga el intervalo QT sin aumentar la dispersión transmural de la repolarización9. En presencia de una inhibición de la IK1, el isoproterenol produce un acortamiento de la duración del potencial de acción de las 3 capas celulares que empieza a ser significativa tras 3 min de infusión9, de tal manera que los pacientes con QTL7 podrían presentar una prolongación del intervalo QT con la bipedestación. Sin embargo, son necesarios estudios en poblaciones más amplias para establecer con más exactitud cuál es la respuesta de los pacientes con QTL7 a la bipedestación.

En los pacientes con SQTL es frecuente la presencia de patrones de segmento ST-onda T característicos que pueden ser útiles al cardiólogo para identificar el genotipo. Moss et al.19 y Dausse et al.20 fueron los primeros en describir una asociación de patrones específicos de la onda T con el QTL1 y el QTL2. Posteriormente, Zhang et al.11 analizaron a 284 portadores de mutaciones en genes de SQTL con objeto de determinar qué patrones de ST-onda T eran más frecuentes en cada subtipo de SQTL. La explicación fisiopatológica de este fenómeno reside en la diferente prolongación de la duración del potencial de acción en las células epicárdicas, endocárdicas y M en cada tipo de SQTL. En el presente estudio, se observó que las anomalías del ST-onda T se hacían más marcadas con la bipedestación en los pacientes que presentaban alteraciones morfológicas basales y que los pacientes con una morfología normal de la onda T basal sufrían anomalías con la bipedestación. En consecuencia, todos los pacientes con SQTL, incluidos aquellos con genotipo no identificado, tuvieron algún grado de alteración de la morfología de la onda T en respuesta a la bipedestación. En cambio, aunque el 25% de los controles mostraron ondas T de baja amplitud con la bipedestación, ninguno tuvo las anomalías típicas de ST-onda T descritas en los pacientes con SQTL.

En este trabajo se observó un aumento del intervalo QTc tras la bipedestación ligeramente inferior al observado en estudios previos, sobre todo en el grupo de control5,6. Esta diferencia podría explicarse por diferencias en los métodos de estudio, como el empleo de un solo ECG, que no siempre corresponde al intervalo QT durante el máximo QT stretching (momento en el que el final de la onda T se encuentra más próximo de la siguiente onda P). Así, en la presente cohorte, un punto de corte de 475 ms para el intervalo QTcbipedestación y de 46 ms para el ΔQTc mostró una especificidad del 100% y gran sensibilidad. La mayor especificidad en comparación con el estudio de Viskin et al.5 probablemente se deba al menor incremento del intervalo QTc observado en el grupo de control.

Como ya se ha indicado, la activación del sistema nervioso simpático en el SQTL causa prolongación del intervalo QT, dispersión transmural de la repolarización y arritmias ventriculares. Linker et al.21 describieron que, en los pacientes con SQTL que presentan una adaptación anormal del intervalo QTc, se produce una normalización de la dinámica del intervalo QT después del bloqueo betaadrenérgico. Estudios posteriores demostraron que el bloqueo betaadrenérgico reduce ligeramente el valor medio del intervalo QTc en pacientes con SQTL, pero produce una marcada supresión del incremento del intervalo QTc causado por la bipedestación, probablemente al reducir la dispersión espacial de la repolarización ventricular22-24. Concretamente, Walker et al.24 describieron en un grupo de 11 pacientes con QTL2 que, en la prueba de esfuerzo, el efecto del cambio postural en el intervalo QTc se atenúa. En este estudio, se respalda la hipótesis de que la adaptación del intervalo QTc a los cambios bruscos de la FC prácticamente se normaliza en los pacientes con SQTL en tratamiento con BB y se demuestra por primera vez que este efecto es uniforme en los diferentes tipos de SQTL que afectan a canales sensibles a la estimulación simpática (IKs, IKr e IK1). El efecto de los BB en el SQTL es secundario a diversos mecanismos, como la modulación directa de los canales de potasio, la inhibición de las posdespolarizaciones precoces, la reducción de la aceleración de la FC y los cambios bruscos de la FC, y la supresión de la prolongación del potencial de acción mediada por catecolaminas, especialmente en la capa de células M, que reduce la duración del potencial de acción24,25. Además, el bloqueo betaadrenérgico evita el efecto de la adrenalina en la morfología de la onda T25. En este contexto, se observó que la bipedestación brusca produce cambios en la morfología del ST-onda T similares a los documentados en otras pruebas de provocación y que estos cambios se normalizan con el tratamiento con BB.

Debido a que algunos pacientes no toleran dosis máximas de BB por sus efectos adversos, se desconoce si la dosis prescrita es segura para la prevención de eventos arrítmicos. Aunque el tratamiento con BB puede reducir ligeramente el intervalo QTc de los pacientes con SQTL en reposo22-24, resulta difícil determinar su dosis efectiva, en especial para los pacientes asintomáticos o con intervalo QT normal. Una prolongación significativa del intervalo QTc con la bipedestación refleja un aumento de la dispersión de la repolarización que podría incrementar el riesgo de arritmias. En este sentido, una respuesta no patológica a la bipedestación durante el tratamiento con BB podría asociarse con una mayor estabilidad eléctrica y, por lo tanto, indicar que la dosis administrada sería apropiada. En cambio, sería razonable aumentar la dosis de BB a los pacientes con una prolongación patológica del intervalo QTc con la bipedestación. Sin embargo, son necesarios estudios más amplios para determinar la relación entre la respuesta al test de bipedestación y los eventos arrítmicos en el seguimiento.

En los pacientes con SQTL se produce una adaptación anormal del QTc al cambio brusco de la FC causado por la bipedestación. Tanto el QTc después de la bipedestación como el ΔQTc mostraron altas sensibilidad y especificidad para la identificación de los pacientes con SQTL. Los patrones característicos de ST-onda T observados tras la bipedestación podrían ser útiles en la identificación del genotipo de los pacientes con SQTL. Finalmente, el bloqueo betaadrenérgico suprimió el incremento anormal del intervalo QTc tras la bipedestación que se observaba en los pacientes con SQTL previamente al tratamiento.

Este estudio ha sido financiado en parte por una subvención nacional del FIS (PI11/02459) y por la Red de Investigación Cardiovascular (RIC, RD12/0042/0049,29) del Instituto de Salud Carlos III-Unión Europea, Fondo Europeo de Desarrollo Regional, «Una manera de hacer Europa».

Los investigadores forman parte de la Red de Investigación Cardiovascular (RIC RD12/0042/0049) y del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), ambas del Instituto de Salud Carlos III. J.R. Gimeno Blanes forma parte del grupo clínico CIBERER (GCV14/ER/1).

Ninguno.