INFLAMACIÓN EN LA ANGINA INESTABLE

El mecanismo desencadenante de la angina inestable es la interrupción transitoria de la perfusión miocárdica por un trombo superpuesto a una placa aterosclerótica coronaria fisurada o erosionada 1,2. A su vez, el trombo se forma debido a que el endotelio que cubre el centro lipídico de la placa se fragmenta, permitiendo el contacto de la sangre circulante con factores vasoconstrictores y protrombóticos existentes en la superficie denudada 3,4. Normalmente estos agentes no influyen en el balance trombótico y de vasomotilidad debido a la presencia de un endotelio indemne 5-8. Recientemente se ha identificado un proceso inflamatorio que precede a la rotura endotelial y que puede desempeñar un papel desencadenante y/o perpetuador de los fenómenos descritos 9-13.

Evidencias a favor de la inflamación en los síndromes isquémicos

Aunque la arteriosclerosis ha sido considerada una enfermedad por acumulación de lípidos, existen ahora datos claros que indican que la inflamación está presente desde su comienzo (la placa grasa inicial es una lesión inflamatoria con infiltrado de monocitos y linfocitos T).

La inflamación es una respuesta inespecífica que puede ser evocada por múltiples factores aislados o en combinación. Entre ellos se encuentran las partículas LDL aumentadas y modificadas, una causa de daño endotelial 14,15 cuyo efecto comienza al incorporarse a la pared vascular arterial, y prosigue con su oxidación y captación por los macrófagos y la formación de células esponjosas 15. Ésta es la primera etapa de la arteriosclerosis y constituye, en sí misma, una respuesta inflamatoria que luego se amplifica y genera mayor reclutamiento de monocitos. Como parte de este mecanismo, se produce una modificación de las lipoproteínas por mediadores de la inflamación como el factor de necrosis a, la interleucina 1 y el factor estimulan-te de colonias de macrófagos 16,17. Las lipoproteínas modificadas aumentan su adhesión al endotelio y al músculo liso, incrementan la transcripción del gen receptor-LDL y producen expresión de urocinasa y citocinas inflamatorias como la interleucina 1 18. Este ciclo de inflamación-modificación de lipoproteínas-mayor inflamación se perpetúa por la presencia de estos lípidos en la pared arterial.

Aunque la hipótesis lipídica es la más difundida, otros elementos son capaces de inflamar la pared arterial como los radicales libres, la hipertensión arterial 19, la diabetes, alteraciones genéticas o la elevación de la homocisteína en plasma. Hay también evidencia serológica indicativa de que infecciones con microorga-nismos como Helycobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, virus del herpes o citomegalovirus 20-22 son comunes en pacientes con aterosclerosis. Cualquiera de estos agentes puede alterar la adhesividad del endotelio para los leucocitos o plaquetas y estimular la actividad procoagulante y vasoconstrictora del endotelio. Si la respuesta inflamatoria inicial no extrae el tóxico actuante, el proceso se autoperpetúa y estimula la proliferación muscular en la pared arterial, y su consecuente transformación en una placa aterosclerótica consolidada.

La existencia de este mecanismo inflamatorio se sustenta en evidencias de distinto tipo. En la autopsia de lesiones coronarias se han observado signos de inflamación activa en las lesiones arterioscleróticas, además de infiltración inflamatoria en la adventicia coronaria 9. Moreno et al 10 observaron mayor frecuencia de áreas ricas en macrófagos en las lesiones coronarias de pacientes con infarto sin onda Q, o angina inestable. Van der Wal 11, en pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio, observaron que en el sitio del accidente endotelial los macrófagos y los linfocitos T eran la especie celular más frecuente. En el material obtenido de la aterectomía direccional, el número de mastocitos y células T, así como el contenido de factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) en los mastocitos y de metaloproteinasa en los macrófagos, era mayor en los pacientes refractarios e inestables 12. Se cree que estos factores contribuyen a la degradación de la matriz extracelular y a la precipitación de una rotura endotelial 13.

Existen también evidencias hematológicas. En pacientes con síndromes isquémicos agudos, se ha comprobado la presencia en la circulación de monocitos, linfocitos y macrófagos activados 23,24. Biasucci et al 25 demostraron que en pacientes con angina inestable o infarto la reducción del contenido de mieloperoxidasa, (un índice del nivel de activación de los neutrófilos) era mayor que en pacientes con angina variante o crónica. Los monocitos, precursores de los macrófagos, están involucrados en la evolución de la aterosclerosis y son potentes activadores de la coagulación a través de su capacidad para generar factor tisular. Jude et al 26 encontraron que existe activación de los monocitos circulantes en la angina inestable, pero no en el infarto agudo o en la angina crónica. Leatham et al 27 demostraron que la proporción de monocitos con expresión de factor tisular era mayor en pacientes con angina inestable o infarto, comparados con controles con angina crónica o normales. El hallazgo de estas células inflamatorias circulantes con mayor contenido de un potente factor protrombótico, como el factor tisular, provee un nexo entre la etapa inflamatoria y las complicaciones trombóticas.

Por último, existen también evidencias humorales, entre las que se destaca la existencia de niveles altos de PCR en pacientes con síndromes isquémicos agudos.

SIGNIFICADO BIOLÓGICO DE LA PROTEÍNA C REACTIVA

La inflamación es un fenómeno complejo en el que se han descrito una gran cantidad de alteraciones sistémicas asociadas. A pesar de que estos cambios pueden observarse tanto en la inflamación aguda como en la crónica, se los conoce en general como respuesta de fase aguda. Entre los cambios de fase aguda más importantes se encuentran las alteraciones en la concentración de un grupo de proteínas séricas denominadas reactantes de fase aguda 28. Éstas se definen como aquellas proteínas plasmáticas cuya concentración aumenta por lo menos un 25% durante el fenómeno inflamatorio. Una de ellas, la proteína C reactiva (PCR), puede aumentar hasta 1.000 veces su concentración. La PCR y otras proteínas de fase aguda se originan en el hepatocito, secundariamente al estímulo de citocinas como interleucina 6, interleucina 1 b, factor de necrosis tumoral, interferón-g, etc. Las citocinas poseen un complejo sistema de interacción entre sí y con diversos sistemas, y participan en el desarrollo de las manifestaciones más visibles y conocidas de la inflamación, como la fiebre, la somnolencia, la letargia o la anorexia. La función de las proteínas de fase aguda es poco conocida. Se sabe que algunas pueden tener efectos proinflamatorios, en tanto que otras inhiben es-te proceso. La PCR, por ejemplo, posee la propiedad de ligarse a la fosfocolina y reconocer patógenos externos 29. También posee otros efectos como inhibir la adhesión de los leucocitos a la pared endotelial, inhibir la generación de superóxidos en los neutrófilos, y estimular en los monocitos la síntesis de citocinas inflamatorias y factor tisular 30. Algunas de estas propiedades son probablemente importantes para inhibir el proceso inflamatorio.

El aumento de la velocidad de sedimentación de los eritrocitos es un indicador de inflamación muy conocido, cuyo nivel depende fundamentalmente de la concentración plasmática de un reactante de fase aguda, el fibrinógeno. También influyen en su valor las características de los eritrocitos y la edad. En cambio, la PCR no está sujeta a estas influencias, por lo que se ha transformado en un parámetro más fiable para la estimación o el seguimiento de la inflamación. Procesos inflamatorios menores como los traumas mínimos son capaces de elevar los valores de PCR, revelando la alta sensibilidad de este marcador. Otra de las proteínas de fase aguda, el amiloide A, experimenta cambios muy similares a los de la PCR o el fibrinógeno.

El nivel de las citocinas plasmáticas también ha sido estudiado con este propósito, aunque su medición es más dificultosa por su corta vida media. Biasucci et al 31 comunicaron el hallazgo de niveles elevados de interleucina 6 en pacientes con angina inestable y enzimas miocárdicas normales. Basándose en estos datos los autores concluyen que la existencia de un mecanismo inflamatorio en la angina inestable no se debe a la presencia de necrosis miocárdica. El daño por reperfusión consecutivo a la isquemia prolongada y severa, y a la activación de la coagulación, puede generar un aumento de las citocinas y de los niveles de los reactantes de fase aguda 32-34. Sin embargo, los estudios de Biasucci et al 35 y Liuzzo et al 36 indican que ninguno de estos mecanismos es un desencadenante de inflamación en pacientes con angina inestable.

El significado pronóstico de los marcadores de inflamación en la angina inestable

El aumento de la concentración sérica de marcadores de inflamación se ha observado en varios estudios de angina inestable. Berck et al 37 fueron de los primeros en señalar la existencia de niveles anormales de PCR en la angina inestable. Liuzzo et al 38 midieron el nivel de dos reactantes de fase aguda, la PCR y el amiloide A, en 31 pacientes con angina inestable y niveles normales de troponina T (TnT) y CPK MB en el momento del ingreso. Como comparación analizaron también un grupo con angina crónica estable y otro con infarto agudo de miocardio. En el ingreso, la PCR estaba elevada en 65% de los pacientes con angina inestable, en el 13% de las anginas estables y en el 76% de los pacientes con infarto. El aumento de la PCR no se correlacionó con la severidad angiográfica de la coronariopatía. La conclusión de los autores fue que la angina inestable se asocia a un mecanismo inflamatorio no relacionado con la presencia de necrosis ni con la severidad o extensión de las lesiones coronarias. Además, este estudio fue uno de los primeros en indicar el valor pronóstico de la PCR elevada, ya que entre los pacientes con PCR anormal se observaron más episodios isquémicos en el hospital.

En el mismo estudio se encontró elevación de la PCR en todos los pacientes con infarto precedido por angina inestable y en sólo el 53% de los pacientes sin angina inestable previa. La elevación de la PCR fue mucho más frecuente en los pacientes que presentaron angina inestable en los 7 días anteriores (el 100 frente al 55%; p = 0,002). Estos datos fueron corroborados en un estudio posterior de 36 pacientes con infarto agudo de miocardio admitidos con CPK y TnT normales y menos de 3 h de evolución, por lo que los autores sugieren que el aumento de la respuesta de fase aguda en los pacientes con angina preinfarto implica una diferencia en la patogenia 39.

La asociación entre el nivel de PCR basal y el pronóstico ulterior fue observada también en el estudio de Haverkate 40. En 1.030 pacientes con angina inestable admitidos con nivel de PCR en el quintilo superior, se observó peor evolución durante un seguimiento de 24 meses. En un subestudio del ensayo TIMI 11B, Morrow et al 41 examinaron el significado pronóstico de la elevación de la PCR en el momento del ingreso hospitalario de 437 pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio (IAM) no Q, y observaron que la mortalidad a los 14 días fue mayor en pacientes con PCR por encima de 1,5 mg/l (el 5,6 frente al 0,3%; p = 0,001). Lo más notable es que la misma diferencia se observó en el grupo con TnT negativa. Al combinar los valores de TnT y PCR, se encontró que el subgrupo con mayor mortalidad fue aquel en el que ambos marcadores estaban elevados. Posteriormente resultados similares fueron comunicados por estos autores para el amiloide A.

En el estudio FRISC 42, se analizaron los valores plasmáticos de PCR y fibrinógeno en 965 pacientes con angina inestable o IAM sin onda Q, con el último episodio de dolor en las 72 h previas. Se demostró una asociación significativa entre el nivel inicial de PCR y la mortalidad a los 5 meses, pero no se observó asociación con la incidencia de infarto en el seguimiento.

En 211 pacientes con angina inestable, Verheggen et al 43 midieron el nivel basal de marcadores de inflamación, activación de la coagulación y función endotelial, y los correlacionaron con la evolución clínica posterior intrahospitalaria. Encontraron que el riesgo de presentar angina refractaria era mayor en pacientes con elevación de la PCR u otros marcadores de inflamación, pero no en aquéllos con elevación de los indicadores de activación de coagulación o de función endotelial. Estos hallazgos se confirmaron en el subgrupo con TnT normal e indican que la actividad inflamatoria puede ser mejor reflejo del proceso subya-cente y de la evolución posterior, aun en ausencia de necrosis miocárdica. En un estudio reciente de nuestro centro 44, se incluyeron prospectivamente 189 pacientes con angina inestable para analizar el valor pronóstico de la PCR y compararlo con el de los predictores clínicos habituales. El nivel de PCR en la admisión no se relacionó con la evolución en el hospital, pero en el análisis multivariado resultó un marcador pronóstico a los 90 días independiente de los predictores habituales. Otro hallazgo interesante fue el fuerte significado pronóstico adverso de la persistencia de la PCR elevada (> 1,5 mg/l) medida en el momento del alta (fig. 1).

Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier. Supervivencia libre de eventos en pacientes con angina inestable y proteína C reactiva (PCR) mayor o menor de 1,5 mg/l en el momento del alta. IAM: infarto agudo de miocardio; AR: angina refractaria.



Observaciones similares surgieron en otro estudio de Biasucci et al 45. Entre los pacientes dados de alta con PCR mayor de 3 mg/l, un 69% fueron reingresados por un nuevo episodio isquémico frente a sólo un 15% de los que fueron dados de alta con PCR normal.

En otro ensayo de nuestro centro 46, el valor pronóstico de la medición de la PCR en el momento del alta del hospital se comparó con el de la isquemia inducida por ejercicio o dobutamina. La medición de la PCR demostró valor similar o superior al de los tests evocadores de isquemia.

El valor predictivo de la PCR también se comprobó después de la angioplastia 47. En un subgrupo de 447 pacientes tratados con placebo en el ensayo CAPTURE (angioplastia y abciximab en la angina refractaria), el nivel de PCR preprocedimiento fue predictor independiente de los eventos tardíos (6 meses), en presencia de TnT elevada o normal.

Hallazgos similares a los observados con la PCR se han comunicado con otros marcadores de inflamación. La elevación de la interleucina 6, la citocina causante de la producción de PCR, se asoció a peor evolución en un estudio de Biasucci et al 31. En un subestudio del ensayo ESSENCE, Montalescot et al 48 observaron en 68 pacientes un brusco aumento del nivel de PCR y del nivel del factor de Von Willebrand. Los pacientes con elevación de estos marcadores tuvieron peor evolución a los 14 y 30 días. Estos datos indican un mismo papel pronóstico para los diferentes marcadores de inflamación.

Debe tenerse en cuenta que el aumento de nivel de la PCR también puede expresar inflamación secundaria a necrosis miocárdica. Se ha observado que la PCR comienza a elevarse varias horas después del comienzo del infarto de miocardio 49. En los estudios de PCR en la angina inestable, los pacientes seleccionados difieren tanto en lo referente a la presencia de necrosis miocárdica como en cuanto al tiempo de evolución transcurrido desde los síntomas que motivaron la inclusión en el estudio. Sabemos de los estudios de infarto que la elevación tardía (12 h) de la PCR tiende a asociarse a complicaciones de la necrosis, como rotura o disfunción ventricular, pero no a la recurrencia de isquemia. Por tanto, los distintos mecanismos causantes de la elevación de la PCR pueden explicar las diferencias en el valor predictivo observado en los diversos estudios.

RESUMEN

La información analizada puede sintetizarse del modo siguiente:

1. El aumento del nivel de PCR es un predictor independiente de evolución adversa en pacientes con angina inestable o infarto sin onda Q.

2. La magnitud de la elevación es importante, y por tanto, aunque no existe un punto de corte uniforme, las mediciones de PCR deben ser cuantitativas.

3. Después de un episodio de angina inestable, la persistencia del aumento del nivel de la PCR parece tener mayor valor pronóstico que el aumento aislado en el momento del ingreso.

4. Existe valor pronóstico aditivo entre la PCR y las troponinas.

5. En el infarto, el aumento tardío de la PCR (más de 12 h) es indicativo de necrosis y predice complicaciones mecánicas, en tanto que el aumento basal o precoz indica la existencia de inflamación coronaria y predice recurrencia de isquemia. CONCLUSIÓN

Aunque la valoración clínica es fundamental para la estimación del riesgo 50,51 la precisión de los predictores clínicos puede resultar insuficiente 52. En los cuadros isquémicos agudos el pronóstico depende de la persistencia de la inestabilidad en la placa. Por tanto, los métodos de estratificación de riesgo habituales basados en el estudio de la reserva coronaria 52-55, pueden resultar inadecuados para detectar la inestabilidad de la placa 56,57. Los nuevos marcadores humorales pueden ser de importancia para suplir esta carencia de las pruebas convencionales. Aunque algunos autores ya han comunicado el valor de la combinación de estos marcadores entre sí y con otros predictores conocidos 58-62, sus ventajas relativas y el valor complementario de las troponinas y la PCR merecen establecerse con nuevos estudios prospectivos.