Las anomalías de la función hepática son frecuentes en los pacientes con enfermedad coronaria debido a la alta prevalencia de la obesidad, la diabetes y la insuficiencia cardiaca1,2. Se sabe que la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la fibrosis hepática preceden a la cirrosis y la disfunción hepática1,2.

El índice FIB-4 (índice de fibrosis basado en 4 factores) es un instrumento validado para la evaluación de la fibrosis hepática3,4 y su exactitud diagnóstica para la predicción de la fibrosis avanzada en pacientes con una EHGNA, confirmada mediante biopsia, es similar a la de la resonancia magnética5. La cirrosis hepática con hipertensión portal es uno de los criterios mayores para definir a los pacientes con un riesgo hemorrágico alto6, pero las anomalías hepáticas leves o moderadas también podrían aumentar el riesgo de sangrado mayor (SM)4 e incluso, en mayor medida, el de insuficiencia cardiaca7,8, eventos cardiovasculares mayores (MACE) o muerte9. Aunque una parte del riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de la fibrosis hepática o la EHGNA es atribuible a estas comorbilidades, el diagnóstico de la EHGNA se asocia con un riesgo superior al que comporta la suma de los factores de riesgo relacionados con su incidencia4.

Partiendo de estas premisas, se investigó el valor pronóstico de la fibrosis hepática evaluada mediante el índice FIB-4 en una cohorte de pacientes ingresados por un síndrome coronario agudo (SCA).

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de todos los pacientes consecutivos ingresados por un SCA en el Servicio de Cardiología del Hospital de San Juan (Alicante, España) entre 2009 y 2019. Ingresaron en total 3.174 pacientes y, tras la exclusión de 8 pacientes seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana y 29 con una hepatitis conocida, el total de pacientes analizados fue de 3.106. El SCA se definió por la presencia de síntomas clínicos de dolor torácico típicos y alteraciones electrocardiográficas indicativas de una isquemia o lesión miocárdica y/o una elevación de los marcadores séricos de la lesión miocárdica10. El grado de fibrosis hepática se estimó con el índice FIB-41, que es un algoritmo basado en el recuento de plaquetas, la edad, la alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST): edad (años) × AST (U/l) / (recuento de plaquetas [103/μl] × ALT [U/l]). Según las recomendaciones del sistema de puntuación de la Non-alcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network, se clasificó a los pacientes en los grupos de puntuación de 1,30, 1,30-2,67 o > 2,671,9,11.

También se clasificó a los pacientes en los grupos de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) y síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) según las observaciones electrocardiográficas. Personal médico especialmente formado para ello registró los factores de riesgo, los antecedentes patológicos, los tratamientos, las exploraciones complementarias y el diagnóstico principal al alta de todos los pacientes. Los protocolos de diagnóstico y tratamiento del centro para el SCA incluyen análisis de una muestra de sangre en el servicio de urgencias y de la primera muestra en ayunas tras el ingreso en el hospital. Suele disponerse del valor de AST de la primera muestra de sangre en los análisis del servicio de urgencias y del de ALT en las primeras 24 h. Se registró la primera determinación de cada paciente.

En la tabla 1 se muestran las características clínicas de la cohorte. En los 3.106 pacientes, la mediana del índice FIB-4 fue de 0,10 (0,04-0,24) y el 6,66% tenía un FIB-4 ≥ 1,30. Tiene interés señalar que no se observaron diferencias significativas en la mayor parte de las manifestaciones clínicas, pero los pacientes con FIB-4 > 2,67 ingresaron con mayor frecuencia por un IAMCEST, sufrieron más paradas cardiacas extrahospitalarias y mostraron una puntuación GRACE más alta. No se observaron diferencias en las lesiones coronarias ni en las revascularizaciones. En cambio, sí hubo diferencias significativas en las determinaciones bioquímicas (tabla 1). Los pacientes con FIB-4 <1,30 presentaron valores más altos de hemoglobina, colesterol total y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, pero fueron los que tuvieron una concentración más baja de NT-proBNP. Los pacientes con FIB-4 > 2,67 fueron los de menor filtrado glomerular y mayor uricemia. Se observó una tendencia significativa (p=0,0021) a valores de FIB-4 superiores en los pacientes con una clase de Killip más alta, pero el FIB-4 solo fue significativamente superior en los pacientes en Killip IV respecto a la Killip I (1,80 [6,03] frente a 0,56 [5,79]; p=0,031). De los 1.633 pacientes clasificados como en riesgo hemorrágico no alto, 67 (4,1%) presentaban un índice FIB-4 > 1,30.

Resultados hospitalarios

En los pacientes con FIB-4 <1,30, la duración de la hospitalización fue más corta y la FEVI al alta fue más alta. La tasa de mortalidad hospitalaria fue del 3,06% (92 pacientes). Tal como se muestra en la figura 1, la tasa bruta de mortalidad hospitalaria fue mayor en cada categoría del índice FIB-4. El análisis multivariante ajustado por edad, sexo, diabetes, enfermedad coronaria previa, hemoglobina, revascularización y puntuación GRACE mostró una asociación significativa de la mortalidad hospitalaria con el índice FIB-4 y el riesgo de mortalidad hospitalaria (odds ratio [OR] = 1,24; IC95%, 1,04-1,47; p=0,016). Al analizarlos por categorías, se observó que los pacientes con > 2,67 tenían un riesgo de mortalidad hospitalaria 2 veces superior (OR = 2,35; IC95%, 1,045-5,278; p=0,038), pero no se apreció un aumento significativo en los pacientes clasificados en la franja de 1,30-2,67 (OR = 0,93; IC95%, 0,33-2,64; p=0,891). El modelo estaba bien calibrado (p=0,97) y tenía una buena capacidad de discriminación (figura 1 del material adicional).

Figura 1.

Riesgo de mortalidad hospitalaria asociado con el índice FIB-4.

(0.15MB).

Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca

Un total de 328 pacientes (10,41%) tuvieron al menos 1 reingreso hospitalario por IC y 179 (5,28%), al menos 2. Tal como se muestra en la figura 2A, los pacientes con FIB-4 <1,30 tuvieron un riesgo de reingreso por IC significativamente inferior, y tras el por edad, sexo, diabetes, revascularización, IC previa, FEVI, hemoglobina, fibrilación auricular, filtrado glomerular, concentración de NT-proBNP y tratamiento médico, se apreció un riesgo continuo en función del índice FIB-4 (figura 2B). Los pacientes con FIB-4 > 1,30 mostraron mayor riesgo de primer reingreso por IC (sHR = 1,61; IC95%, 1,02-2,44; p =0,04).

Figura 2.

Tiempo hasta el primer reingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca (IC) según el FIB-4 por categorías (A) o como variable continua (B). Incidencia sin ajustar de primeros eventos de sangrado mayor según el índice FIB-4 por categorías (C) y subdistribución ajustada de valores de hazard ratio (sHR) del índice FIB-4 como variable continua (D).

(0.35MB).

La mayor tasa de rehospitalizaciones por IC recurrentes fue la observada en los pacientes con FIB-4 > 2,67 (10,33/100 pacientes), seguidos de aquellos con FIB-4 de 1,30-2,67 (4,87/100 pacientes). Las diferencias persistieron tras el ajuste por edad, sexo, diabetes, revascularización, IC previa, hemoglobina, fibrilación auricular y tratamiento médico. Un índice FIB-4 > 2,67 mostraba una asociación independiente con un mayor riesgo de reingresos por IC recurrentes (IRR = 1,70; IC95%, 1,25-2,30; p =0,001).

Sangrado mayor

La incidencia de SM después del alta fue del 6,19% (195 pacientes). Como se muestra en la figura 2C, los pacientes con un índice FIB-4 > 1,30 presentaron una tasa bruta de SM significativamente superior. Tras ajustar por edad, sexo, diabetes, revascularización, IC previa, hemoglobina, fibrilación auricular y tratamiento médico, se observó un riesgo continuo en función del índice FIB-4 (figura 3B). Un índice FIB-4 ≥ 1,30 mostró una asociación independiente con mayor riesgo de SM (sHR = 1,62; IC95%, 0,105-2,88; p=0,030). En los pacientes riesgo hemorrágico no alto, la reclasificación con el índice FIB-4 fue del 13,27%, la mejora de reclasificación neta fue de 0,058 (0,091-1,105) y la mejora de discriminación integrada fue de 0,02 (0,001-0,060).

Figura 3.

Figura central. Resumen de los principales resultados de la evaluación del valor pronóstico del índice FIB-4 en los pacientes ingresados respecto a los resultados hospitalarios y a largo plazo.

(0.33MB).

Este análisis de una cohorte de pacientes consecutivos hospitalizados por un SCA pone de manifiesto la repercusión de la fibrosis hepática en la mortalidad hospitalaria y en la IC y el SM después del alta (figura 3). Los resultados resaltan el valor predictivo de la fibrosis hepática para 2 de las complicaciones más importantes en los pacientes dados de alta después de un SCA. Dado que las manifestaciones clínicas y los resultados son similares a lo indicado en estudios previos21–24, creemos que nuestros datos podrían ser representativos y trasladables a la práctica clínica.

Pensamos que nuestros resultados podrían tener consecuencias clínicas para el tratamiento, como la selección de los pacientes que podrían ser candidatos a pautas abreviadas de doble antiagregación plaquetaria o un seguimiento más estrecho, así como para la selección de los pacientes a los que se debería recomendar una ecografía hepática para un estudio diagnóstico más detallado.

El rendimiento diagnóstico del índice FIB-4 podría no estar cuestionado durante una hospitalización por un SCA. Las transaminasas pueden aumentar en los pacientes con un shock cardiogénico o una respuesta inflamatoria elevada2 y esto podría haber llevado a sobrestimar la prevalencia de la fibrosis hepática. Las concentraciones de transaminasas durante un ingreso por SCA fueron significativamente superiores a los valores previos, pero las cifras posteriores al alta fueron también más altas, aunque ligeramente inferiores a las obtenidas al ingreso. Se ha demostrado que el rendimiento diagnóstico del índice FIB-4 es de una gran exactitud en diferentes formas de hepatopatía grasa asociada a una disfunción metabólica4,25. Creemos que estos resultados son solamente generadores de hipótesis y que podrían reflejar la repercusión del SCA en la función hepática.

La EHGNA, a la que precede la fibrosis hepática, será la principal causa de insuficiencia hepática y trasplante hepático en 202526. La determinación del índice FIB-4 es muy accesible, aporta una de las puntuaciones más precisas25 y muestra una buena correlación con las técnicas de imagen que constituyen el patrón de referencia22. No obstante, su repercusión en el pronóstico de los pacientes con una enfermedad cardiovascular, en especial los que presentan un SCA, no se había demostrado hasta ahora. El seguimiento prospectivo de 4 años de 1.773 pacientes adultos de la NASH Clinical Research Network reveló que un índice FIB-4 > 2,67 implica mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa, incluso cuando no hay descompensación hepática9. En cambio, la EHGNA no se asoció con un mayor riesgo de infarto de miocardio o ictus en una cohorte amplia de participantes sin enfermedad cardiovascular27. Nuestros resultados muestran una asociación lineal e independiente entre el índice FIB-4 y el riesgo de mortalidad hospitalaria, y los pacientes con valores > 2,67 presentaron una tasa de mortalidad 2 veces superior. Aunque estudios previos han señalado que el examen de detección sistemática de la EHGNA en las personas con diabetes podría no tener una relación de coste-efectividad favorable28, nuestros datos aportan una evidencia concluyente respecto a la repercusión de la EHGNA en la mortalidad por SCA. No obstante, en todas las guías de práctica clínica sobre la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular se recomiendan encarecidamente las modificaciones del estilo de vida y la reducción del peso29.

A diferencia de lo ocurrido con el riesgo de mortalidad hospitalaria, se observó ausencia de efecto del índice FIB-4 en la mortalidad a largo plazo. En los participantes con EHGNA hubo un aumento del riesgo de IC incidente, con un riesgo superior de IC con fracción de eyección conservada7. Los resultados de este estudio indican también una relación epidemiológica entre la EHGNA y la IC que va más allá de la asociada con tener factores de riesgo comunes debido a la persistencia de un aumento del riesgo tras el ajuste por factores clínicos y demográficos, como ha resaltado también la declaración de la American Heart Association4. Estos resultados se han verificado también en un metanálisis que puso de manifiesto el mayor riesgo de IC incidente en los pacientes con EHGNA8. Nuestros resultados concuerdan plenamente con estas observaciones y aportan evidencia del riesgo independiente de rehospitalizaciones por IC que el índice FIB-4 implica. Nuestro grupo ha descrito anteriormente que el riesgo de IC es muy superior al riesgo de mortalidad en los pacientes con SCA sin IC o disfunción de ventrículo izquierdo previas30, y este nuevo estudio respalda el papel relevante del FIB-4 en la identificación de los pacientes con un riesgo elevado de incidencia de IC.

La actual definición binaria de los pacientes con riesgo hemorrágico alto del Academic Research Consortium for High Bleeding Risk6 no incluye las anomalías hepáticas de grado leve o moderado y tan solo considera la cirrosis con hipertensión portal como un criterio de riesgo mayor. La mayoría de los factores de la coagulación se sintetizan en el hígado, y una disfunción hepática subclínica podría asociarse con deterioro de estos factores4. Se ha demostrado que esta definición permite identificar con exactitud a los pacientes con mayor riesgo de SM31, y nuestro grupo ha demostrado también que los pacientes con un SCA clasificados como en riesgo hemorrágico alto tienen un riesgo de SM superior al de mortalidad por cualquier causa en los primeros 6-7 años siguientes al SCA32. En este nuevo estudio, la prevalencia de pacientes con un riesgo hemorrágico alto entre los que tenían un FIB-4 > 1,30 fue > 50% y, además, un FIB-4 > 1,30 se asoció de manera independiente con mayor riesgo de SM tras el alta hospitalaria. Estos resultados resaltan que un importante porcentaje de pacientes clasificados como en riesgo hemorrágico no alto según las recomendaciones actuales tenían un índice FIB-4 > 1,30 y que esto se asocia con un riesgo superior de SM. Además, la mejora de reclasificación neta, que corresponde al promedio de la mejora ponderada, y la mejora de discriminación integrada, que corresponde a la mejora del promedio de sensibilidad sin sacrificar el promedio de especificidad, fueron positivas. Por consiguiente, nuestros resultados respaldan la determinación del índice FIB-4, en especial en pacientes con un riesgo hemorrágico no alto.

Estos resultados subrayan la influencia de la fibrosis hepática leve o moderada en el SM. Creemos que los resultados podrían respaldar el mensaje de la importancia clínica y pronóstica que tiene la evaluación de la fibrosis hepática mediante el índice FIB-4 en todos los pacientes con SCA.

La evaluación de la fibrosis hepática mediante el índice FIB-4 identifica a los pacientes con SCA no solo con mayor riesgo de mortalidad hospitalaria, sino también a los que tienen mayor riesgo de IC y SM después del alta. El índice FIB-4 es un parámetro muy accesible y, aunque no es un método establecido para el diagnóstico de la fibrosis hepática, podría usarse para seleccionar a los pacientes a los que aplicar luego métodos de diagnóstico por la imagen.

Este estudio contó con el apoyo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV).

Conceptualización y metodología: A. Cordero; análisis formal y redacción de la primera versión del original: A. Cordero y D. Escribano; investigación: M.A. Quintanilla y J.M. López-Ayala; obtención de los datos: M.D. Masía, D. Cazorla, E. Martínez Rey-Rañal y J. Moreno-Arribas; revisión, corrección y supervisión de la primera versión: P. Zuazola.

A. Cordero declara pagos por conferencias de AstraZeneca, AMGEN, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, Boehringer Ingelheim, MSD, Daichy Sankio, Novartis, Novo Nordisk y Amarin, y actividades de consultoría de AstraZeneca, Ferrer, AMGEN, Novartis, Lilly, Novo Nordisk y Amarin. Los demás autores no tienen conflictos de intereses.