Los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA, angina inestable e infarto de miocardio [IAM] sin elevación persistente del segmento ST), que son una de las causas más frecuentes de ingreso en los Servicios de Cardiología1,2, representan un grupo muy heterogéneo y de alta prevalencia.

Diversas variables clínicas, electrocardiográficas y de laboratorio, han demostrado ser predictores de riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes ingresados por SCA3. Por otra parte, el tratamiento precoz en las primeras horas con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (convencionales y, más recientemente, suplementados con antagonistas de los receptores IIb-IIIa) han logrado reducir el número de episodios adversos, cuya efectividad máxima se logra en grupos de pacientes seleccionados de alto riesgo4. Por tanto, es necesario realizar una estratificación de riesgo con los datos disponibles en el momento del ingreso con el fin de orientar un pronóstico y guiar el tratamiento más oportuno.

Durante los últimos años se ha hecho especial hincapié en la relación que existe entre el componente inflamatorio en la placa vulnerable y la aterosclerosis5-9, demostrándose en diversos estudios que marcadores clásicos de inflamación, como el fibrinógeno o la proteína C reactiva (PCR), típicas moléculas reactantes de fase aguda, pueden ser predictores de riesgo de episodios coronarios10-13.

Nuestro objetivo ha sido analizar la asociación entre las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y la aparición de episodios clínicos (IAM o muerte cardíaca) a medio plazo en pacientes ingresados con sospecha de SCA.

MATERIAL Y MÉTODO

Realizamos un estudio prospectivo observacional revisando a 415 pacientes consecutivos ingresados en el Servicio de Cardiología entre noviembre de 1997 y julio de 1998 con sospecha de angina inestable (clase IIIB de Braunwald) o IAM no Q. Se excluyeron de entrada las anginas secundarias y las anginas postinfarto para seleccionar un grupo de pacientes más homogéneo. La angina fue en todos los pacientes de reciente comienzo (< 2 meses) o progresiva, con crisis de dolor en reposo en las últimas 24 h y el diagnóstico fue primordialmente clínico. Con el fin de incluir todo el espectro de presentación clínica de la angina inestable primaria, no se precisaron cambios electrocardiográficos ni la existencia de enfermedad coronaria previa documentada para su inclusión. El diagnóstico de IAM no Q al ingreso se realizó al detectar en determinaciones seriadas hasta un máximo de 12 h después valores de creatinfosfocinasa (CPK) y CPK-MB (actividad catalítica) por encima del doble de los valores normales junto con cuadro clínico compatible y/o cambios isquémicos del segmento ST, sin desarrollo de nuevas ondas Q patológicas.

El fibrinógeno se determinó en el momento del ingreso en urgencias antes de la aplicación de cualquier tipo de tratamiento, y su medida se llevó a cabo mediante turbidimetría.

Se excluyó a los pacientes en los que no se pudo disponer de fibrinógeno basal, así como los que presentaban enfermedad inflamatoria intercurrente o síndrome febril (> 39 °C), los que tenían neoplasia conocida, insuficiencia renal crónica (creatinina > 2 mg/dl) o insuficiencia hepática (tiempo de protrombina < 50%) y los que estaban en tratamiento anticoagulante, ya que se sabe que todas estas condiciones alteran los valores normales de fibrinógeno. Finalmente, 325 pacientes quedaron incluidos en el estudio.

Se llevó a cabo un seguimiento medio de 15 meses (1-758 días) mediante contacto telefónico y revisión de historias clínicas. Se consideró como episodio principal el combinado de muerte cardíaca o IAM, analizándose también cada uno de ellos por separado. Se logró el seguimiento en el 100% de los casos.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresan con la media y su desviación estándar (DE) para aquellas que siguen una distribución normal y con la mediana y los percentiles 25 y 75 para aquellas con distribución no gausiana. Para las variables cualitativas se muestran sus porcentajes. Las comparaciones entre las variables cualitativas se realizaron mediante el test de χ² y entre las variables continuas mediante la t de Student (U de Mann-Whitney para aquellas no acomodadas a una ley normal). Para evaluar la contribución individual de diversos factores de riesgo ya conocidos en la aparición de los episodios considerados, realizamos una regresión de Cox inicialmente bivariada y posteriormente multivariada, incluyendo aquellas variables con una p < 0,10 en el análisis bivariado previo junto con aquellas otras consideradas relevantes desde el punto de vista clínico. Las variables consideradas fueron: la edad, el sexo, la presencia de diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo y arteriopatía periférica; la existencia de angina previa, IAM previo, insuficiencia cardíaca previa (ICC) o revascularización (bypass y/o ACTP/stent frente a su ausencia); la forma de presentación clínica (angina de esfuerzo inicial o progresiva, angina de reposo o IAM no Q); el ECG al ingreso (normal, inversión ondas T, descenso del segmento ST, ascenso del segmento ST, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His [BCRIHH]) y diversos parámetros bioquímicos (CPK, colesterol, triglicéridos y creatinina además del fibrinógeno). Se calcularon los terciles de fibrinógeno y se estudió la asociación de cada uno de ellos con los episodios considerados, comparando la supervivencia libre de episodio combinado mediante análisis de Kaplan-Meier (test de log-rank). Se realizó, asimismo, una curva ROC para determinar qué punto de corte de fibrinógeno tendría la mayor sensibilidad y especificidad para predecir el episodio.

RESULTADOS

Las características basales de la población se muestran en la tabla 1.

Se realizó coronariografía, según criterio del cardiólogo encargado del paciente, en 157 (48%) de los pacientes. De ellos, 40 pacientes (25%) presentaron enfermedad de 1 vaso; 30 (19%), enfermedad de 2 vasos; 45 (29%), de 3 vasos, y 11 pacientes (7%), enfermedad de tronco común izquierdo. En los 31 pacientes restantes (20%), el árbol coronario no mostró lesiones significativas. Este último subgrupo se continuó considerando como SCA por las características particulares de los pacientes (IAM previo, ACTP previa, alteraciones evolutivas en ECG y/o prueba de esfuerzo positiva eléctrica o por doble criterio).

Durante el ingreso hospitalario se realizó intervencionismo coronario (ACTP y/o stent) en 47 pacientes y cirugía de revascularización coronaria en 24. En la evolución, se realizó intervencionismo percutáneo en 7 pacientes más y cirugía programada en 15, por lo que al final del seguimiento el porcentaje de ACTP y/o stent fue del 17% y el de bypass aortocoronario del 12%. Ochenta y ocho pacientes (27%) reingresaron por angina en la evolución.

Durante un seguimiento medio de 15 meses se registraron 23 infartos (7%). Siete de ellos murieron en la evolución, cinco en las primeras 72 h tras el IAM y los dos restantes fallecieron a los 3 y 5 meses tras haber superado un IAM no fatal. Hubo 36 muertes de causa cardíaca (11%) y 52 pacientes (16%) presentaron el episodio combinado (muerte cardíaca y/o IAM). De las 36 muertes, nueve de ellas (3%) se produjeron durante el ingreso hospitalario ­todas ellas en las primeras 72 h­ y el resto, 27 pacientes (8%), tras el alta hospitalaria.

Los valores de fibrinógeno al ingreso fueron significativamente mayores en los pacientes que presentaron IAM, muerte cardíaca o el episodio combinado durante el seguimiento, siendo las diferencias más acusadas en lo referente a la muerte cardíaca (mediana: 415 frente a 338 mg/dl, p < 0,0001). Dichas discrepancias ya fueron significativas, excepto para el IAM, en las primeras 48 h de evolución (tabla 2). La distribución de los valores de fibrinógeno presentó una asimetría positiva por lo que se muestra la mediana y los percentiles 25 y 75.

Al separar a los pacientes según el diagnóstico al ingreso (angina inestable o IAM no Q) las diferencias se mantuvieron significativas para la muerte cardíaca y el episodio combinado en ambos grupos. La distancia entre las medianas para estos episodios fue de ~ 65 mg/dl en la angina inestable y más evidente ~ 90 mg/dl en el IAM no Q (tabla 3).

Dada la distribución sesgada hacia la derecha en los valores de fibrinógeno, consideramos apropiado dividir la muestra en terciles y valorar los episodios en cada uno de los estratos así definidos. Los puntos de corte fueron < 305 mg/dl (tercil inferior), entre 305 y 374 mg/dl (tercil medio) y ≥ 375 mg/dl (tercil superior). Como se observa en la figura 1, existe una progresión creciente en la aparición de episodios al pasar del tercil inferior al superior y, como ya se ha expuesto en las tablas anteriores, dichas diferencias fueron más marcadas para la muerte cardíaca y el episodio combinado. Se muestra, asimismo, la supervivencia libre de muerte y/o IAM (Kaplan-Meier, log-rank por estratos), con un pronóstico mucho más adverso de los pacientes con fibrinógeno en el tercil superior. El punto de corte determinado por la curva ROC fue precisamente de 375 mg/dl, que coincidió con el inicio del tercil superior (área: 0,73, p < 0,0001). Dicho punto de corte tuvo una sensibilidad y una especificidad del 70% para predecir la muerte cardíaca.

Fig. 1. Episodios en el seguimiento en relación con el valor de fibrinógeno. Combinado: muerte cardíaca y/o infarto. p (χ²).

Con objeto de estudiar el efecto de otras variables clínicas analizadas realizamos una regresión de Cox bivariada para cada uno de los episodios considerados (tabla 4). La mayor edad, la presencia de diabetes mellitus, el descenso del segmento ST en el ECG al ingreso y los valores de fibrinógeno en los terciles medio y superior fueron predictores bivariados de IAM durante el seguimiento. Las variables asociadas con la muerte cardíaca y el episodio combinado fueron la edad, la presencia de diabetes mellitus y de arteriopatía periférica, el antecedente de angina, IAM o ICC, el descenso del ST en el ECG al ingreso y los valores de fibrinógeno por encima de 375 mg/dl. La introducción de dichas variables en un análisis de regresión de Cox multivariante (recodificando el ECG a presencia frente a ausencia de descenso del segmento ST), y tomando como variable a predecir el episodio combinado, deparó el modelo mostrado en la tabla 5. El fibrinógeno mantuvo su significación de cara a predecir la muerte cardíaca y/o el IAM. Valores en el tercil superior (≥ 375 mg/dl) representan una hazard ratio (HR) de 4,8 (IC de 95%, 1,6-13,9; p = 0,004) ­--respecto a valores de fibrinógeno por debajo de 305 mg/dl­--. Valores entre 305 y 374 mg/dl no implican, en nuestro estudio, un riesgo significativamente mayor.

DISCUSIÓN

En nuestros pacientes, los valores de fibrinógeno al ingreso fueron significativamente mayores en aquellos que presentaron IAM, muerte o el episodio combinado durante un seguimiento medio de 15 meses, diferencias que ya fueron evidentes en las primeras 48 h para la muerte y el episodio combinado, y que se constataron tanto en el subgrupo de angina inestable como en el IAM no Q. Hemos objetivado una gradación creciente en la frecuencia de eventos conforme se pasa del tercil inferior al superior en la distribución del fibrinógeno, cuyas diferencias más acusadas estuvieron en el tercil superior, con un porcentaje de muerte o IAM del 29%.

En los últimos años se ha hecho cada vez más evidente el nexo de unión entre la inflamación y la fisiopatología de la aterosclerosis y de los síndromes coronarios agudos6,14-16. La lesión de la pared vascular motiva, por una parte, la adhesión de monocitos y linfocitos T a la superficie endotelial, y por otra, la liberación de diversas citocinas por parte tanto de las células endoteliales como de los leucocitos. Dichas citocinas, fundamentalmente la interleucina (IL) 69, estimularán la síntesis hepática de las llamadas proteínas reactantes de fase aguda (como la PCR, el amiloide A sérico o el fibrinógeno), siendo todas ellas marcadores sensibles pero inespecíficos de sustrato inflamatorio. El fibrinógeno es una proteína directamente imbricada en la cascada de la coagulación, determinante en la formación de fibrina17; es una molécula clave en la agregación plaquetaria18 ya que actúa como nexo de unión entre las glucoproteínas (GP) IIb-IIIa plaquetarias y el mayor condicionante de la viscosidad plasmática, la cual se ha relacionado con una mayor tasa de episodios en pacientes con SCA19.

El fibrinógeno ha demostrado ser un factor de riesgo cardiovascular en diversos estudios epidemiológicos20-24. Asimismo, los valores de fibrinógeno están elevados en pacientes con cardiopatía isquémica respecto a controles sanos, con una gradación decreciente según se trate de IAM Q, IAM no Q, angina inestable o angina estable25-27. En nuestros pacientes, el fibrinógeno fue significativamente mayor en el grupo de IAM no Q (377 ± 88 mg/dl; mediana: 366) respecto a aquellos con angina inestable (345 ± 91 mg/dl; mediana: 338; p = 0,02). Estas diferencias no pueden atribuirse a respuesta de fase aguda inducida por la necrosis, ya que la detección de CPK al ingreso, en la primera determinación, fue similar en ambos.

El valor predictivo de episodios clínicos, de los valores de fibrinógeno y PCR, en pacientes ingresados con SCA, ha sido valorado en diferentes estudios tanto a corto como a largo plazo. Los resultados han sido dispares, lo que ha llevado a diferentes recomendaciones por parte de los distintos grupos de trabajo. Por una parte, en las guías de la Sociedad Española de Cardiología28 no se consideran estos marcadores de la inflamación en la estratificación del riesgo del paciente. En las Task Force europeas4 se hace especial mención al valor tanto del fibrinógeno como de la PCR como marcadores de riesgo de episodios, muerte o IAM, durante el seguimiento. En sus recomendaciones finales, sólo incluye dentro de los marcadores biológicos y en cuanto a la valoración de riesgo a largo plazo, a la PCR, no al fibrinógeno, atribuyéndole un nivel de evidencia tipo A. Por último, en las guías de la ACC/AHA3 «la proteína C reactiva y otros marcadores de inflamación» constituyen una evidencia tipo B (Clase IIb) para la valoración del riesgo precoz, sin hacer mención respecto a su posible valor a largo plazo.

Varios estudios han analizado el valor del fibrinógeno respecto a la aparición de episodios a corto plazo. Valores elevados de esta sustancia en pacientes ingresados por angina inestable se asociaron a una mayor incidencia de angina refractaria29, así como de muerte y/o arritmias severas26 durante la estancia hospitalaria. Becker et al27, en un subestudio del TIMI IIIB (Thrombolysis In Myocardial Ischemia) que incluyó a 1.473 pacientes con angina inestable o IAM no Q, documentó que valores elevados de fibrinógeno se relacionaron con una mayor tasa de isquemia recurrente y del combinado IAM-muerte-isquemia recurrente a los 10 y 42 días de seguimiento, siendo dichas diferencias sólo significativas en el subgrupo de angina inestable y no en aquellos con IAM no Q. Sin embargo, no hubo diferencias cuando se consideró de forma aislada el IAM, la muerte o el combinado de muerte o infarto.

La asociación de los marcadores de inflamación con la aparición de episodios cardíacos a largo plazo ha sido también evaluada. El estudio ECAT (European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study)30 incluyó a 2.806 pacientes con cardiopatía isquémica a los que se les iba a realizar coronariografía (48% con angina inestable), y consideró como episodios el IAM (fatal o no) y la muerte súbita cardíaca. Los valores de fibrinógeno fueron mayores en los pacientes con episodio durante un seguimiento medio de 2 años (328 frente a 300 mg/dl, p = 0,01), siendo los puntos de corte en la distribución del fibrinógeno, < 271 mg/dl para el tercil inferior y > 331 para el tercil superior. Los autores concluyen que valores elevados de fibrinógeno, incluso dentro del rango considerado normal, pueden ser predictores de riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria manifiesta.

Biasucci et al10 realizaron un seguimiento de un año en 53 pacientes ingresados con diagnóstico de angina grado IIIB de Braunwald, evaluando durante dicho tiempo el reingreso por angina o IAM. Analizaron la tasa de episodios según los valores de fibrinógeno y PCR, dividiendo en ambos casos sus valores en terciles. Para la PCR los puntos de corte fueron ≤ 2,5 mg/dl (tercil inferior, 13% de episodios), entre 2,5 y 8,6 mg/dl (tercil medio, 42% de episodios) y ≥ 8,7 mg/dl (tercil superior, 67% de episodios). De forma similar para el fibrinógeno, ≤ 300 mg/dl (22% de episodios), entre 301-384 mg/dl (44% de episodios) y ≥ 385 mg/dl (59% de episodios). Los puntos de corte en terciles de este estudio son prácticamente superponibles a los nuestros. Las diferencias fueron únicamente significativas para la PCR, pero en ambos casos se observa una progresión creciente en la tasa de episodios, similar desde el punto de vista clínico para ambos marcadores y semejante a la encontrada por nosotros. La inclusión en este estudio del reingreso por angina justifica la mayor frecuencia de episodios evolutivos.

Toss et al11, en un subestudio del FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease) analizaron el valor predictivo de los valores de fibrinógeno y PCR a 5 meses de seguimiento en 965 pacientes ingresados por angina inestable o IAM no Q. Se objetivó una progresión significativa creciente en la tasa de episodios, tanto de muerte cardíaca (1,6, 4,6 y 6,9%) como en el combinado de muerte o IAM (9,3, 14,2 y 19,1%), semejante a lo observado por nosotros, según se pasara del tercil inferior al superior en la distribución de fibrinógeno, con puntos de corte para el tercil inferior de 338 mg/dl y para el superior de 400 mg/dl, algo más elevados que los nuestros. La PCR fue predictora de muerte, con una tasa de episodios por tercil similar al fibrinógeno (< 2 mg/dl, 2,2%; 2-10 mg/dl, 3,6%; > 10 mg/dl, 7,5%). Sin embargo, no fue predictora del episodio combinado. Como se demostró en estudios previos, hubo una clara correlación entre los valores de fibrinógeno y PCR (r = 0,45, p < 0,001).

Los mismos autores publicaron posteriormente una extensión de dicho estudio con un seguimiento medio de 37 meses13. La tasa de muerte cardíaca fue del 5,7, 7,8 y 16,5% en los respectivos terciles de PCR, centrándose las diferencias significativas entre el tercil superior y el resto. Respecto a los terciles de fibrinógeno, la tasa de episodios fue del 5,4, 12 y 12,9%, con diferencias significativas entre el tercil inferior y el resto. Así pues, mientras que para el fibrinógeno los valores en el tercil medio ya representan un riesgo incrementado, dicho punto de corte en la PCR se daría con valores más elevados.

De forma similar a nuestros resultados, los hallazgos en el ECG al ingreso --­especialmente las alteraciones del segmento ST o la presencia de BCRIHH­--, han demostrado ser marcador de episodios (muerte o IAM no fatal) durante el seguimiento31,32 e, igualmente, la edad avanzada, la existencia de angina previa, la diabetes mellitus y la insuficiencia cardíaca al ingreso fueron factores asociados a una mayor incidencia de muerte en la evolución33,34.

La mortalidad hospitalaria fue del 3%, semejante a la descrita por otros autores2,35. Durante la evolución, persistió un pronóstico adverso, con una mortalidad adicional en torno al 8%, por lo que cualquier intento de estratificar mejor a estos pacientes podría resultar en una menor incidencia de episodios evolutivos.

Limitaciones

En este estudio no se precisó como criterio de inclusión la existencia de isquemia objetivada al ingreso, ni el antecedente de enfermedad coronaria previa documentada. Se puede plantear la duda de que los pacientes incluidos tuvieran realmente síndromes isquémicos agudos. La mayoría de los estudios incluye a pacientes con cambios electrocardiográficos, troponinas positivas, con IAM previo o enfermedad coronaria previa (estenosis > 70% por angiografía). Sin duda, dicha actitud ofrece mayor grado de garantía de que los pacientes incluidos han sufrido en realidad un SCA. No obstante, se está seleccionando de entrada (sesgo de selección) a subgrupos de pacientes con una ya conocida peor evolución determinada por estudios previos. Nuestros pacientes quedaron incluidos si el diagnóstico clínico inicial de angina inestable se mantuvo durante su estancia y al alta hospitalaria. Pensamos que de esta forma queda incluido un espectro de la angina inestable más amplio y más cercano a la práctica clínica diaria. En cualquier caso, en nuestra serie se documentó evidencia de cardiopatía isquémica, por antecedentes o por las pruebas realizadas durante el ingreso (no invasivas o coronariografía) en el 92% de los casos. De los 26 pacientes restantes, nueve reingresaron por angina, constatando entonces signos objetivos de isquemia. Así pues, sólo en un 5% de los pacientes no pudo objetivarse ningún dato certero de cardiopatía isquémica, bien porque la edad de los mismos y/o la patología asociada motivara un tratamiento más conservador, o bien porque el resultado de las pruebas no invasivas catalogara al paciente de bajo riesgo y no se prosiguiera en la realización de otras pruebas. Creemos, por tanto, que nuestros pacientes son representativos del amplio espectro poblacional que supone la angina inestable.

Cada uno de los trabajos presenta una distribución ligeramente diferente en los valores de fibrinógeno, lo que se comprueba con los distintos puntos de corte en la separación por terciles. Esto dificulta las comparaciones entre los mismos y la extrapolación de resultados. No obstante, todos apuntan en la misma dirección, a mayores valores de fibrinógeno mayor porcentaje de episodios evolutivos.

CONCLUSIONES

El problema surge cuando se plantea el significado y el valor de los niveles de fibrinógeno en el paciente individual. Hoy día, nuestra opinión es que debe servir como un dato más en la valoración del riesgo del paciente.

En nuestra serie, la edad avanzada, valores elevados de fibrinógeno, la historia previa de angina y el descenso del segmento ST en el ECG al ingreso se asociaron con un peor pronóstico evolutivo con una mayor tasa de episodios cardiovasculares. El porcentaje de episodio combinado fue progresivamente creciente (6, 13 y 29%) conforme se pasó del tercil inferior al superior en la distribución del fibrinógeno.

Correspondencia: Dr. M.A. Arnau Vives.

Padre Tomás de Montañana, 22, 25. 46023 Valencia.

Correo electrónico: shatto@servitel.es