Se llevó a cabo un estudio retrospectivo unicéntrico en el que participaron pacientes consecutivos ingresados en el Departamento Cardiovascular del Hospital Universitario Gemelli (Fondazione Policlinico Universitario «Agostino Gemelli» IRCCS) entre 2012 y 2018 con un diagnóstico de síndrome de tako-tsubo según los criterios diagnósticos internacionales1. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con infarto de miocardio previo, con un tiempo de inicio de los síntomas >12h, preexistencia de miocardiopatía estructural (hipertrófica, dilatada, arritmógena, no compactada) o cualquier valvulopatía cardiaca clínicamente relevante, pacientes con marcapasos, en tratamiento crónico con fármacos que afectan al intervalo QT o cualquier tipo de síndrome congénito del QT largo u otras canalopatías cardiacas.

En función de la aparición de AV subagudas en el electrocardiograma (ECG) del registro de telemetría continua durante la hospitalización, se clasificó a la población en 2 grupos: a) con AV, y b) sin AV. Los eventos de AV incluyen cualquiera de los siguientes: FV, TV polimórfica, TV monomórfica sostenida (AV potencialmente mortales), TV no sostenida y 2.000 o más extrasístoles ventriculares dentro de un periodo de 24 h de control por telemetría (AV que no son potencialmente mortales), tal y como se definen en otro apartado16. Las AV subagudas se diferenciaron de las registradas durante las primeras 48h del ingreso (AV agudas).

Se revisaron las historias clínicas de cada paciente para obtener las características clínicas, la medicación, datos de los análisis de sangre, datos del ECG y los parámetros ecocardiográfícos en el ingreso. Se hicieron análisis de sangre y un ECG 48h después del ingreso, en la fase subaguda. También se obtuvieron datos de angiografía coronaria y ventriculografía. El diagrama de flujo del estudio se muestra en la figura 1.

Figura 1.

Esquema del estudio. AV: arritmias ventriculares; ECG: electrocardiograma.

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El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Revisión y el comité de ética del Hospital Universitario Gemelli (Fondazione Policlinico Universitario «Agostino Gemelli» IRCCS). El estudio cumple las recomendaciones éticas de la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron el consentimiento informado por escrito.

Se registró un ECG ordinario de 12 derivaciones en reposo (25mm/s, 1mV/10mm) de todos los pacientes en el momento del ingreso y al cabo de 48h con un electrocardiógrafo en reposo ELI 280 (Welch Allyn, Estados Unidos). Se utilizaron los trazados del ECG para evaluar el ritmo cardiaco, las conducciones auriculoventricular e intraventricular, cualquier desviación del segmento ST y la repolarización ventricular. Dos cardiólogos desconocedores del tratamiento se encargaron de anotar a mano todas las mediciones del ECG de 12 derivaciones. Se calculó el coeficiente de correlación intraclase para cada parámetro. Se promediaron los datos del ECG utilizando 5 latidos consecutivos durante el ritmo sinusal o 10 latidos consecutivos durante la fibrilación auricular.

La elevación del segmento ST se definió como una desviación ascendente ≥ 0,1mV (excepto en V2-V3, donde se consideró ≥ 0,15mV) desde el punto J en 2 o más derivaciones contiguas. El segmento ST bajo se definió como una desviación descendente desde el punto J en 2 o más derivaciones contiguas de por lo menos −0,05mV en las derivaciones V2 y V3 y –0,1mV en todas las demás derivaciones. La inversión de la onda T se definió como una amplitud de la onda T inferior a −0,1mV. Cuando no se pudo identificar fácilmente el punto J, se utilizó la línea isoeléctrica siguiente entre la onda T y la onda P como marcador de referencia17. La elevación persistente del segmento ST se definió como una elevación del segmento ST en el ECG a las 48h, con una resolución ≤ 50% comparado con el ECG de referencia en el momento del ingreso.

Se evaluaron los intervalos QT en cada una de las 12 derivaciones, medidos desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T en la línea isoeléctrica para cada paciente17. Las ondas T < 1mm de amplitud no se midieron, dada la incertidumbre intrínseca. También se computó la dispersión del QT para cada registro del ECG ordinario como la diferencia entre el intervalo QT más largo y el más corto17. Además, se midieron los intervalos JT pico en las 12 derivaciones desde el final del complejo QRS hasta la cúspide de la onda T (si la onda T era positiva) o hasta el nadir de la onda T (si la onda T era negativa o bifásica). Se midió el intervalo Tpeak-Tend desde la cúspide de la onda T hasta el final de la onda T. Tanto en el caso del intervalo JT como en el del intervalo Tpeak-Tend, se consideró el valor medio de las 12 derivaciones (en total), de las derivaciones precordiales (precordial) únicamente y de las derivaciones periféricas únicamente (periférico) (figura 2). La dispersión de los intervalos JT pico y Tpeak-Tend se definió como la diferencia entre el intervalo más largo y el más corto, según conviniera18. Se corrigieron todos los intervalos de repolarización por la frecuencia cardiaca con la fórmula de Bazett, tal como se explica en otro apartado18.

Figura 2.

Medición de los índices de repolarización electrocardiográfica. Las 12 derivaciones del ECG se muestran en los planos sagital y coronal (imagen superior izquierda), con una representación esquemática de los intervalos de repolarización (imagen inferior izquierda) y su medición en las 12 derivaciones, con una descripción de lo que constituye un valor «global», «precordial» y «periférico».

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Durante el periodo de hospitalización se registró la monitorización por telemetría continua del ECG de 3 derivaciones (aVF, V3, V5), que se empezó tras el diagnóstico de síndrome de tako-tsubo y después se mantuvo hasta el alta hospitalaria. Estos datos se utilizaron para identificar y cuantificar los eventos de AV.

Se hizo una angiografía coronaria a todos los pacientes para descartar la presencia de cualquier enfermedad coronaria relevante. También se hizo una ventriculografía izquierda para caracterizar las variantes de tako-tsubo, tal como se explica en otro apartado1.

Tras la angiografía coronaria, se hizo una ecocardiografía transtorácica a todos los pacientes con un sistema Toshiba Artida, equipado con un transductor de 3,5MHz de disposición fásica. La ecocardiografía incluyó: cuantificación del volumen del ventrículo izquierdo y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), evaluación de la movilidad parietal, evaluación de la función diastólica mitral, evaluación de cualquier alteración valvular, evaluación del espacio pericárdico y estimación de la presión de la arteria pulmonar sistólica, todo según las recomendaciones actuales19.

Se analizaron la distribución normal de todos los datos con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] cuando proceda; las variables categóricas se expresan como porcentajes. Se utilizó una prueba paramétrica (t de Student) o no paramétrica (prueba de la U de Mann-Whitney, prueba de la χ2) para evaluar la significación estadística de las comparaciones entre grupos si procedía. Se hicieron análisis de correlación con el método del coeficiente de correlación de Pearson.

Se utilizó un análisis de regresión logística binaria multivariante para identificar predictores de las AV subagudas y la mortalidad durante la hospitalización. En el modelo multivariante solo se incluyeron variables objetivas con significación estadística tras el análisis univariante. Se evaluó la modificación del efecto por cada covariable y se probó si al incluir el término interacción en el modelo logístico multivariante cambiaba de manera significativa la probabilidad logarítmica del modelo aplicando regresión logística gradual. Los coeficientes obtenidos de la regresión logística se expresaron en términos de odds ratio y sus intervalos de confianza del 95%.

Se utilizaron curvas de eficacia diagnóstica (curvas ROC) para evaluar la sensibilidad, la especificidad y los valores umbral de los distintos parámetros electrocardiográficos en la predicción de AV subagudas. El valor umbral óptimo se definió como el que producía el índice de Youden máximo ([sensibilidad + especificidad – 1] máx.) o la mejor combinación de sensibilidad y especificidad20. Se compararon las áreas bajo la curva con la prueba Z y con el software estadístico MedCalc v 17.2 (MedCalc Software, Bélgica).

Todas las pruebas fueron bilaterales y la significación estadística se estableció en p <0,05. El análisis estadístico se hizo con el software SPSS v23.0 (IBM Corp, Estados Unidos).

La población del estudio contó con 87 pacientes con síndrome de tako-tsubo confirmado (edad, 72±12 años; el 92% mujeres). En la tabla 1 se muestran los datos clínicos iniciales y en la tabla 1 del material adicional, los datos analíticos. La FEVI promedio fue del 46±10% en el ingreso, con un valor de FEVI ≤ 45% en 35 pacientes (40%). Durante la fase aguda, se produjeron arritmias cardiacas en 25 pacientes (29%): se detectaron arritmias supraventriculares (fibrilación auricular, aleteo auricular o taquicardia supraventricular) en 11 pacientes (13%), mientras que ocurrieron eventos de AV en 14 (16%) (1 paciente con TV polimórfica, 1 con TV monomórfica sostenida y 12 con 2.000 o más extrasístoles ventriculares en 24h).

Durante una mediana de 8 [5-14] días de hospitalización, se documentaron AV subagudas (≥ 48h desde el momento del ingreso) en 22 pacientes (25%), tras una mediana de 91 [75-149] h desde el momento del ingreso; 5 pacientes (6%) sufrieron AV potencialmente mortales (1 FV, 1 TV polimórfica y 3 TV monomórfica sostenida) y 17 (19%), AV potencialmente no mortales (6 con TV no sostenida y 11 con 2.000 o más extrasístoles ventriculares en 24h).

En el total de la población, la media de frecuencia cardiaca en el momento del ingreso fue de 88±21 lpm y se redujo considerablemente a las 48h hasta los 75±18 lpm (p=0,001). El intervalo QTc fue de 450±48ms, el intervalo JT pico global corregido fue de 232±40ms, y ambos intervalos aumentaron considerablemente a las 48h (470±38ms, p=0,04 y 251±38ms, p=0,001). El Tpeak-Tend global corregido no cambió significativamente entre el ECG en el momento del ingreso y el de 48h después (107±26 frente a 103±26ms; p=0,863). Todas las mediciones electrocardiográficas en el momento del ingreso y a las 48h se presentan en las tablas 2 y 3 del material adicional. El coeficiente de correlación intraclase fue superior a 0,90 para cada parámetro, con una media de 1±2 derivaciones del ECG por paciente no disponibles para los análisis debido a la incertidumbre intrínseca. Los datos de la angiografía coronaria y la ecocardiografía también se resumen en la tabla 4 del material adicional.

La mortalidad hospitalaria afectó a 6 pacientes: 3 en relación con shock séptico, 1 con FV resistente, 1 por shock cardiogénico y 1 tras sufrir rotura cardiaca de la pared libre (tabla 5 del material adicional). En el momento del ingreso, ninguno de los parámetros del ECG era estadísticamente distinto entre los pacientes que fallecieron y los que sobrevivieron durante la hospitalización. No obstante, a las 48h del ingreso, la frecuencia cardiaca fue considerablemente mayor en los primeros (94±16 lpm) que en los últimos (72±18 lpm; p=0,004) (figura 1A del material adicional), con una correlación moderada con la FEVI (el 34%±11% en los que fallecieron frente al 47%±10% de los supervivientes, p=0,006; r = –0,373; p=0,004) (figuras 1B,C del material adicional). Ningún otro parámetro del ECG mostró diferencias significativas entre los 2 grupos. Los datos sobre las complicaciones clínicas durante la hospitalización se resumen en la tabla 6 del material adicional.

Los parámetros del ECG en el momento del ingreso no fueron distintos entre los grupos con y sin AV. No obstante, a las 48h tanto los valores del QTc como del intervalo Tpeak-Tend corregido (total, precordial y periférico) fueron considerablemente más altos en el grupo con AV que en el grupo sin AV (todas las comparaciones, p<0,05) (figura 3A,C, figura 3 del material adicional y tabla 3 del material adicional). Además, la comparación entre los intervalos del ECG en el momento del ingreso y a las 48h mostró que, aunque los valores del intervalo QTc y JT pico corregido aumentaron en ambos grupos, los intervalos Tpeak-Tend corregidos (de las derivaciones total, precordiales y periféricas) solo se prolongaran en el grupo con AV (todas las comparaciones, p<0,05) (figura 3 y tabla 2). Los valores de la frecuencia cardiaca disminuyeron de modo considerable en el grupo sin AV entre el ECG al ingreso y el de 48 h después (85±16 frente a 73±18 lpm; p=0,001). Al contrario, esta disminución de la frecuencia cardiaca no fue estadísticamente significativa en el grupo con AV (91±28 frente a 83±17 lpm; p=0,101). No se observaron diferencias entre los grupos con y sin AV en lo que respecta a la elevación persistente del segmento ST a las 48h (7 [32%] y 17 pacientes [26%]; p=0,801). Todas las mediciones electrocardiográficas y comparaciones entre el ECG al ingreso y el de 48h después de los grupos con y sin AV se presentan en la tabla 2 (véase también las tablas 2 y 3 del material adicional).

Figura 3.

Diferencias de los parámetros de repolarización electrocardiográfica entre los grupo con y sin AV. A: comparación entre el QTc al ingreso (en azul) y a las 48h (en rojo) en los grupos con y sin AV y comparación entre los 2 valores al cabo de 48h. B: las mismas comparaciones que en A con el intervalo JT pico global corregido. B: las mismas comparaciones que en A y B con el intervalo Tpeak-Tend global corregido. D: curvas ROC del intervalo QTc y el intervalo Tpeak-Tend global corregido a las 48h. E: distribución de las AV subagudas según el valor umbral de 108ms para el intervalo Tpeak-Tend global corregido a las 48h. AUC: área bajo la curva; AV: arritmias ventriculares; QTc: intervalo QT corregido. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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Entre las variables clínicas, las AV agudas fueron considerablemente más frecuentes en el grupo con AV que en el grupo sin AV (11 pacientes [50%] frente a 3 [5%]; p=0,001), y siempre se tuvieron en cuenta las AV agudas potencialmente mortales (2 pacientes [9%] frente a 0; p=0,04) y las potencialmente no mortales (9 pacientes [41%] frente a 3 [5%]; p=0,001). Al contrario, las arritmias supraventriculares no difirieron entre los 2 grupos durante las fases aguda (3 pacientes [14%] frente a 8 [12%]; p=0,871) y subaguda (6 pacientes [27%] frente a 16 [24,5%]; p=0,804). La prevalencia de la clase III-IV de la New York Heart Association en el momento del ingreso también fue considerablemente mayor en el grupo con AV que en el grupo sin AV (p=0,003), aunque ello no se relacionó con diferencias significativas en los valores de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (13.982±35.450 frente a 4.847±5.241 pg/ml; p=0,174), FEVI (44±10% frente a 47±8%; p=0,789) o disfunción diastólica (al menos de segundo grado según las recomendaciones actuales19: 9 de 43 pacientes [21%] frente a 14 de 44 [32%]; p=0,681).

Los valores de potasio sérico al ingreso y a las 48h fueron inferiores en el grupo con AV que en el grupo sin AV (al ingreso, 3,5±0,4 frente a 3,9±0,4 mmol/l; p=0,02; a las 48 h, 3,3±0,4 frente a 3,9±0,5 mmol/l; p=0,003) (tabla 1 del material adicional). La concentración sérica de potasio mostró cierta correlación negativa con la prolongación del intervalo Tpeak-Tend global corregido (r = –0,374; p=0,004). En la tabla 1 se muestran más comparaciones de otros parámetros clínicos, analíticos y de imagen (véase también las tablas 1 y 4 del material adicional).

El análisis univariante de regresión logística (tabla 3A) puso de relieve que la clase III-IV de la New York Heart Association en el momento del ingreso, el intervalo QTc a las 48h, el intervalo Tpeak-Tend global corregido a las 48h y el derrame pericárdico en el momento del ingreso eran posibles predictores de sufrir AV subagudas. El análisis multivariante (tabla 3B) también confirmó el intervalo Tpeak-Tend global corregido a las 48h como único predictor independiente de sufrir AV subagudas.

Los análisis sobre eficacia diagnóstica (curva ROC) de los parámetros de repolarización mostraron que el intervalo Tpeak-Tend global corregido a las 48h proporcionaba una área bajo la curva considerablemente mayor (0,740) comparado con el intervalo QTc a las 48h (0,611) (prueba Z, p=0,04) (figura 3D). Un valor umbral del intervalo Tpeak-Tend global corregido a las 48h de 108ms mostró la mejor combinación de sensibilidad (71%) y especificidad (72%). El 48% de los pacientes con intervalo Tpeak-Tend global corregido >108ms sufrió AV subagudas y también el 24% de los pacientes con valores <108ms (p=0,04) (figura 3E).

La mortalidad fue considerablemente mayor en el grupo con AV que en el grupo sin AV (n=4 [18%] frente a n=2 [3%]; p=0,03). En otros análisis se observó que en estos pacientes no había diferencias significativas entre las AV subagudas potencialmente mortales y las potencialmente no mortales (1 paciente con FV [20%] frente a 3 con TV no sostenida [17,6%]; p=1,0) (véase también la tabla 5 del material adicional). Las AV subagudas produjeron una odds ratio de 7,01 tras el análisis univariante de regresión logística (intervalo de confianza del 95%, 1,1-41,3; p=0,032). Las AV agudas (dentro de las primeras 48h) no difirieron considerablemente entre los que fallecieron y los supervivientes (2 pacientes [33%] frente a 12 [15%]; p=0,246).

Otras complicaciones relevantes durante la hospitalización fueron parecidas entre los grupos con y sin AV (tabla 6 del material adicional).

El estudio tiene algunas limitaciones. Primero, los relativamente reducidos tamaño de la población del estudio y número de eventos de AV influyeron en la potencia estadística, aunque los resultados coinciden con los ya observados en un metanálisis que incluye otros contextos clínicos15. Asimismo, el reducido número de decesos (el 50% debidos a causas no cardiacas) dificulta extraer conclusiones sobre la relación entre las AV subagudas y la mortalidad hospitalaria. Segundo, no fue posible hacer diariamente un ECG de 12 derivaciones durante la hospitalización, lo que limita la reconstrucción de toda la tendencia dinámica de los parámetros electrocardiográficos de repolarización en esta población, aunque se ha observado que los principales cambios en el tiempo de repolarización según el ECG ocurren en las primeras 48h21. Tercero, identificar la compensación de la onda T (para los intervalos QT y Tpeak-Tend) puede ser complicado cuando la morfología de la onda T es plana o multifásica. No obstante, se ha utilizado un método validado recientemente, basado en estudios experimentales, para que sea coherente entre los casos18,30.

Por último, solo se dispuso de los datos de la resonancia magnética cardiaca de 19 de los 87 pacientes (21%), lo cual no permitió hacer otro análisis de correlación entre el edema inflamatorio y las alteraciones en la repolarización.