Describir por primera vez valores de referencia del índice vascular corazón-tobillo (ICT), la velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo (VOP-BT), la velocidad de la onda de pulso carótida-femoral (VOP-CF) y el índice de aumento central y establecer relación con factores de riesgo cardiovascular en población adulta española de 35 a 75 años de edad sin enfermedad cardiovascular.
MétodosEstudio descriptivo transversal. Mediante muestreo aleatorio estratificado por edad y sexo, se incluyó a 501 sujetos sin enfermedad cardiovascular, con una media de edad de 55,9 años; el 50,3% eran mujeres. Mediante los dispositivos SphigmoCor y Vasera VS-1500 se realizaron las mediciones.
ResultadosTodas las medidas, excepto el índice de aumento central, mostraron valores mayores en varones, y aumentaron con la edad y la presión arterial. Los valores medios fueron: ICT, 8,01±1,44; VOP-BT, 12,93±2,68 m/s; VOP-CF, 6,53±2,03 m/s e índice de aumento central, 26,84±12,79. En el análisis de regresión múltiple, la presión arterial media se asoció con las 4 medidas, la glucohemoglobina, con todas excepto el índice de aumento central, y el índice de masa corporal mostró asociación inversa con el ICT. Por otro lado, la capacidad explicativa de la edad, el sexo y la presión arterial media es para la VOP-BT un 62%; la VOP-CF, un 49%; el ICT, un 54% y el índice de aumento central, un 38%. En la regresión logística, la hipertensión se asoció con el ICT (OR=3,45), la VOP-BT (OR=3,44), la VOP-CF (OR=3,38) y el índice de aumento central (OR=3,73).
ConclusionesTodas las medidas de rigidez aumentan con la edad; el ICT y la VOP-CF presentan valores mayores en los varones y el índice de aumento central, en las mujeres, sin diferencias en la VOP-BT.
Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov. Identificador: NCT02623894.
Palabras clave
La rigidez arterial está determinada principalmente por la edad, el sexo y la presión arterial1 y se relaciona con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV)2. Numerosos estudios, recogidos en 2 metanálisis, muestran que el incremento en la rigidez arterial se asocia con aumento de eventos cardiovasculares3,4. Su detección precoz puede tener un papel importante en la prevención de enfermedades, pues su alteración es previa a la afección de la estructura vascular5.
Actualmente están disponibles diferentes dispositivos no invasivos para medir la rigidez arterial. La velocidad de la onda de pulso carótida-femoral (VOP-CF), determinada con tonometría, se considera la medida de referencia2. La VOP-CF depende de la presión arterial en el momento de la medición y refleja la rigidez arterial de la aorta descendente, las iliacas, la primera porción de las femorales, el tronco braquiocefálico y la arteria carótida común, pero no evalúa la aorta ascendente6. La velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo (VOP-BT), medida con oscilometría7, determina la rigidez arterial periférica analizando las arterias tibiales y braquiales7.
El índice vascular corazón-tobillo (ICT), medido con oscilometría, analiza la rigidez de la arteria aorta (incluida la ascendente), las iliacas, las femorales y las tibiales y es independiente de la presión arterial en el momento de la medición8. Por último, el índice de aumento central (IAC) refleja el aumento en la presión arterial central, debido a la onda de presión refleja desde los vasos periféricos y es el sustituto más utilizado para analizar la reflexión de la onda arterial, y algunos autores la consideran una medida de la rigidez arterial sistémica9.
En los últimos años, varios estudios han descrito los valores medios por edad y sexo de la VOP-CF en población europea6 y española mayor de 65 años10, de la VOP-BT en población asiática11, del ICT en población japonesa12 y mediterránea13 y del IAC en sujetos coreanos14, así como la asociación de los FRCV con la rigidez arterial13,15,16. Sin embargo, ningún trabajo ha estudiado estas 2 cuestiones en una misma muestra poblacional sin enfermedad cardiovascular.
Por ello, se plantean 3 objetivos: a) describir por primera vez valores de referencia de ICT, VOP-BT, VOP-CF e IAC; b) estudiar la relación de las medidas de rigidez arterial con los FRCV, y c) analizar las diferencias por sexo en población española adulta de 35-75 años de edad y libre de enfermedad cardiovascular.
MÉTODOSDiseñoEstudio descriptivo transversal de sujetos reclutados en el estudio EVA (Association between different risk factors and vascular accelerated ageing study) (NCT02623894)17.
Población de estudioPoblación urbana adscrita a 5 centros de salud. Mediante un muestreo aleatorio con reposición estratificado por grupos de edad (35, 45, 55, 65 y 75 años) y sexo, se seleccionó a 501 sujetos, aproximadamente 100 en cada uno de los grupos, la mitad de cada sexo, comprendidos entre 35 y 75 años (población de referencia, 43.946). La selección se realizó desde junio de 2016 a noviembre de 2017. Los criterios de inclusión fueron edad entre 35 y 75 años y haber firmado el consentimiento informado. Criterios de exclusión: sujetos en situación terminal, imposibilidad para desplazarse a los centros sanitarios, antecedentes de enfermedad cardiovascular, tasa de filtrado glomerular <30 ml/min/1,73 m2, enfermedad inflamatoria crónica o un proceso inflamatorio agudo en los últimos 3 meses o estar en tratamiento con estrógenos, testosterona u hormona del crecimiento.
Los 501 sujetos incluidos en el estudio, aceptado un riesgo alfa de 0,05, proporcionan una precisión para estimar el ICT de±0,125 unidades (desviación estándar±1,44), para la VOP-BT±0,235 m/s (desviación estándar±2,68 m/s), para la VOP-CF±0,175 m/s (desviación estándar±2,03 m/s) y para el IAC±1,125% (desviación estándar±12,70%).
Variables e instrumentos de medidaUna descripción detallada de las variables recogidas y pruebas realizadas se ha publicado en el protocolo del estudio EVA17. Las enfermeras que realizaron las pruebas y administraron los cuestionarios fueron formadas previamente. La medición de los FRCV se describe detalladamente en el anexo del material adicional.
Medición de la rigidez arterialÍndice de aumento central y velocidad de la onda de pulso carótida-femoral
Se midieron utilizando el dispositivo SphygmoCor (AtCorMedical Pty Ltd.; West Ryde, Australia). El análisis de la onda de pulso se realizó con el paciente sentado y con el brazo dominante apoyado en una superficie rígida. Las presiones arteriales central y periférica se obtuvieron mediante un sensor colocado en la arteria radial, y la morfología de la onda de pulso en aorta y el IAC se estimaron mediante la fórmula: aumento de presión central×100 / presión de pulso, ajustándolo a 75 lpm. Las ondas de pulso carótida y femoral se analizaron con el paciente en posición supina, se estimó la demora en comparación con la onda de electrocardiograma y se calculó la VOP. Las mediciones de las distancias se realizaron con una cinta métrica desde la muesca esternal al punto donde se colocó el sensor en las arterias carótida y femoral y se multiplicó por 0,818.
Índice vascular corazón-tobillo y velocidad de la onda de pulso brazo-tobilloEl ICT y la VOP-BT se midieron utilizando el dispositivo VaSera VS-1500 (FukudaDenshi), siguiendo las instrucciones del fabricante19; el paciente debía haber permanecido sin fumar ni consumir cafeína 1 h antes del examen y en reposo al menos 10min antes de la medición. Los manguitos se adaptaron a la circunferencia de los brazos y tobillos. Los electrodos se unieron a los 2 brazos y tobillos y un micrófono se fijó con cinta de doble cara al esternón en el segundo espacio intercostal. Se consideraron válidas solo las mediciones de ICT obtenidas durante al menos 3 latidos cardiacos consecutivos8. Los valores de ICT se midieron con la ecuación:
donde PWV es la VOP del orificio valvular al tobillo; Ps y Pd son la presión arterial sistólica y diastólica; ΔP, el cambio de presión arterial y ρ, la densidad de la sangre8.
La VOP-BT se estimó usando la ecuación:
El TBA es el intervalo de tiempo entre las ondas de brazo y tobillo8.
Un valor más alto en las medidas analizadas indica mayor rigidez arterial.
Análisis estadísticoLas variables continuas se expresaron como media±desviación estándar y para representar los valores de los parámetros de rigidez arterial se calcularon los percentiles 5, 10, 25, 50, 75, 90 y 95. Las variables categóricas se presentaron como número y porcentaje. La comparación de medias entre 2 grupos independientes se realizó con la prueba de la t de Student y la comparación de proporciones, con la prueba de la χ2. Las diferencias de medias de más de 2 grupos se analizaron con las técnicas ANOVA y ANCOVA, utilizando la corrección de Bonferroni en las comparaciones post hoc.
Se ha utilizado el análisis de regresión múltiple con 3 fines: a) calcular el incremento por década de las medidas de rigidez mediante 4 modelos utilizando como variables dependientes el ICT, la VOP-BT, la VOP-CF y el IAC; como variables independientes, la década de edad y como variables de ajuste, la presión arterial media, la glucohemoglobina, el índice de masa corporal, el índice aterogénico y los años de fumador; b) analizar la asociación entre ICT, VOP-BT, VOP-CF e IAC utilizando como variables explicativas la presión arterial media, la glucohemoglobina, el índice de masa corporal, el índice aterogénico y los años de fumador y como variables de ajuste, la edad, el tratamiento con fármacos hipotensores, hipoglucemiantes e hipolipemiantes, y c) se estimaron 7 ecuaciones de regresión para cada medida de la rigidez arterial en las que se incorporaron sucesivamente las siguientes variables: edad, sexo, presión arterial media, tabaquismo, diabetes mellitus, dislipemia y obesidad.
Se realizaron 4 modelos de regresión logística, utilizando como variables respuesta ICT, VOP-BT, VOP-CF e IAC y como variables independientes, tener hipertensión, diabetes mellitus, obesidad o dislipemia. Como variables de ajuste, se utilizaron la edad, el tratamiento con fármacos hipotensores, hipoglucemiantes e hipolipemiantes y los FRCV analizados. Como puntos de corte para considerar patológicas las medidas de la rigidez arterial, se utilizó el punto más próximo al percentil 75 en cada una de las medidas (ICT ≥ 9; VOP-BT ≥ 14,50 m/s, VOP-CF ≥ 7,5 m/s e IAC ≥ 35). Se consideró 1=presencia del FRCV y 0=ausencia del FRCV.
Todos los análisis se realizaron utilizando el programa estadístico SPSS para Windows, versión 23.0 (IBM Corp.; Armonk, Nueva York, Estados Unidos). En el contraste de hipótesis, se estableció un riesgo α=0,05 como límite de la significación estadística.
Principios éticosTodos los participantes fueron informados del estudio y firmaron el consentimiento informado antes de la inclusión. El estudio fue aprobado el 4-5-2015 por el comité de ética del área de salud de Salamanca. Durante el desarrollo del estudio se han seguido las recomendaciones de la Declaración de Helsinki20.
RESULTADOSPoblación de estudioEl diagrama de flujo de la población de referencia (43.946), los sujetos incluidos y excluidos y las causas de exclusión por grupos de edad y sexo se muestran en la figura 1 del material adicional. Se incluyó a 501 sujetos, con una media de edad de 55,90±14,24 años; el 50,3% eran mujeres.
Las variables clínicas generales y por sexo se muestran en la tabla 1. Los varones mostraron valores más altos de presión arterial, glucemia, triglicéridos, índice de masa corporal y circunferencia de cintura y más bajos de lipoproteínas de alta densidad. También tenían mayor prevalencia de hipertensión y diabetes mellitus que las mujeres. Los valores medios de las medidas de rigidez fueron: ICT, 8,01±1,44; VOP-BT, 12,93±2,68 m/s; VOP-CF, 6,53±2,03 m/s e IAC, 26,84±12,79. ICT y VOP-CF fueron mayores en varones y el IAC, en mujeres.
Características generales de los sujetos incluidos, de 35 a 75 años de edad, en el total de la muestra y por sexo
| Variables | Total (n=501) | Varones (n=249) | Mujeres (n=252) | p |
|---|---|---|---|---|
| Edad (años) | 55,90±14,24 | 55,95±14,30 | 55,85±14,19 | 0,935 |
| Fumadores | 90 (18,00) | 49 (19,70) | 41,00 (16,30) | 0,190 |
| Estatura (cm) | 165,11±9,68 | 171,60±7,46 | 158,70±6,98 | <0,001 |
| Peso (kg) | 72,41±13,61 | 79,22±11,75 | 65,67±11,87 | <0,001 |
| Circunferencia de cintura (cm) | 93,33±12,01 | 98,76±9,65 | 87,93±11,70 | <0,001 |
| IMC | 26,52±4,23 | 26,90±4,08 | 26,14±4,79 | 0,044 |
| IMC ≥ 30 | 94 (18,80) | 42 (16,90) | 52 (20,60) | 0,304 |
| PAS (mmHg) | 120,69±23,13 | 126,47±19,52 | 114,99±24,96 | <0,001 |
| PAD (mmHg) | 75,53±10,10 | 77,40±9,37 | 73,67±10,46 | <0,001 |
| PAM (mmHg) | 87,44±13,21 | 93,76±11,13 | 80,58±12,61 | <0,001 |
| Hipertensión | 147 (29,34) | 82 (32,93) | 65 (25,79) | <0,001 |
| Antihipertensivos | 96 (19,20) | 50 (20,10) | 46 (18,30) | 0,650 |
| Colesterol total (mg/dl) | 194,76±32,50 | 192,61±32,26 | 196,88±32,64 | 0,142 |
| cLDL (mg/dl) | 115,51±29,37 | 117,43±14,12 | 113,61±28,54 | 0,148 |
| cHDL (mg/dl) | 58,75±16,16 | 53,19±14,12 | 64,22±28,54 | <0,001 |
| Triglicéridos (mg/dl) | 103,06±53,19 | 112,28±54,39 | 93,95±50,50 | <0,001 |
| Índice aterogénico | 3,54±1,07 | 3,84±1,15 | 3,24±0,93 | <0,001 |
| Dislipemia | 191 (38,10) | 95 (38,10) | 96 (38,20) | 0,989 |
| Hipolipemiantes | 102 (20,40) | 49 (19,70) | 53 (21,00) | 0,396 |
| Glucemia (mg/dl) | 88,21±17,37 | 90,14±18,71 | 86,30±15,73 | 0,013 |
| HbA1c (%) | 5,49±0,56 | 5,54±0,63 | 5,44±0,47 | 0,044 |
| Diabetes mellitus | 38 (7,60) | 26 (10,50) | 12 (4,80) | 0,012 |
| Antidiabéticos | 35 (7,00) | 23 (9,20) | 12 (4,80) | 0,055 |
| TFG CKD-EPI (ml/min/1,73m2) | 93,17±16,38 | 91,54±16,42 | 94,77±16,21 | 0,027 |
| ICT | 8,01±1,44 | 8,13±1,49 | 7,87±1,39 | 0,043 |
| ICT ≥ 9 | 123 (24,60) | 79 (31,70) | 44 (17,50) | <0,001 |
| VOP-BT (m/s) | 12,93±2,68 | 13,16±2,46 | 12,71±2,86 | 0,064 |
| VOP-BT ≥ 14,5 m/s | 122 (24,60) | 67 (31,70) | 55 (17,50) | 0,116 |
| VOP-CF (m/s) | 6,53±2,03 | 6,86±2,20 | 6,21±1,79 | <0,001 |
| VOP-CF ≥ 7,5 m/s | 115 (23,30) | 72 (29,60) | 43 (17,20) | 0,001 |
| IAC | 26,84±12,79 | 22,09±13,57 | 31,54±9,97 | <0,001 |
| IAC ≥ 35 | 119 (24,00) | 27 (30,10) | 92 (36,90) | <0,001 |
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HbA1c: glucohemoglobina; IAC: índice de aumento central; ICT: índice vascular corazón-tobillo; IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAM: presión arterial media; PAS: presión arterial sistólica; TFG: tasa de filtrado glomerular; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar y las categóricas, como n (%). Valor de p: diferencias entre varones y mujeres.
Las características de los sujetos con medidas no válidas o no realizadas de los parámetros de rigidez arterial se muestran en la tabla 1 del material adicional.
Valores de referencia de los parámetros de rigidez arterial analizadosLos valores de los parámetros de rigidez arterial por grupos de edad y sexo se muestran en la figura 1 y en la tabla 2 del material adicional (valores medios) y los percentiles 5, 10, 25, 50, 75, 90 y 95, en la tabla 3 del material adicional. La figura 2 muestra los valores medios por grupo de edad y grado de presión arterial. Los valores de las medidas de rigidez arterial (excepto el IAC) aumentaron con el incremento de la presión arterial y la edad.
Valores de la mediana y los percentiles 5, 10, 90 y 95 de la población total y por sexo según edad. IAC: índice de aumento central; ICT: índice vascular corazón-tobillo; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.
Valores medios por década de edad y grado de presión arterial de las medidas de la rigidez arterial utilizadas. Categorías de PA: óptima, ≤ 120/80 mmHg; normal,> 120/80mmHg y ≤ 130/85 mmHg; normal alta,> 130/85mmHg y ≤ 140/90 mmHg; hipertensión, ≥ 140/90mmHg. HTA: hipertensión arterial; IAC: índice de aumento central; ICT: índice vascular corazón-tobillo; PA: presión arterial; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.
Las correlaciones entre las medidas de rigidez utilizadas se muestran en la tabla 4 del material adicional.
El ICT en el grupo de 65 años fue mayor en los varones que en las mujeres (p=0,001). La VOP-BT fue mayor en las mujeres que en varones del grupo de 75 años (p=0,041). La VOP-CF fue mayor en los varones y el IAC fue mayor en las mujeres (p <0,001) en todos los grupos de edad (figura 2 del material adicional).
El incremento por década de edad después de ajustarla por los FRCV en general y por sexo se muestra en la figura 3 y en la tabla 5 del material adicional.
Incremento anual e IC95% por décadas de edad de las 4 medidas de la rigidez arterial analizadas, ajustadas por la presión arterial media, la glucohemoglobina, el índice de masa corporal, el índice aterogénico y los años de fumador. IAC: índice de aumento central; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICT: índice vascular corazón-tobillo; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
La tabla 2 resume las diferencias en las medidas de rigidez arterial entre los sujetos según tengan FRCV o no. Las personas con hipertensión, diabetes mellitus y dislipemia mostraron valores medios de ICT, VOP-BT, VOP-CF e IAC (excepto los diabéticos) superiores a los que no tenían el FRCV. Los obesos tenían VOP-BT y VOP-CF mayores que los no obesos. Los fumadores mostraron cifras de ICT y VOP-BT inferiores que los no fumadores.
Diferencias de las medidas de función vascular entre individuos con y sin factores de riesgo cardiovascular en el total de la muestra y por sexo
| Total, media (IC95%) | p | Varones, media (IC95%) | p | Mujeres, media (IC95%) | p | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ICT | ||||||
| Hipertensión | 1,26 (1,01-1,52) | <0,001 | 1,31 (0,95-1,67) | <0,001 | 1,17 (1,79-1,56) | <0,001 |
| Diabetes mellitus | 1,29 (0,89-1,69) | <0,001 | 1,38 (0,94-1,81) | <0,001 | 0,99 (0,05-1,93) | <0,031 |
| Obesidad | –0,03 (–0,57 a 0,32) | 0,957 | 0,01 (–0,53 a 0,54) | 0,984 | –0,03 (–0,47 a 0,42) | 0,908 |
| Dislipemia | 0,67 (0,41-0,93) | <0,001 | 0,46 (0,08-0,84) | 0,018 | 0,87 (0,52-1,23) | <0,001 |
| Tabaco | –0,27 (–0,57 a –0,03) | 0,047 | –0,11 (–0,58 a 0,36) | 0,603 | –0,49 (–0,92 a –0,06) | 0,026 |
| VOP-BT | ||||||
| Hipertensión | 3,05 (2,57-3,53) | <0,001 | 2,73 (2,10-3,36) | <0,001 | 3,37 (2,63-4,12) | <0,001 |
| Diabetes mellitus | 2,48 (1,58-3,38) | <0,001 | 2,36 (1,41-3,30) | <0,001 | 2,54 (0,28-4,80) | <0,001 |
| Obesidad | 0,93 (0,31-1,56) | 0,004 | 0,99 (0,11-1,86) | 0,028 | 0,94 (0,03-1,85) | 0,043 |
| Dislipemia | 1,57 (1,09-2,05) | <0,001 | 0,89 (0,24-1,53) | 0,008 | 2,26 (1,55-2,96) | <0,001 |
| Tabaco | –0,75 (–1,27 a –0,23) | 0,002 | –0,26 (–0,92 a 0,40) | 0,433 | –1,36 (–2,14 a –0,56) | <0,001 |
| VOP-CF | ||||||
| Hipertensión | 3,31 (1,97-2,65) | <0,001 | 3,30 (1,68-3,91) | <0,001 | 2,24 (1,66-2,81) | <0,001 |
| Diabetes mellitus | 2,32 (1,48-3,15) | <0,001 | 1,94 (1,07-2,81) | <0,001 | 2,75 (0,63-4,86) | 0,015 |
| Obesidad | 0,68 (0,24-1,11) | 0,003 | 0,56 (–0,12 a 1,25) | 0,105 | 0,84 (0,27-1,42) | 0,004 |
| Dislipemia | 0,77 (0,39-1,14) | <0,001 | 0,41 (–0,17 a 0,98) | 0,162 | 1,12 (0,66-1,59) | <0,001 |
| Tabaco | –0,40 (–0,85 a 0,05) | 0,082 | –0,09 (–0,83 a 0,64) | 0,804 | –0,82 (–1,23 a –0,40) | <0,001 |
| IAC | ||||||
| Hipertensión | 6,38 (4,08-8,69) | <0,001 | 7,93 (4,60-11,26) | <0,001 | 6,38 (3,77-8,99) | <0,001 |
| Diabetes mellitus | 0,46 (–2,81 a 3,80) | 0,781 | 2,22 (–0,69 a 8,33) | 0,094 | 0,66 (–5,04 a 3,72) | 0,752 |
| Obesidad | 0,607 (–1,79 a 3,01) | 0,618 | 1,65 (–1,56 a 4,86) | 0,311 | –1,18 (–4,28 a 1,83) | 0,452 |
| Dislipemia | 4,67 (2,44-6,90) | <0,001 | 3,91 (0,57-7,25) | 0,022 | 5,35 (2,95-7,75) | <0,001 |
| Tabaco | 1,63 (–1,42 a 4,68) | 0,293 | 1,89 (–2,38 a 6,16) | 0,380 | 2,39 (–1,37 a 6,16) | 0,208 |
IAC: índice de aumento central; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICT: índice vascular corazón-tobillo; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
Diferencias de los valores medios±IC95% de los parámetros de función vascular en sujetos con y sin el factor de riesgo. Valor de p: diferencias entre sujetos con o sin factor de riesgo.
El análisis de regresión múltiple en general y por sexo se muestra en la tabla 3. En el análisis general y por sexo, la presión arterial media se asoció con todas las medidas de rigidez, la glucohemoglobina se asoció con todas excepto con el IAC y el índice de masa corporal mostró asociación inversa con el ICT. El índice aterogénico se asoció con la VOP-BT en general. En las mujeres, el índice aterogénico mostró asociación directa con la VOP-BT y la VOP-CF, y el índice de masa corporal mostró asociación inversa con la VOP-BT. Sin embargo, en los varones los años de fumador mostraron asociación directa con el IAC.
Factores de riesgo cardiovascular asociados con los parámetros de función vascular. Análisis de regresión múltiple
| Total | Varones | Mujeres | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| β (IC95%) | p | R2 | β (IC95%) | p | R2 | β (IC95%) | p | R2 | |
| ICT | |||||||||
| PAM | 0,02 (0,01-0,02) | <0,001 | 54% | 0,02 (0,01-0,03) | 0,007 | 55% | 0,01 (–0,01 a 0,02) | 0,014 | 55% |
| HbA1c | 0,28 (0,11-0,45) | 0,001 | 54% | 0,27 (0,06-0,48) | 0,014 | 55% | 0,29 (0,01-0,59) | 0,050 | 55% |
| IMC | –0,06 (–0,08 a –0,04) | <0,001 | 57% | –0,07 (–0,10 a –0,05) | <0,001 | 55% | –0,05 (–0,08 a –0,01) | 0,014 | 59% |
| IAT | 0,02 (–0,06 a 0,10) | 0,635 | 54% | 0,07 (–0,05 a 0,19) | 0,243 | 54% | –0,08 (–0,21 a 0,05) | 0,211 | 54% |
| AF | 0,01 (–0,02 a 0,03) | 0,938 | 51% | –0,01 (–0,03 a 0,01) | 0,155 | 48% | 0,01 (–0,01 a 0,03) | 0,247 | 47% |
| VOP-BT | |||||||||
| PAM | 0,07 (0,05-0,08) | <0,001 | 63% | 0,07 (0,06-0,09) | <0,001 | 60% | 0,06 (0,04-0,07) | <0,001 | 67% |
| HbA1c | 0,55 (0,27-0,83) | <0,001 | 64% | 0,56 (0,14-0,86) | 0,002 | 60% | 0,56 (0,05-1,08) | 0,031 | 68% |
| IMC | –0,03 (–0,06 a 0,01) | 0,116 | 64% | 0,01 (–0,05 a 0,07) | 0,691 | 60% | –0,06 (–0,11 a –0,02) | 0,008 | 68% |
| IAT | 0,14 (0,01-0,26) | 0,040 | 64% | 0,06 (–0,12 a 0,24) | 0,518 | 68% | 0,24 (0,01-0,46) | 0,012 | 61% |
| AF | –0,01 (–0,02 a 0,02) | 0,750 | 62% | –0,02 (–0,04 a 0,01) | 0,266 | 58% | 0,01 (–0,01 a 0,04) | 0,284 | 67% |
| VOP-CF | |||||||||
| PAM | 0,04 (0,03-0,05) | <0,001 | 51% | 0,04 (0,03-0,05) | <0,001 | 54% | 0,03 (0,02-0,04) | <0,001 | 53% |
| HbA1c | 0,71 (0,46-0,95) | <0,001 | 54% | 0,53 (0,21-0,85) | 0,001 | 55% | 1,01 (0,63-1,40) | <0,001 | 54% |
| IMC | 0,01 (–0,02 a 0,05) | 0,079 | 53% | 0,04 (–0,02 a 0,09) | 0,220 | 54% | 0,01 (–0,03 a 0,04) | 0,913 | 52% |
| IAT | 0,06 (–0,06 a 0,18) | 0,325 | 53% | –0,11(–0,28 a 0,06) | 0,210 | 56% | 0,19 (0,027 a 0,36) | 0,023 | 54% |
| AF | 0,01 (–0,01 a 0,02) | 0,674 | 58% | 0,01 (–0,02 a 0,03) | 0,574 | 59% | –0,01 (–0,02 a 0,02) | 0,657 | 55% |
| IAC | |||||||||
| PAM | 0,15 (0,03-0,23) | 0,018 | 23% | 0,23 (0,10-0,36) | <0,001 | 29% | 0,14 (0,05-0,22) | <0,002 | 29% |
| HbA1c | 0,99 (–1,02 a 2,99) | 0,334 | 22% | 1,82 (–1,32 a 4,96) | 0,256 | 29% | 0,85 (–4,06 a 2,39) | 0,540 | 29% |
| IMC | –0,19 (–0,44 a 0,06) | 0,154 | 23% | –0,05 (–0,48 a 0,38) | 0,830 | 29% | –0,21 (–0,45 a 0,03) | 0,085 | 30% |
| IAT | –0,48 (–1,41 a 0,48) | 0,077 | 23% | 0,70 (–0,62 a 2,02) | 0,298 | 30% | 1,02 (–0,14 a 2,17) | 0,084 | 30% |
| AF | 0,08 (–0,06 a 0,21) | 0,277 | 17% | 0,25 (0,07-0,43) | 0,006 | 27% | 0,08 (–0,10 a 0,26) | 0,377 | 30% |
AF: años de fumador; β: coeficiente de regresión; HbA1c: glucohemoglobina; IAC: índice de aumento central; IAT: índice aterogénico; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICT: índice vascular corazón-tobillo; IMC: índice de masa corporal; PAM: presión arterial media; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
Análisis de regresión múltiple utilizando como variables dependientes ICT, VOP-BT, VOP-CF e IAC, como variables independientes los factores de riesgo cardiovascular (PAM, HbA1c, IMC, IAT y AF) y como variables de ajuste la edad y los fármacos hipotensores, hipoglucemiantes e hipolipemiantes.
El análisis de regresión logística general y por sexo se muestra en la tabla 4. En el análisis general, la hipertensión se asoció con valores elevados de ICT (OR=3,45), VOP-BT (OR=3,44), VOP-CF (OR=3,38) e IAC (OR=3,73). En las mujeres, el tabaco se asoció con valores elevados de ICT (OR=3,34). En los varones, la diabetes mellitus mostró asociación directa con la VOP-CF (OR=4,91).
Factores de riesgo cardiovascular asociados con valores elevados de los parámetros de función vascular. Analisis de regresión logística
| Total | Varones | Mujeres | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Variable | OR (IC95%) | p | OR (IC95%) | p | OR (IC95%) | p |
| ICT | ||||||
| Hipertensión | 3,45 (1,63-7,26) | <0,001 | 2,71 (1,04-7,05) | 0,042 | 4,62 (2,19-10,11) | 0,020 |
| Diabetes mellitus | 2,17 (0,11-43,46) | 0,616 | 1,66 (0,08-35,36) | 0,744 | 1,36 (0,10-45,59) | 0,823 |
| Obesidad | 0,85 (0,45-1,57) | 0,597 | 1,69 (0,45-3,01) | 0,226 | 0,43 (0,15-1,26) | 0,138 |
| Dislipemia | 1,67 (0,84-3,31) | 0,141 | 1,17 (0,45-3,01) | 0,747 | 2,25 (0,77-6,55) | 0,138 |
| Tabaquismo | 1,10 (0,54-2,26) | 0,787 | 0,93 (0,38-2,26) | 0,866 | 1,33 (0,36-4,92) | 0,668 |
| VOP-BT | ||||||
| Hipertensión | 3,44 (1,63-7,26) | <0,001 | 2,85 (1,04-7,83) | 0,042 | 5,31 (1,37-20,46) | 0,015 |
| Diabetes mellitus | 2,17 (0,11-43,47) | 0,612 | 1,86 (0,06-60,34) | 0,725 | 1,78 (0,05-46,34) | 0,920 |
| Obesidad | 0,85 (0,45-1,56) | 0,597 | 3,14 (1,26-7,83) | 0,014 | 1,30 (0,50-3,46) | 0,599 |
| Dislipemia | 1,67 (0,84-3,31) | 0,141 | 1,13 (0,40-3,19) | 0,812 | 2,13 (0,75-6,05) | 0,157 |
| Tabaquismo | 1,10 (0,54-2,26) | 0,787 | 1,23 (0,47-3,20) | 0,673 | 1,13 (0,31-4,05) | 0,856 |
| VOP-CF | ||||||
| Hipertensión | 3,38 (1,55-7,36) | 0,002 | 2,57 (0,81-8,23) | 0,111 | 6,25 (1,83-21,33) | 0,003 |
| Diabetes mellitus | 2,31 (0,08-68,69) | 0,629 | 4,91 (1,17-95,78) | 0,026 | 1,73 (0,07-63,05) | 0,085 |
| Obesidad | 1,86 (0,99-3,50) | 0,055 | 1,55 (0,54-4,38) | 0,414 | 1,38 (0,54-3,57) | 0,501 |
| Dislipemia | 1,64 (0,80-3,36) | 0,117 | 1,15 (0,33-4,03) | 0,829 | 1,35 (0,46-3,91) | 0,586 |
| Tabaquismo | 1,11 (0,53-2,35) | 0,780 | 0,98 (0,31-3,20) | 0,981 | 0,47 (0,11-2,02) | 0,311 |
| IAC | ||||||
| Hipertensión | 3,73 (1,66-8,40) | 0,001 | 1,24 (0,50-3,09) | 0,633 | 7,01 (2,25-22,11) | <0,001 |
| Diabetes mellitus | 1,83 (0,93-89,55) | 0,076 | 1,11 (0,01-91,04) | 0,999 | 2,23 (0,05-71,25) | 0,834 |
| Obesidad | 1,45 (0,74-2,86) | 0,283 | 0,84 (0,37-2,92) | 0,686 | 0,67 (0,28-1,60) | 0,370 |
| Dislipemia | 1,15 (0,52-2,53) | 0,736 | 1,06 (0,44-2,55) | 0,889 | 1,40 (0,59-3,32) | 0,443 |
| Tabaquismo | 0,73 (0,31-1,75) | 0,491 | 2,19 (1,01-4,79) | 0,050 | 3,34 (1,32-8,43) | 0,011 |
IAC: índice de aumento central; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICT: índice vascular corazón-tobillo; OR: odds ratio; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
Análisis de regresión logística utilizando como variables dependientes el ICT ≥ 9, la VOP-BT ≥ 14,50 m/s, la VOP-CF ≥ 7,5 m/s y el IAC ≥ 35%, como variables independientes los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, dislipemia y tabaco), y como variables de ajuste edad, fármacos hipotensores, hipoglucemiantes e hipolipemiantes y los factores de riesgo cardiovascular. Se consideró 1=presencia de factores de riesgo y 0=ausencia de factores de riesgo.
La capacidad explicativa de la edad, el sexo y la presión arterial media fue para la VOP-BT de un 62%; para la VOP-CF, un 49%; para el ICT, un 54%, y para el IAC, un 38%, sin incrementarse prácticamente al añadir otros FRCV al modelo (tabla 5).
Ecuación de regresión para los diferentes parámetros de función vascular en la muestra total
| Categoría | ICT | R2 | ΔR2 |
|---|---|---|---|
| Modelo 1 | ICT=3,92+0,073×edad | 0,52 | 0,52 |
| Modelo 2 | ICT=3,79+0,073×edad+0,26×sexo | 0,53 | 0,01 |
| Modelo 3 | ICT=2,81+0,07×edad+0,17×sexo+0,01×PAM | 0,54 | 0,01 |
| Modelo 4 | ICT=2,75+0,07×edad+0,17×sexo+0,01×PAM+0,14×tabaco | 0,54 | <0,01 |
| Modelo 5 | ICT=2,83+0,07×edad+0,14×sexo+0,01×PAM+0,13×tabaco+0,51×diabético | 0,54 | <0,01 |
| Modelo 6 | ICT=2,86+0,07×edad+0,14×sexo+0,01×PAM+0,12×tabaco+0,49×diabético+0,11×dislipémico | 0,54 | <0,01 |
| Modelo 7 | ICT=2,75+0,07×edad+0,12×sexo+0,02×PAM+0,11×tabaco+0,19×diabético+0,14×dislipémico – 0,36×obesidad | 0,55 | 0,01 |
| VOP-BT | |||
|---|---|---|---|
| Modelo 1 | VOP-BT=5,27+0,14×edad | 0,53 | 0,53 |
| Modelo 2 | VOP-BT=5,06+0,14×edad+0,44×sexo | 0,54 | 0,01 |
| Modelo 3 | VOP-BT=0,15+0,12×edad+0,01×sexo+0,07×PAM | 0,62 | 0,08 |
| Modelo 4 | VOP-BT=0,14+0,12×edad+0,01×sexo+0,07×PAM+0,04×tabaco | 0,62 | <0,01 |
| Modelo 5 | VOP-BT=0,29+0,12×edad – 0,01×sexo+0,07×PAM+0,03×tabaco+1,04×diabético | 0,63 | 0,01 |
| Modelo 6 | VOP-BT=0,43+0,11×edad – 0,04×sexo+0,05×PAM+0,03×tabaco+0,94×diabético+0,51×dislipémico | 0,64 | 0,01 |
| Modelo 7 | VOP-BT=0,45+0,11×edad – 0,03×sexo+0,07×PAM+0,03×tabaco+0,94 diabético+0,50×dislipémico+0,10×obesidad | 0,64 | 0,01 |
| VOP-CF | |||
|---|---|---|---|
| Modelo 1 | VOP-CF=1,42+0,09×edad | 0,41 | 0,41 |
| Modelo 2 | VOP-CF=1,09+0,09×edad+0,66×sexo | 0,44 | 0,03 |
| Modelo 3 | VOP-CF=–1,75+0,08×edad+0,41×sexo+0,04×PAM | 0,49 | 0,06 |
| Modelo 4 | VOP-CF=–1,80+0,08×edad+0,41×sexo+0,04×PAM+0,12×tabaco | 0,49 | <0,01 |
| Modelo 5 | VOP-CF=–1,63+0,08×edad+0,34×sexo+0,04×PAM+0,13×tabaco+1,31×diabético | 0,51 | 0,02 |
| Modelo 6 | VOP-CF=–1,63+0,08×edad+0,34×sexo+0,04×PAM+0,13×tabaco+1,32×diabético+0,02×dislipémico | 0,51 | <0,01 |
| Modelo 7 | VOP-CF=–1,57+0,08×edad+0,35×sexo+0,04×PAM+0,14×tabaco+1,32×diabético - 0,04×dislipémico+0,24×obesidad | 0,51 | <0,01 |
| IAC | |||
|---|---|---|---|
| Modelo 1 | IAC=3,19+0,42×edad | 0,22 | 0,22 |
| Modelo 2 | IAC=7,80+0,42×edad – 9,52×sexo | 0,36 | 0,14 |
| Modelo 3 | IAC=–4,18+0,38×edad – 10,54×sexo+0,17×PAM | 0,38 | 0,02 |
| Modelo 4 | IAC=–6,27+0,40×edad – 10,71×sexo+0,17×PAM+4,73×tabaco | 0,40 | 0,02 |
| Modelo 5 | IAC=–6,54+0,41×edad – 10,60×sexo+0,17×PAM+4,72×tabaco – 2,06×diabético | 0,40 | <0,01 |
| Modelo 6 | IAC=–6,23+0,40×edad – 10,56×sexo+0,17×PAM+4,57×tabaco – 2,28×diabético+1,21×dislipémico | 0,40 | <0,01 |
| Modelo 7 | IAC=–6,84+0,40×edad – 10,69×sexo+0,18×PAM+4,50×tabaco – 2,28×diabético+1,38×dislipémico – 2,15×obesidad | 0,40 | <0,01 |
ΔR2: incremento del coeficiente de determinación; IAC: índice de aumento central; ICT: índice vascular corazón-tobillo; PAM: presión arterial media; R2: coeficiente de determinación; VOP-BT: velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo; VOP-CF: velocidad de la onda de pulso carótida-femoral.
Sexo: 1=varón, 0=mujer. Variables que se sumaron a las previas en cada uno de los modelos: 1 edad, 2 sexo, 3 presión arterial media, 4 tabaco, 5 diabetes mellitus, 6 dislipemia y 7 obesidad.
Este es el primer estudio que establece valores de referencia de 4 medidas de la rigidez arterial en una muestra de población española, aparentemente libre de enfermedad cardiovascular y seleccionada aleatoriamente. Los valores de todos los parámetros aumentan con la edad y la presión arterial, excepto el IAC. La asociación de las medidas de rigidez arterial analizadas con los FRCV difiere según la medida utilizada y el sexo, lo que indica que la influencia de los FRCV en ellas es diferente.
Los valores medios del ICT son menores que los publicados en el estudio REGICOR13, probablemente debido a que la prevalencia de los FRCV fue mayor y utilizaron el valor más alto del ICT, en vez del valor medio utilizado en nuestro estudio. También son menores que los publicados en población checa mayor de 50 años21, pero ellos excluyeron a las personas con diabetes y los tratados con hipotensores e hipolipemiantes. Sin embargo, estos valores son similares a los de estudios realizados en población japonesa12 y china22, aunque en el primer caso se excluyó a personas con hipertensión, diabetes, nefritis y gota, y además la población no se obtuvo de manera aleatoria. Son menores que los publicados en población checa mayor de 50 años21, pero ellos excluyeron a las personas con diabetes y los tratados con hipotensores e hipolipemiantes.
Los valores de la VOP-BT son menores que los reportados en población china11 (1,2 y 1,5 m/s en las décadas de los 50 y los 40 años respectivamente). Estas diferencias podrían explicarse por la mayor prevalencia de los FRCV en ese estudio. Sin embargo, los valores de la VOP-BT en población china sin FRCV también fueron mayores (0,8 y 1,5 m/s en las décadas de 50 y 40 años respectivamente)11.
Los valores medios de la VOP-CF son menores (entre 0,8 y 1,5 m/s) que los recogidos en 13 centros de 8 países europeos 6 y los publicados recientemente en población española mayor de 65 años (media de edad, 72,9 años; VOP-CF mediana en menores de 75 años, 10,0 m/s), cuya principal limitación es que no se midió por tonometría10. No obstante, hay diferencias metodológicas que considerar. En nuestro estudio se analiza una muestra poblacional aleatoria aparentemente libre de enfermedad cardiovascular y todas las medidas se recogieron utilizando el mismo dispositivo y la misma técnica. En el estudio europeo6, se analizaron de manera retrospectiva varias bases de datos, y se excluyó a los sujetos con diabetes y los tratados con fármacos hipoglucemiantes e hipolipemiantes. Sin embargo, estos hechos no parecen ser suficiente para explicar estas diferencias, por lo que otros factores, como los relacionados con estilos de vida, ambientales y genéticos, podrían contribuir a explicar las diferencias con nuestros resultados.
Los valores del IAC son inferiores a los publicados en población de Corea, e igual que en otros trabajos fueron mayores en las mujeres1,14. Por otra parte, no se puede obviar que el IAC, según algunos autores, no se considera un marcador preciso de la rigidez arterial porque está influido por la frecuencia cardiaca y la altura y disminuye en la edad avanzada23.
Coincidiendo con estudios previos6,13,15,16, las medidas de rigidez son mayores en sujetos con diabetes e hipertensión en la muestra total y por sexo. Consideramos que la magnitud de las diferencias entre los sujetos con y sin FRCV muestra relevancia clínica en los casos de sujetos con hipertensión (en VOP-BT, VOP-CF e IAC), diabetes (en VOP-BT y VOP-CF) y dislipemia (en IAC).
Sin embargo, en el caso de la diabetes, algunos contrastes no alcanzaron la significación estadística, probablemente debido a una potencia estadística insuficiente, ya que en la muestra solo había 38 diabéticos (26 varones y 12 mujeres).
El comportamiento de la obesidad fue diferente según la medida utilizada y, coincidiendo con estudios previos24, mostró asociación inversa con el ICT. Las diferencias por sexo encontradas en la regresión logística pueden deberse a los estrógenos, la altura, la distribución de la grasa corporal25 y factores inflamatorios26. La obesidad mostró una asociación positiva con la VOP-CF, y aunque no alcanzó la significación, están en la línea del estudio Whitehall II27.
Zhao et al.28 encontraron asociación independiente del colesterol con la VOP-CF, mientras que en este trabajo la asociación del índice aterogénico con la VOP-CF solo se mostró en las mujeres, en coincidencia con los resultados de Elosua et al.13. No obstante, hay trabajos que no han encontrado asociación6,11 entre estos parámetros. También hay datos publicados recientemente15,22 que respaldan la independencia de la dislipemia si la rigidez se mide con el ICT. Kim et al.1 concluyeron que la dislipemia contribuye a aumentar la rigidez arterial solo en las mujeres, y postulan que las arterias de las mujeres pueden ser más vulnerables a los FRCV que las de los varones. Estas discrepancias podrían deberse a la definición de dislipemia utilizada, así como la posible inclusión de sujetos tratados con hipolipemiantes.
El tabaco es un importante FRCV y una de las principales causas de muerte prevenibles en los países desarrollados. Así, las mujeres fumadoras muestran valores superiores de IAC. La falta de asociación entre fumar y el ICT se ha observado en población mediterránea13. Estos resultados podrían explicarse por el diseño transversal o la posibilidad de abandono reciente del tabaco.
En resumen, la principal novedad de este estudio es el análisis en una misma muestra poblacional obtenida mediante muestreo aleatorio de 4 medidas de la rigidez arterial. Las diferencias entre estas medidas pueden explicarse porque cada una de ellas analiza la rigidez arterial en tramos del árbol vascular distintos, y las propiedades estructurales y de elasticidad difieren entre las arterias centrales y las periféricas.
Por otra parte, las diferencias por sexo pueden explicarse porque en la edad prepuberal la rigidez es mayor en las mujeres. En los varones la rigidez arterial aumenta de modo lineal a partir de la pubertad, lo que indica que las mujeres tienen intrínsecamente las arterias principales más rígidas que los varones, pero estos efectos se mitigan por los esteroides sexuales durante la vida reproductiva. En las diferencias entre poblaciones además de la prevalencia de los FRCV y estilos de vida clásicos, pueden influir factores ambientales y genéticos. Los resultados de este trabajo facilitarán la definición de puntos de corte que ayudarán a los profesionales a identificar a los pacientes con incremento de la rigidez arterial.
Limitaciones y fortalezasLas principales limitaciones del estudio son su diseño transversal, que impide establecer causalidad, y el análisis solamente de los FRCV clásicos, por lo que no se ha estudiado el efecto de otros factores en la rigidez arterial. La muestra procede de población urbana, que puede no ser representativa del conjunto de la población española; además, no incluye a jóvenes (menores de 35 años) ni a mayores (mayores de 75 años) y solo analiza población caucásica. El estudio tiene varias fortalezas, entre las que destacan la utilización de una muestra aleatoria poblacional o el análisis de 4 medidas de la rigidez, que proporcionan solidez a los resultados obtenidos.
CONCLUSIONESTodas las medidas de la rigidez aumentan con la edad; el ICT y la VOP-CF presentan valores mayores en los varones y el IAC, en las mujeres, sin diferencias en la VOP-BT. Estos resultados indican que, utilizando los valores publicados previamente, sobre todo en otros países y contextos poblacionales, se podría sobrestimar los valores reales en población española.
FINANCIACIÓNEl proyecto ha sido financiado por el MICINN (Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades), el ISCIII/FEDER (Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional) (Red RedIAPP, RD12/0005, RD16/0007), la Dirección Regional de Salud de Castilla y León (GRS 1193/B/15) y la intensificación del programa de investigación (INT/M/02/17 e INT/M/04/15).
CONFLICTO DE INTERESESNo se declara ninguno.
- –
La rigidez arterial es un indicador precoz de la progresión ateroesclerótica.
- –
Existen numerosas formas no invasivas de medirla.
- –
El patrón de referencia actual en Occidente es la VOP-CF, pero depende de la presión arterial en el momento de la medición.
- –
Es el primer estudio que analiza 4 medidas de la rigidez arterial en una muestra de población española.
- –
Los valores medios de las medidas analizadas por grupos de edad y sexo son menores que los publicados en otros trabajos.
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La asociación de los FRCV con la rigidez arterial es diferente según la medida utilizada y el sexo.
Manuel A. Gómez-Marcos, Luis García-Ortiz, José I. Recio-Rodríguez, Carlos Martínez-Salgado, Jesùs M. Hernández-Rivas, Rogelio González-Sarmiento, Pedro L. Sánchez-Fernández, Emiliano Rodríguez-Sánchez, M. Carmen Patino-Alonso, José A. Maderuelo-Fernández, Leticia Gómez-Sánchez, Jesús González-Sánchez, Rosario Alonso-Domínguez, Carmela Rodríguez-Martín, Marta Gómez-Sánchez, Ángela de Cabo-Laso, Benigna Sánchez-Salgado, Natalia Sánchez Aguadero, Sara Mora-Simón, José Ramón González-Porras, José María Bastida-Bermejo e Isabel Fuentes-Calvo.