INTRODUCCIÓN
El estudio de la progresión temporal de los fenómenos biológicos demuestra que existen variaciones predecibles incluidas en los ritmos circadianos (aproximadamente 24 h) o en otro tipo de ciclos1. La recopilación de estudios previos2,3 y el desarrollo de métodos con utilidad clínica han llevado a la creación de laboratorios de cronobiología4 y al creciente reconocimiento del papel de la alteración de los distintos relojes biológicos en un gran número de enfermedades, así como su repercusión en la salud pública5.
En 1937 aparecieron los primeros estudios6,7 que describen un aumento de la mortalidad por infarto agudo de miocardio (IAM) durante los meses de invierno; trabajos posteriores realizados en Norteamérica8, Asia9 y Europa10 confirman estas observaciones. En 1987, Muller et al11 señalaron en un artículo la posibilidad de que el IAM y la muerte súbita de origen cardíaco isquémico y no isquémico (presumiblemente por arritmias ventriculares) tuvieran una variación circadiana. De manera simultánea, los investigadores del estudio de Framingham12 publicaron un trabajo que recogía la información de 38 años y 5.209 casos, con similares resultados.
Resulta llamativa la práctica ausencia de datos propios en España sobre la influencia de los factores ambientales en el IAM, con algunas excepciones, como un estudio13 sobre la relación entre el estrés térmico y el IAM en la ciudad de Valencia presentado en el XXXI Congreso de la Sociedad Española de Cardiología en 1995, y un trabajo posterior del grupo ARIAM14.
OBJETIVOS
Los objetivos de nuestro trabajo son: a) averiguar si existe un ritmo estacional en los ingresos por IAM en las unidades de cuidados intensivos cardiológicos (UCIC) y en la mortalidad de estos pacientes durante su estancia en éstas, y b) determinar si la edad de los pacientes con IAM condiciona el efecto de los factores ambientales.
PACIENTES Y MÉTODO
Obtención de los datos
Los datos utilizados se han obtenido a partir del estudio PRIMVAC (Proyecto de Registro del Infarto de Miocardio en Valencia, Alicante y Castellón)15. Este registro incluye información exhaustiva de todos los pacientes dados de alta con el diagnóstico de IAM en las UCIC de los hospitales participantes de la Comunidad Valenciana.
De los 17 hospitales incluidos en el registro, que atienden a una población global cercana al 75% del total de la Comunidad Valenciana, se han seleccionado 12 centros que han permanecido de forma ininterrumpida en el registro desde 1995 hasta 1999 y se encuentran repartidos por las 3 provincias de la Comunidad Valenciana, dando cobertura al 57% de la población (alrededor de 2,5 millones del total de habitantes).
La fiabilidad de los datos y el control de calidad de su tratamiento fueron verificados mediante una auditoría externa y reuniones periódicas de los investigadores15.
En estos 12 hospitales ingresaron consecutivamente 8.400 pacientes con el diagnóstico de IAM entre el 1 de enero de 1995 y el 31 diciembre de 1999. La edad media de los pacientes fue de 65 ± 12 años y el 76% eran varones.
Definición de los parámetros temporales
Las variables se han agrupado por meses y por estaciones. Se ha corregido el número de días para cada mes mediante la siguiente ecuación:
meses normalizados = (n.o casos/días del mes) x 30.
Las estaciones se han considerado según las fechas meteorológicas.
Análisis estadístico
Las series temporales son un método de análisis estadístico muy utilizado en los estudios epidemiológicos cuando las observaciones tienen un carácter cronológico. De los componentes de una variable se estudian las variaciones estacionales, que recogen las oscilaciones producidas en períodos de repetición iguales o inferiores a un año, así como su tendencia. Un índice estacional (IS) con valor de 1 implica un mes sin variaciones estacionales. Si tiene un valor > 1, el componente estacional es positivo y está cuantificado (en tanto por uno) por la diferencia entre el índice estudiado y el valor 1; por ejemplo, un IS del 1,03 supone un aumento de 0,03 (transformado en porcentaje sería el 3%), y si el estudio determina un IS = 0,9 hay una disminución de 0,1, es decir el 10% en el valor general de la serie.
Para determinar si la edad tiene algún efecto en el patrón estacional, se analizó a 3 subgrupos, aceptados de forma unitaria en la mayoría de los trabajos epidemiológicos16-18, formados por los sujetos ¾ 65 años de edad, por los de 66-74 años y por los > 74 años.
Mediante el análisis de series temporales se puede conocer las variaciones estacionales de una variable y su tendencia a largo plazo.
El estudio de los ritmos circadianos se realizó aplicando la regresión múltiple Cosinor3, que permite definir cuantitativamente el ritmo en individuos, poblaciones o grupos específicos1-4 agrupando las variables (número de ingresos, número de muertes) por 12 meses o 4 estaciones. Su representación gráfica, la ecuación armónica simple, se expresa en función de:
variable = C + B cos (2πt) + A sen (2πt)
donde t es el tiempo (12 meses, 4 estaciones); C es la constante de la regresión o Mesor, que equivale al valor promedio de la función; B es el coeficiente de la variable coseno dependiente; A es el coeficiente de la variable seno dependiente, y la acrofase, la distancia en unidad de tiempo hasta el pico de la función.
Las variaciones estacionales por grupos de edad en relación con el número de ingresos y la mortalidad se estudiaron mediante el test de la χ². Se consideró eran estadísticamente significativos los valores de p < 0,05
RESULTADOS
Variaciones estacionales del número de ingresos
Análisis mensual
El número de ingresos por IAM mostró una variación estacional, con un aumento del índice en noviembre (IS = 1,09 [incremento del 9%]), diciembre (IS = 1,1 [incremento del 10,2%]) y enero (IS = 1,09 [incremento del 9%]) y un descenso en agosto y septiembre (IS = 0,89 [disminución del 11%]).
La representación gráfica (fig. 1) de los resultados permite apreciar con más claridad el marcado patrón estacional del número de ingresos por IAM, con un aumento en los meses fríos y un descenso en los meses cálidos.
Fig. 1. Representación de los índices de variación estacional del infarto agudo de miocardio por meses normalizados.
Análisis estacional
Al agrupar los ingresos por estaciones (fig. 2) se confirma la existencia de variaciones estacionales, con una mayor frecuencia de ingresos en invierno (IS = 1,04 [incremento del 4%]) que en verano (IS = 0,92 [disminución del 8%]).
Fig. 2. Representación del índice estacional por estaciones meteorológicas.
Tendencia del número de ingresos
Si «desestacionalizamos» la serie, es decir, le quitamos a la serie original el efecto estacional, se observa que la tendencia en el número de ingresos es estacionaria, con ligeras oscilaciones pero sin que se observe ningún cambio durante el año.
Variaciones estacionales del número de fallecimientos
No se han encontrado variaciones estacionales claras en el número de fallecimientos considerados por meses o por estaciones. La representación gráfica (fig. 3) de la mortalidad en valores absolutos reprodujo el mismo patrón observado en el número de ingresos; esto se puede atribuir a que el número total de fallecimientos depende básicamente del número de ingresos. El porcentaje de mortalidad (tabla 1) muestra un ritmo estacional, aunque sin alcanzar significación estadística.
Fig. 3. Representación del número de ingresos y fallecimientos en valores absolutos por meses normalizados.
Influencia de la edad en las variaciones estacionales
La edad de los pacientes condiciona los efectos de las variaciones estacionales en cuanto al número de ingresos (tabla 2), con un valor de p = 0,006.
Al analizar los resultados estadísticos de la tabla 2 se observa que el punto de corte de la edad de los pacientes en el que aparecen diferencias significativas (p = 0,04), es el de ≥ 5 años.
Respecto a la mortalidad, no se puede afirmar que la edad de los pacientes condicione los efectos de las variaciones estacionales (tabla 1).
Análisis de las variaciones estacionales
Análisis por meses
La aplicación de la ecuación de regresión ha sido explicativa para los ingresos mensuales, con un coeficiente de determinación r² = 0,66.
N.o ingresos = 690,6 + 25,67 x cos (2πt) + 43,98 x sen (2πt)
El mesor (valor medio) del número de ingresos predichos es de 690, la amplitud (número máximo de ingresos) de 742 y la acrofase tiene lugar en febrero. En la figura 4 se observa la representación de los valores calculados y reales.
Fig. 4. Comparación entre valores calculados y reales del número de ingresos mensuales.
Análisis por estaciones
Al aplicar la ecuación Cosinor al número de ingresos agrupados por estaciones (fig. 5) se obtiene un coeficiente de determinación r2 = 0,91, con la siguiente fórmula:
Fig. 5. Comparación entre valores calculados y reales del número de ingresos en cada estación.
N.o ingresos = 2099,99 + 82,99 x cos (2πt) + 73 x sen (2πt)
con un valor medio en el número de ingresos predicho (mesor) de 2.100 y un pico máximo (amplitud) de 2.183 casos durante el invierno (acrofase).
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio, al igual que los obtenidos por otros trabajos8-10,14,19, demuestran que existe una variación estacional en la incidencia de IAM.
En opinión de Douglas et al10, este patrón estacional tiene su origen en el estrés térmico. Otros autores20 observan que los cambios de temperatura ejercen un papel en la fisiopatología de los fenómenos tromboembólicos y hemorrágicos de cualquier tipo de enfermedad cardiovascular. Estos hallazgos han sido confirmados en un reciente trabajo21, que señala que la temperatura ambiente y la presión atmosférica son los mejores predictores de isquemia cerebral.
Los trabajos citados muestran que la relación entre estrés térmico e IAM es evidente, y ello con independencia de la zona geográfica; no obstante, resulta llamativo que el patrón estacional observado en el número de ingresos por IAM en España13,14 reproduzca exactamente el encontrado por otros autores en zonas como el norte de Estados Unidos8 o Escocia10, países cuyo clima muestra marcados cambios estacionales, sobre todo si se compara con el clima mediterráneo de la Comunidad Valenciana. Esto indica que, aunque el estrés térmico tiene un papel etiológico muy importante en las variaciones estacionales de la presentación de IAM, ya que el mayor número de ingresos ocurre en los meses fríos, en nuestro entorno no debe ser el único factor. Estas mismas dudas se plantean los autores del estudio NRMI-2 (National Registry of Myocardial Infaction-2)8, al observar que otros trabajos22 encuentran un incremento similar de los ingresos por IAM relacionado con la elevación de la temperatura en verano o con los días más fríos, tanto de invierno como de verano23. Estos hallazgos sugieren la existencia de causas independientes de la temperatura ambiental pero relacionadas con las variaciones bruscas de la temperatura, y que los mecanismos iniciales responsables del IAM, sobre el que actúan los cambios ambientales, sean probablemente multifactoriales.
El trabajo de Martínez et al13 explica estos resultados, en apariencia contradictorios, al demostrar la existencia de una franja de bienestar térmico situada entre los 20 y los 26 oC en la que se producen menos infartos, y una zona de estrés térmico que comienza por debajo de los 10 oC y por encima de los 26 oC en el que aumenta su número, actuando la temperatura como un mecanismo de acción que influye el tono simpático, la presión arterial, la función de las plaquetas, etc.24,25.
También es posible que las infecciones agudas del tracto respiratorio, más frecuentes durante los meses fríos, contribuyan a que el IAM sea más habitual en invierno, ya que existen evidencias de la asociación entre infección aguda respiratoria e IAM26-28.
Algunos trabajos29 muestran variaciones estacionales en los factores de la coagulación, en concreto del fibrinógeno y del factor VII activado, con un incremento significativo durante los meses fríos que explicaría en parte el aumento de la morbimortalidad de las enfermedades cardiovasculares en invierno. El mecanismo último que explica el aumento del fibrinógeno en los meses fríos no está claro; algunos trabajos30 prueban su relación con las infecciones agudas respiratorias, pero no con la temperatura ambiente.
El estudio de los mecanismos del patrón estacional en el IAM no es un tema cerrado, ya que, aunque se acepta que el estrés térmico tiene una gran influencia, otros factores también han demostrado tener papel etiológico. Un reciente estudio31 muestra que existe una relación clara entre la contaminación atmosférica (valores de dióxido de sulfuro y número de partículas por millón con tamaño inferior a 10 μm) y el número de ingresos por enfermedad cardiovascular. Estos datos complementan un trabajo previo32 que demuestra la relación entre el aumento en la contaminación del aire y los niveles de proteína C reactiva. Tal vez todos estos datos estén relacionados y las variaciones bruscas de temperatura, además de actuar como un agente físico24,25,29 sobre la fisiopatología cardiovascular, provocan un aumento del consumo energético y, con ello, de la contaminación atmosférica relacionada con la enfermedad cardiovascular31. Serán necesarios futuros estudios que aclaren estas cuestiones.
Variaciones estacionales en la mortalidad del infarto agudo de miocardio
En nuestro trabajo observamos que la mortalidad es más baja en verano que en invierno; sin embargo, a diferencia de otros autores33-35, no encontramos significación estadística en las variaciones estacionales de la mortalidad, posiblemente por el tamaño de la muestra, que en nuestro caso es de sólo 1.135 fallecimientos (el estudio de Sheth et al33 recoge 159.884 fallecimientos).
Parece evidente que la mortalidad por causas cardiovasculares, como el IAM, es mayor durante el invierno, no sólo en estudios específicos33-35 sobre cardiopatía isquémica aguda, sino también cuando se compara con la causada por otras enfermedades36, como los procesos neoplásicos, que no muestran estas oscilaciones. Los factores a los que se atribuye el aumento de la mortalidad invernal coinciden con los causantes del patrón estacional del IAM, pero cada vez adquiere más peso el origen multifactorial en detrimento de que la causa sea sólo el estrés térmico. El estudio de Sheth et al33 mereció un editorial37 de la revista Circulation en el que se plantea la posibilidad de atribuir el aumento de la mortalidad por causa cardiovascular en invierno a las alteraciones de los relojes biológicos localizados en los núcleos supraquiasmáticos, cuyo ritmo se encuentra determinado por la alternancia día-noche, es decir, por los ciclos de luz y oscuridad. De estos ciclos dependen funciones como la secreción de cortisol38, la presión arterial39, el tono vasomotor40, el activador tisular del plasminógeno41, las citocinas proinflamatorias42, etc., de modo que la disminución del número de horas de luz solar en invierno podría modular los procesos fisiopatológicos relacionados con el aumento de mortalidad, y no el frío invernal. Un trabajo de Kloner et al43, en el que se analizaron 220.000 fallecimientos debidos a cardiopatía isquémica ocurridos entre 1985 y 1996 en Los Ángeles, California, apoyaría esta teoría, al no encontrar relación entre la mortalidad por IAM y los cambios de temperatura dentro de los 2 meses pico (diciembre y enero).
Influencia de la edad en las variaciones estacionales
Hemos observado que la edad de los pacientes es un condicionante del patrón estacional que muestra el IAM. En nuestro trabajo es a partir de los 65 años cuando los pacientes son más sensibles a los mecanismos causantes del aumento de infartos en invierno, lo que coincide con los datos de otros autores34,36. No obstante, los resultados publicados en la bibliografía médica son muy variados y en ocasiones contradictorios. Así, en algunos trabajos, el punto de corte en el que aparecen las variaciones estacionales es de 75 años33; por el contrario, en otros44 se observa la pérdida de ritmo estacional a partir de los 75 años.
Resulta llamativo que se utilicen los mismos argumentos para explicar resultados distintos. Así, para unos autores33, el patrón estacional del número de IAM en los mayores de 65 y/o 75 años se debería al exceso de respuesta a las condiciones ambientales, al disminuir la reserva de los ritmos circadianos fisiológicos con la edad; otros autores44 opinan que la pérdida del patrón estacional a partir de los 75 años se debe a la reducción, con la edad, de los ritmos circadianos fisiológicos. Es evidente que se precisan más estudios que aclaren definitivamente si la edad de los pacientes condiciona los factores ambientales.
En nuestro trabajo no se observa que la edad influya en las variaciones estacionales de la mortalidad debida a IAM, posiblemente por el tamaño de la muestra. En series más amplias33,34 sí se ha apreciado un aumento de la mortalidad por infarto de miocardio durante el invierno asociado a la edad.
Análisis de las variaciones estacionales
Los métodos estadísticos utilizados para analizar el patrón estacional del IAM varían en los distintos trabajos publicados. En realidad, basta con representar gráficamente el número de ingresos en el tiempo para apreciar que existen cambios recurrentes y con una oscilación reproducible durante los meses o las estacione en los que el número de casos está por encima o por debajo de los valores medios (cuando no existe influencia estacional). El problema radica en hallar un modelo matemático que permita predecir el momento en que se producirán estas variaciones dependientes del tiempo y los picos máximos y mínimos de la variable analizada.
En este trabajo se ha comprobado que la regresión múltiple de Cosinor4 es una función matemática que se ajusta muy bien a la predicción de las variaciones en el tiempo que presenta la cardiopatía isquémica aguda, coincidiendo con la opinión de otros autores2-4 en que los métodos «ritmométricos» son los modelos matemáticos más adecuados para analizar los ritmos biológicos (cronobiología). Si, además, tenemos en cuenta que al desestacionalizar la serie se ha comprobado que, en nuestro caso, durante 5 años el número de ingresos para la población estudiada permanece estable, la regresión de Cosinor que hemos obtenido, por ejemplo, en el caso de los meses:
N.o ingresos = 690,6 + 25,67 x cos (2πt) + 43,98 x sen (2πt)
nos daría una aproximación de los ingresos esperados y de la fecha en que se producirían.
Limitaciones del estudio
El registro PRIMVAC, al igual que todos los registros, no fue diseñado específicamente para realizar un estudio cronobiológico, pero sus características (continuidad en el tiempo y con registro de la fecha de ingreso) permite realizar análisis ritmométricos y conocer mejor los aspectos etiopatogénicos y logísticos de la cardiopatía isquémica en la Comunidad Valenciana.
El estudio PRIMVAC recoge solamente los ingresos en la UCIC, por lo que no registra los casos ingresados en otras áreas hospitalarias que pudieran tener perfiles clínicos distintos45, y tampoco abarca a todos los hospitales de la Comunidad Valenciana. Sería conveniente disponer de registros más amplios que aportaran información de todos los hospitales y que completaran los resultados que hemos obtenido.
CONCLUSIONES
Existe un patrón estacional en los ingresos por IAM en las UCIC de la Comunidad Valenciana, con un aumento en el número de casos durante el invierno y un descenso durante el verano.
La edad de los pacientes condiciona el efecto de los factores ambientales sobre la cardiopatía isquémica aguda. A partir de los 65 años, los sujetos son más sensibles a los mecanismos del aumento de infartos en invierno.
Correspondencia: Dr. E. González Hernández.
Pintor Ribalta, 28. 46470 Catarroja. Valencia. España.
Correo electrónico: gonzalez_enr@gva.es
