Palabras clave
INTRODUCCIÓN
En la última década han proliferado los estudios de estrés farmacológico para detectar isquemia miocárdica en pacientes que no pueden hacer ejercicio físico. La mayoría de los estudios se han realizado con ecocardiografía, donde se demuestran alteraciones segmentarias de la contractilidad en caso de isquemia 1,2 , y con gammagrafía de perfusión, donde se producen diferencias de perfusión de unos territorios a otros, que se interpretan como isquemia 3,4 . De los tres fármacos habitualmente utilizados, se considera que la dobutamina es el más adecuado para estudiar las alteraciones regionales de la contractilidad con ecocardiografía, mientras que el dipiridamol y la adenosina son más adecuados para estudios de perfusión 5 .
Son mucho menos numerosos los estudios de estrés farmacológico con ventriculografía isotópica, a pesar de ser el método más exacto para valorar la función ventricular global. En individuos sanos el ejercicio físico máximo produce un aumento de la fracción de eyección de al menos 5 unidades 6,7 . Una disminución o un aumento inferior a 5 unidades se considera respuesta patológica compatible con isquemia inducida por el ejercicio. Se han publicado estudios de ventriculografía isotópica con dobutamina 8 , dipiridamol 9 y adenosina 10 . Aunque el límite entre la respuesta normal y anormal varía de unos autores a otros, se suele admitir la misma cifra que para el ejercicio: se considera anormal una disminución de la fracción de eyección o un aumento inferior a 5 unidades durante el estrés farmacológico 11 . El objetivo del presente estudio es establecer los límites de la normalidad en la respuesta de la fracción de eyección global y regional de los 4 tipos de estrés.
MÉTODOS
El presente estudio se diseñó como ensayo clínico aleatorizado, abierto, controlado, en 4 grupos paralelos y en fase II. Se incluyeron 40 varones voluntarios sanos que reunían las siguientes características: edad comprendida entre 18 y 25 años; sin antecedentes familiares de cardiopatía isquémica; no fumadores, no adictos a drogas ni a alcohol; no hipertensos ni hipercolesterolémicos. Sin enfermedades sistémicas ni cardiopatía. Todos ellos fueron sometidos a un reconocimiento médico donde se incluía: historia clínica, exploración física, electrocardiograma (ECG) y analítica (hemograma, ionograma y bioquímica).
Aleatorización
Ventriculografía isotópica en equilibrio
La ventriculografía isotópica se practicó con hematíes del paciente marcados con tecnecio-99m mediante la técnica in vivo-in vitro.
El protocolo de ejercicio consistió en una prueba de esfuerzo en cicloergómetro de decúbito. Se inició con un minuto de pedaleo sin carga y se siguió con incrementos crecientes de 20 watios cada minuto. Se intentó siempre que la prueba fuera máxima o que al menos alcanzasen un 85% de la frecuencia máxima teórica. Continuando el máximo esfuerzo se realizó la adquisición de imágenes.
Las exploraciones con estrés farmacológico se efectuaron en estado de ayunas de al menos 6 h. Con el paciente en decúbito supino en la mesa exploratoria de la tomocámara se inició la infusión de los distintos fármacos.
La infusión de dobutamina se efectuó a dosis crecientes desde 10 µg/kg/min hasta alcanzar una dosis máxima de 40 µg/kg/min. Se monitorizaron la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el ECG en condiciones basales y cada 5 min durante la infusión, así como 5 min después de finalizada ésta, durante el período de recuperación. Asimismo, se vigiló la aparición de efectos secundarios. Una vez alcanzada la dosis de 40 µg/kg/min, al finalizar el minuto 20 de infusión y sin suspender ésta, se llevó a cabo la adquisición de imágenes.
La exploración con ATP se realizó evitando la ingesta de cafeína o análogos en las 24 h previas. Se inició la infusión del fármaco a dosis de 140 µg/kg/min. Al finalizar el minuto 4 de infusión, y sin suspender ésta, se realizó la adquisición de imágenes. Se monitorizaron la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el ECG basales y cada minuto durante la infusión, así como 3 min después de finalizada ésta, durante el pe ríodo de recuperación. Asimismo, se vigiló la aparición de efectos secundarios.
La exploración con dipiridamol también se efectuó evitando la ingesta de cafeína o análogos en las 24 h previas. Se infundieron 0,84 mg/kg durante 10 min. Al finalizar la infusión se realizó la adquisición de imágenes. Se monitorizaron la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el ECG basales y en cada minuto de la infusión. Asimismo, se vigiló la aparición de efectos secundarios.
La fracción de eyección (FE) global se calculó de forma semicuantitativa, según la fórmula (cuentas en telediástole - cuentas en telesístole)/cuentas en telediástole. La fracción de eyección regional (FER) se midió calculando la media aritmética de varios segmentos de la siguiente forma: segmentos 4, 5 y 6: septo; segmentos 7 y 8: región infero-apical; segmentos 9 y 1: región postero-lateral. Los segmentos 2 y 3 no se consideraron por corresponder al plano valvular mitral (fig. 1).
| Fig. 1. Segmentos en que se divide el ventrículo izquierdo en posición oblicua anterior izquierda para estudio de contractilidad regional. |
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con la ayuda de un ordenador personal IBM PS/VP con procesador 386, utilizando el programa SPSS (Statistic Package for Social Sciences) para Windows. Se realizó la prueba de Kolgomorov-Smirnov para la determinación, en cada variable continua, de la bondad de ajuste a una distribución normal. La relación entre variables cualitativas y cuantitativas se estableció mediante una prueba de comparación de dos medias con la t de Student, o mediante un análisis de varianza cuando la variable cualitativa tenía más de dos categorías 13 . Cuando el análisis de varianza reflejó diferencias significativas, se aplicó el test de Scheffé a posteriori (post hoc) que midió las diferencias entre los distintos grupos de pacientes para determinar el valor de p. Para comparar las variables medidas en condiciones basales y tras el estrés se utilizó la prueba de la t de Student para medidas repetidas. Como pruebas no paramétricas se utilizaron la de la U de Mann-Whitney y el test de Wilcoxon.
RESULTADOS
En la tabla 2 se recoge que no se observaron diferencias significativas entre los 4 grupos de voluntarios en los siguientes parámetros: edad, presión arterial sistólica basal y FE. La frecuencia cardíaca basal fue significativamente más alta en el grupo 1 que en el grupo 3 y no hubo diferencias en los restantes grupos.
Arritmias. Los voluntarios del grupo 1 no tuvieron arritmias durante el ejercicio. Un voluntario del grupo 2 presentó extrasístoles supraventriculares y dos voluntarios tuvieron extrasístoles ventriculares. En el grupo 3 ninguno presentó arritmias y en el grupo 4 sólo un voluntario tuvo bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado transitorio.
Efectos secundarios . En el grupo 2 hubo tres casos que se quejaron de palpitaciones; en uno de ellos se acompañaron de escalofríos. En el grupo 3 apareció rubor facial en tres casos, uno de ellos con disnea. En el grupo 4 hubo dos casos de rubor, otros dos de palpitaciones y uno de cefalea.
El resultado de la prueba ECG fue normal en los 40 voluntarios: en ningún caso hubo dolor torácico ni alteraciones ECG indicativas de isquemia.
Estudios de función ventricular
La FE aumentó de forma significativa con los 4 tipos de estrés. En la tabla 4 se recoge la FE global en condiciones basales y durante cada tipo de estrés, así como el incremento de este parámetro en cada grupo de voluntarios. La FE durante el estrés alcanzó valores significativamente más altos en el grupo 2 que en los grupos 1, 3 y 4. También alcanzó valores más altos en el grupo 1 que en el grupo 4. Se observaron las mismas diferencias con el incremento de la FE. Si se toma una desviación estándar, puede considerarse que en sujetos jóvenes la FE basal oscila entre el 59 y el 67%. El ejercicio físico produce un incremento entre el 8 y el 18%, la dobutamina entre el 10 y el 22%, el ATP entre el 6 y el 12% y el dipiridamol entre el 1 y el 7%.
| En la tabla 5 se exponen los valores de la FER en cada una de las tres regiones estudiadas: septo, región infero-apical y región postero-basal, tanto en reposo como durante el estrés. En reposo no hubo diferencias significativas en la FER entre los distintos grupos, en cualquiera de las tres regiones estudiadas. Aumentó de forma significativa (p < 0,01) con los 4 tipos de estrés en las 3 regiones estudiadas, excepto la FER septal que no aumentó con dipiridamol. La FER septal fue significativamente más alta en el grupo 2 que en el 4. La FER infero-apical fue significativamente más alta en el grupo 2 frente a los grupos 3 y 4. La FER postero-lateral fue significativamente más alta en el grupo 2 frente a los grupos 1, 3 y 4, y en el grupo 1 frente al grupo 4. El incremento de la FER del septo alcanzó el valor máximo con dobutamina y el mínimo con dipiridamol. Sólo se encontró diferencia significativa entre los grupos 2 y 4. El incremento de la FER infero-apical no presentó diferencias significativas entre los 4 tipos de estrés. El incremento de la FER postero-lateral fue significativamente más alto en el grupo 2 que en los otros 3 grupos. |
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DISCUSIÓN
Los 4 grupos de pacientes, todos varones de la misma edad y sin patología previa, fueron homogéneos. La frecuencia cardíaca basal fue el único parámetro que estuvo significativamente elevado en el grupo 1 comparado con el 3. Las diferencias en la frecuencia cardíaca y presión arterial máximas alcanzadas con los distintos métodos eran totalmente previsibles, y concordaban con los datos de estudios previos 14-17 . Las arritmias, más frecuentes con dobutamina, fueron en todos los casos leves y transitorias. Los efectos secundarios también fueron leves y concordantes con estudios previos de cada uno de los tipos de estrés 18-20 . La utilización de trifosfato de adenosina (ATP) en lugar de adenosina pura se debe a que cuando se realizó el protocolo todavía no estaba disponible la adenosina en España. Además, existen estudios que demuestran la identidad de acción entre ambos fármacos 21 , siendo el costo del ATP mucho menor que el de la adenosina.
Aunque lo ideal hubiera sido un diseño doble ciego para los 3 grupos de estrés farmacológico, el tipo de aleatorización no permitió que esto fuera posible. Además, la administración de cada fármaco requiere un protocolo distinto.
La FE global y la FER aumentaron significativamente con los 4 tipos de estrés, tal como era de esperar en ausencia de enfermedad coronaria. El aumento máximo ocurrió con dobutamina; en segundo lugar, con ejercicio físico; en tercer lugar, con ATP, y el menor aumento ocurrió con dipiridamol. Si consideramos un aumento normal el situado en el rango del valor medio con una desviación estándar, tenemos que con el ejercicio físico la FE aumenta un 13 ± 5%, siendo normal el aumento entre el 8 y el 18%; con dobutamina la FE aumenta un 16 ± 6%, siendo normal el aumento entre el 10 y el 22%; con ATP aumenta un 9 ± 3%, siendo normal el aumento entre el 6 y el 12%; con dipiridamol aumenta un 4 ± 3%, siendo normal el aumento entre el 1 y el 7%. Este pequeño aumento de la FE con dipiridamol no puede atribuirse a dosis insuficiente del fármaco, ya que se administró la dosis máxima recomendada en estudios de estrés 22 . La ventriculografía isotópica se adquirió después de haber suspendido la infusión de dipiridamol, en lugar de mantener la infusión durante el tiempo de adquisición, cosa que se hizo con el ejercicio y los otros dos fármacos. A diferencia de la dobutamina y el ATP, el efecto del dipiridamol puede durar hasta 25 min después de haber suspendido la infusión 23 , lo que resulta suficiente para adquirir las imágenes bajo la acción de este fármaco.
Comparación con estudios previos
Se admite que en sujetos normales la FE aumenta al menos un 5% con el ejercicio 6,7 . Por otra parte, no se han encontrado diferencias significativas en la FE de ejercicio entre corredores y sujetos control 24 . Otro estudio 25 , que compara los cambios de FE entre cicloergómetro supino y dobutamina, encuentra que en su-
jetos sin enfermedad coronaria, la FE aumenta significativamente más con dobutamina que con el ejercicio. El aumento fraccional en reposo fue del 7,2% con el ejercicio y del 24,7% con dobutamina. Estos resultados concuerdan con los de nuestro estudio, en el que el aumento de la FE también fue significativamente mayor con dobutamina que con el ejercicio.
Un estudio previo 26 refiere los cambios de contractilidad con dipiridamol en dos grupos de voluntarios sanos: jóvenes y ancianos. La FE aumentó un 18 ± 12% en los jóvenes y un 16 ± 9% en los ancianos, sin diferencia significativa entre ellos. Este aumento es muy superior al de nuestro estudio, a pesar de que la dosis de dipiridamol que administramos fue mayor. Otro estudio 27 , con pacientes y sujetos sanos, señala el límite entre respuesta normal y anormal al dipiridamol en una reducción del 3% de la FE. Una reducción menor del 3% o un aumento de la FE se considera respuesta normal. Por tanto, nuestros resultados están en el punto medio entre los dos estudios mencionados.
En cuanto a la adenosina, diversos estudios comunican que en sujetos sanos la FE no se modifica significativamente con este fármaco 11,17 , ni con ATP 28 . Son muy pocos los estudios efectuados para poder extraer conclusiones, y no todos se han realizado con ventriculografía isotópica. En nuestro estudio se observa que aumenta de forma significativa, y el incremento es mayor que con dipiridamol.
Inconvenientes del estudio
El principal inconveniente es que la población seleccionada de voluntarios sanos es de características distintas a la población de pacientes coronarios, que es a quienes interesa valorar con estas pruebas. Los resultados podrían haber sido distintos si la población seleccionada hubiera estado en edades comprendidas entre los 50 y 70 años, que es donde se encuentran la mayoría de las alteraciones isquémicas. El problema es que los estudios llevados a cabo con estos sujetos suelen considerar como grupo control a los que tienen arterias coronarias sin lesiones angiográficamente significativas. Sin embargo, los sujetos que se someten a angiografía coronaria no suelen estar sanos. Generalmente, se quejan de dolor de tipo anginoso, y muchos de ellos tienen angina microvascular, que puede producir alteraciones de la contractilidad. Otra forma de seleccionar a los grupos control sin realizar coronariografías es incluir a los que tienen escasa probabilidad de padecer cardiopatía isquémica. Nosotros hemos optado por la seguridad de que no padecen cardiopatía isquémica al exigir criterios mucho más rigurosos.
CONCLUSIONES
Los sujetos jóvenes sin factores de riesgo coronario, cuando son sometidos a distintos tipos de estrés, presentan un aumento máximo de la contractilidad, tanto global como regional, con dobutamina y un aumento mínimo con dipiridamol. El ejercicio físico se encuentra en segundo lugar y el ATP en tercero.