Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA), junto con factores de riesgo como la diabetes, la hiperlipemia, el tabaquismo, entro otros, inicia el llamado continuo cardiovascular, caracterizado por un progresivo deterioro orgánico y funcional no sólo cardiaco, sino también cerebral, vascular periférico y renal1. El tratamiento de la HTA debe dirigirse tanto a reducir las cifras de presión arterial (PA) como a disminuir el riesgo cardiovascular general y, en la medida de lo posible, el daño orgánico. Además, toda estrategia antihipertensiva debe acompañarse de una reducción de la morbimortalidad de estos pacientes2.
La participación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en las diferentes fases del continuo cardiovascular y renal lo convierte en importante diana terapéutica para disminuir la morbimortalidad cardiovascular y renal (fig. 1). Hasta la fecha, fármacos como los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) y antialdosterónicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial, de diferentes estadios de la disfunción ventricular e insuficiencia cardiaca, de la cardiopatía isquémica y, en el caso de IECA y ARA-II, en la prevención cardiovascular en pacientes de alto riesgo y en la protección frente al deterioro de la función renal, principalmente en diabéticos. La existencia en la actualidad de un cuarto grupo farmacológico que bloquea el SRAA: inhibidores directos de la renina (IDR), permitirá ampliar el arsenal terapéutico en estos pacientes.
Fig. 1. Continuo cardiovascular y renal. Modificado de Dzau et al1. FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; HVI: hipertrofia ventricular izquierda.
PROGRAMA ASPIRE HIGHER
ASPIRE HIGHER es un programa de ensayos clínicos para evaluar la eficacia de aliskiren, primer y único IDR disponible, más allá de su acción antihipertensiva, en la protección cardiovascular y renal3. Incluye 14 estudios, que evaluarán aproximadamente a 35.000 pacientes, lo que lo convierte en el más amplio proyecto de investigación clínica con objetivos cardiorrenales. Se divide en 4 grandes áreas: morbimortalidad cardiorrenal, cardioprotección, nefroprotección e hipertensión arterial (tabla 1).
Ya se conocen los resultados de ALOFT, ALLAY y AVOID, que revisaremos más adelante. A partir de los datos de estos estudios ya finalizados, que evaluaban marcadores de daño orgánico y han confirmado la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de aliskiren, se están diseñando otros ensayos con objetivos más ambiciosos, como ASTRONAUT y ATMOSPHERE en insuficiencia cardiaca o AVOID-2 en insuficiencia renal.
Próximamente se harán públicos los resultados del AGELESS, que ha valorado en 900 pacientes con HTA sistólica de más de 65 años la eficacia antihipertensiva de aliskiren y, también, los cambios en calidad de vida y seguridad del fármaco en este grupo de población. También a éstos va dirigido el APOLLO, actualmente en desarrollo, de prevención cardiovascular primaria y secundaria, con el objetivo secundario de valorar el deterioro de la capacidad funcional y cognitiva. Están en marcha tres grandes estudios:
- AVANT-GARDE, con aliskiren y valsartán, solos o en combinación, en más de 1.000 pacientes, ingresados por síndrome coronario agudo con función sistólica ventricular izquierda conservada. Se evaluará el cambio en las concentraciones de NT-proBNP y también la incidencia de eventos cardiacos, además de la seguridad y la tolerabilidad de las diferentes estrategias terapéuticas, tras 8 semanas de tratamiento.
- ASPIRE, que incluye a 800 pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio y presentan disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] £ 45%) con o sin clínica de insuficiencia cardiaca, y están óptimamente tratados (IECA o ARA-II, bloqueador beta, estatina y antiagregante). Se analizará si el grupo que reciba aliskiren, durante 36 semanas, presenta cambios en el remodelado ventricular, a partir de la medida ecocardiográfica del volumen telesistólico del VI. Los objetivos adicionales son clínicos (muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, reducción en FEVI, infarto de miocardio recurrente, ictus y muerte súbita resucitada), ecocardiográficos (cambio en volumen telediastólico y FEVI) y de seguridad y tolerabilidad.
- ALTITUDE, que es el que más pacientes incluye, pues se trata de aproximadamente 8.600 diabéticos tipo 2 con macroalbuminuria y filtrado glomerular estimado (FGE) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 o microalbuminuria y FGE entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2 o historia de enfermedad cardiovascular y función renal reducida (30-60 ml/min/1,73 m2). Se compara aliskiren contra placebo, añadido al tratamiento convencional (obligatoriamente IECA o ARA-II, pero no ambos). La duración estimada es de 4 años, y finalizará cuando 1.628 pacientes cumplan el objetivo primario: complicaciones cardiovasculares (muerte cardiovascular, muerte súbita resucitada, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal u hospitalización por insuficiencia cardiaca) o renales (insuficiencia renal terminal, incremento de creatinina sérica al doble de la basal durante al menos un mes o muerte de origen renal). Además, se valorará la mortalidad por todas las causas, los ingresos hospitalarios y el nuevo diagnóstico de fibrilación auricular.
El próximo año se iniciará el reclutamiento para AQUARIUS, en el que se evaluará el efecto de aliskiren frente a placebo, mediante ecografía coronaria intravascular, en los cambios de volumen de ateroma en pacientes con enfermedad coronaria estable y presión arterial bien controlada, además de variables de laboratorio (biomarcadores) y clínicas.
Finalmente habrá otros 2 estudios en HTA para evaluar diferentes estrategias terapéuticas de combinación: ACCELERATE, con aliskiren-amlodipino en hipertensión de grados 1 y 2 y TARGET HIGHER, aliskiren-valsartán en pacientes diabéticos o no diabéticos y/o con microalbuminuria.
ESTUDIOS ALLAY, AVOID Y ALOFT
ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY)4
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) como lesión orgánica del corazón en la hipertensión arterial identifica a un grupo de hipertensos de elevado riesgo cardiovascular y su regresión se acompaña de una reducción de eventos clínicos. El efecto hipotensor de los diferentes agentes antihipertensivos se acompaña de cierto grado de regresión de la HVI por la simple reducción de la PA, pero parece que algunos fármacos poseen un mayor efecto que el derivado de la disminución de las cifras de presión y, en análisis comparativos, los más eficaces son los que actúan bloqueando el SRAA5.
El objetivo primario del estudio ALLAY, para conocer el efecto del IDR aliskiren en la regresión de la HVI, fue evaluar si la combinación aliskiren-losartán era superior a losartán en monoterapia en la reducción de la HVI midiendo el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) mediante resonancia magnética (RM).
Fue un estudio doble ciego, en el que se aleatorizó a 465 pacientes hipertensos, con un índice de masa corporal (IMC) > 25 y grosor de la pared ventricular izquierda en el ecocardiograma ≥ 1,3 cm; el estudio duró 36 meses. En la figura 2 se representa cómo fue la dosificación de los fármacos durante el estudio, tras un periodo de lavado de 12 o 2 semanas según si los pacientes recibían o no fármacos que bloquearan el SRAA.
Fig. 2. Diseño del estudio ALLAY5. *Objetivo, presión arterial < 140/90 mmHg (< 130/80 en diabéticos). ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina.
Las características demográficas fueron similares en los tres grupos, la mayoría de los pacientes eran varones y de raza caucásica. Además, las características basales clínicas fueron similares en los tres grupos de tratamiento. La PA basal estaba relativamente bien controlada y durante el período de cribado los pacientes continuaron recibiendo la terapia antihipertensiva (excepto IECA o ARA-II) hasta su aleatorización. La HIV basal evaluada por ecocardiografía y por RM mostró de forma consistente un valor similar en los tres grupos de tratamientos (tabla 2).
Se observaron reducciones de la PA en los tres grupos de tratamiento a lo largo de las 36 semanas de duración del ALLAY. La combinación aliskiren-losartán conllevó una PA menor comparada con cada una de las monoterapias a lo largo del estudio (fig. 3). Durante el estudio, los pacientes que no alcanzaban el objetivo de PA (< 140/90 mmHg y < 130/80 mmHg para pacientes con diabetes) recibían tratamiento concomitante con diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueadores alfa y/o vasodilatadores para alcanzar el objetivo. Este tratamiento minimizó las diferencias de PA entre los grupos.
Fig. 3. Estudio ALLAY5. Valores medios de presión arterial (PA) a lo largo del estudio.
La combinación de aliskiren 300-losartán 100 mg consiguió una reducción numéricamente mayor del IMVI en comparación con la monoterapia con losartán 100 mg: reducción del 6,4% (5,8 g/m2) en el grupo de la combinación frente al 4,7% (4,8 g/m2) en el grupo de monoterapia con losartán. La comparación de la reducción en el IMVI entre el grupo de la combinación y el de monoterapia con losartán no alcanzó la superioridad estadística frente a la monoterapia en la semana 36 del estudio (p = 0,52 para superioridad frente a losartán 100 mg) (fig. 4).
Fig. 4. Estudio ALLAY5. Reducción del índice de masa ventricular izquierda (IMVI). En los tres grupos hubo una reducción significativa respecto a los valores basales. *p < 0,0001 respecto a los valores basales. **p < 0,0001 para no inferioridad frente a losartán 100 mg. ***p = 0,52 frente a losartán 100 mg.
En el análisis de subgrupos (sexo, edad, valor basal de IMVI, IMC, diabetes y tratamiento previo con IECA o ARA-II), en conjunto, no se pusieron de manifiesto interacciones significativas. En general, estos resultados fueron consistentes con los de la población considerada en conjunto, ya que demostraron una tendencia numérica hacia la superioridad de la combinación aliskiren 300-losartán 100 mg frente a losartán 100 mg, excepto en pacientes con diabetes en los que la combinación aliskiren 300-losartán 100 mg fue tanto numérica como estadísticamente superior a 100 mg de losartán (p < 0,05).
Al evaluar la relación entre el cambio en la PA y la regresión de la HVI, se observó que mayores reducciones en la PAS se relacionaron con mayores reducciones en el IMVI respecto a los valores basales. Las reducciones en IMVI fueron mayores en los pacientes con una reducción de la PAS > 16 mmHg (cuartil 1) y menores en aquellos con un incremento en la PAS > 4,7 mmHg (cuartil 4). La reducción en IMVI fue similar en los pacientes que habían tenido una variación de la PAS entre -16 y +4,7 mmHg (cuartiles 2 y 3) (fig. 5).
Fig. 5. Estudio ALLAY5. Mayores reducciones en la presión arterial sistólica (PAS) se relacionaron con mayores reducciones en el índice de masa ventricular izquierdo (IMVI).
La incidencia de eventos adversos graves fue similar en los tres grupos de tratamiento. No hubo ningún caso de muerte durante el estudio. No se observaron diferencias significativas entre los grupos para la incidencia general de eventos adversos de cualquier magnitud (p > 0,05 para todas las comparaciones) (tabla 3). Tampoco hubo evidencia de una incidencia mayor de hiperpotasemia con el tratamiento combinado aliskiren-losartán.
Estos datos muestran que, a pesar de reducciones modestas de PA durante el tratamiento, se observaron reducciones clínicamente relevantes en el IMVI, lo que indica un beneficio cardiaco adicional para los pacientes con hipertensión relativamente bien controlada.
AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes)6
La nefropatía diabética es una afección renal progresiva e irreversible, caracterizada por el incremento de la PA, con microalbuminuria o proteinuria y disminución continua del filtrado glomerular. La nefropatía en los diabéticos tipo 2 aumenta de forma significativa el riesgo de muerte cardiovascular: 10 años tras el diagnóstico se duplica la mortalidad en pacientes con microalbuminuria comparados con los que no la presentan7. Por el contrario, la reducción de la albuminuria conlleva un enlentecimiento del deterioro de la función renal y de la progresión a insuficiencia renal terminal, así como una reducción de eventos cardiovasculares en diabéticos con nefropatía e hipertensión arterial8,9.
El estudio AVOID fue diseñado según datos previos de reducción de albuminuria en paciente diabéticos tratados con aliskiren10 y la evidencia de nefroprotección, más allá del efecto antihipertensivo, del bloqueo del SRAA tanto con IECA como con ARA-II o la combinación de ambos11.
Se trata de un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego que incluyó a 599 pacientes hipertensos, diabéticos y con nefropatía (definida como cociente albúmina/creatinina en orina [UACR] > 300 mg/g o > 200 mg/g en tratamiento con fármacos que bloquean el SRAA).
El objetivo primario era la reducción del cociente albúmina/creatinina a los 6 meses; los objetivos secundarios: proporción de pacientes con reducción ≥ 50% de la UACR al final del estudio, efecto del tratamiento en la tasa de excreción urinaria de albúmina (EUA) y filtrado glomerular estimado (FGE) y efecto del tratamiento en la PA.
Tras un periodo inicial abierto de 3 meses, en que los pacientes recibieron 100 mg de losartán, fueron aleatorizados a la combinación con aliskiren (150 mg durante 3 meses y 300 mg otros 3 meses) o placebo. Los pacientes debían recibir terapia antihipertensiva óptima para alcanzar una cifra de presión arterial < 130/80 mmHg (fig. 6). En la tabla 4 se recogen las características de los pacientes, muy similares en ambos grupos, excepto en la edad y en el tiempo de duración de la diabetes.
Fig. 6. Estudio AVOID6. Diseño del estudio.
Al final del periodo de estudio, el tratamiento con aliskiren redujo el cociente albúmina/creatinina en orina en 20% comparado con placebo (p < 0,001) y, tras ajustar según los cambios en la PA, la reducción fue del 18% (p = 0,002) (figs. 7 y 8). Al cabo de 12 semanas de tratamiento, 150 mg diarios de aliskiren habían logrado una reducción del 11% (p = 0,01) que alcanzó el 18% al final de las 24 semanas cuando los pacientes recibían 300 mg de aliskiren. Hubo una ligera diferencia en las cifras de PA al final del estudio, que fueron menores en 2 mmHg la PAS y 1 mmHg la PAD en el grupo que recibió aliskiren (diferencia no significativa) (fig. 9).
Fig. 7. Estudio AVOID6. Reducción del cociente albúmina/creatinina (%). *p = 0,0009.
Fig. 8. Estudio AVOID6. Cambios en el cociente albúmina/creatinina con aliskiren y placebo a lo largo del estudio.
Fig. 9. Estudio AVOID6. Cambios en los valores medios de la presión arterial (PA) con aliskiren y placebo a lo largo del estudio.
Se demostró una reducción ≥ 50% en el cociente albúmina/creatinina en el 24,7% de los pacientes que recibieron aliskiren comparado con el 12,5% de los asignados a placebo, sin que hubiera diferencias en las características clínicas entre los que mostraron diferente tasa de reducción. No se encontraron diferencias significativas en la respuesta a aliskiren entre subgrupos de pacientes, aunque sí parece haber una tendencia beneficiosa en todos ellos (fig. 10). El deterioro de la función renal, medida por el filtrado glomerular estimado, al final de estudio fue menor con aliskiren que con placebo (2,4 ml/min/1,73 m2 frente a 3,8 ml/min/1,73 m2, respectivamente; p = 0,07).
Fig. 10. Estudio AVOID6. Análisis de subgrupos. FGE: filtrado glomerular estimado; PAS: presión aterial sistólica; UACR: cociente albúmina/creatinina urinario.
No hubo diferencias en la incidencia general de eventos adversos entre ambos grupos. La proporción de eventos adversos graves fue similar (aproximadamente, el 9%), como también el porcentaje de pacientes retirados del estudios por este motivo (el 5,6% en el grupo de aliskiren y el 6,4% en el grupo placebo). No falleció ningún paciente del primer grupo y hubo 2 muertes en el segundo. Presentaron hiperpotasemia el 5% de los pacientes que tomaron aliskiren y el 5,7% del grupo placebo.
En conclusión, aliskiren parece tener un efecto nefroprotector independiente de su acción hipotensora en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía que ya están recibiendo un tratamiento que ha demostrado importante protección de la función renal y una terapia antihipertensiva óptima.
ALOFT (Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure)12
Hace más de dos décadas que se demostró el beneficio de bloquear el SRAA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y desde entonces continúa investigándose para conocer qué fármacos o qué combinación de fármacos que bloquean el SRAA son más eficaces en la reducción de la mortalidad y de los episodios de hospitalización por insuficiencia cardiaca13,14.
El estudio ALOFT evalúa, en algunos aspectos relacionados con la insuficiencia cardiaca, el efecto de la nueva clase farmacológica que actúa inhibiendo el SRAA: el IDR aliskiren. El objetivo primario fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de aliskiren (150 mg) añadido al tratamiento convencional en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca estable y los objetivos secundarios: efecto del aliskiren en BNP, NT-proBNP y aldosterona, la función ventricular izquierda medida por ecocardiografía, la mejora de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca y la PA.
Se incluyó a pacientes de ambos sexos, con insuficiencia cardiaca que se hubieran mantenido en clase funcional estable durante el último mes (II-IV de la New York Heart Association), diagnosticados de hipertensión arterial esencial, tratados con IECA o ARA-II y bloqueadores beta (excepto si tenían contraindicación) con concentraciones de BNP > 100 pg/ml. No había criterio de inclusión basado en la fracción de eyección.
Un total de 302 pacientes, de 9 países, finalmente fueron aleatorizados, tras 12 semanas, a recibir el tratamiento estándar para insuficiencia cardiaca + placebo o + 150 mg de aliskiren durante otras 12 semanas (fig. 11). Las principales características basales se recogen en la tabla 5; no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.
Fig. 11. Diseño del estudio ALOFT12.
En la figura 12 se expresan los resultados, con diferencias significativas, en la actividad de renina plasmática (ARP), en las concentraciones de BNP y NT-proBNP y de excreción de aldosterona urinaria. No se apreciaron diferencias en los valores plasmáticos de aldosterona. Tampoco hubo diferencias entre ambos tratamientos respecto a cambios clínicos ni en las medidas ecocardiográficas de grosor o diámetros ventriculares y FEVI, pero el tratamiento con aliskiren se acompañó de una disminución del grado de insuficiencia mitral y de mejoría de parámetros de disfunción diastólica.
Fig. 12. Resultados del estudio ALOFT12. Reducción significativa de la actividad de renina plasmática, los valores de BNP y NT-proBNP y de aldosterona urinaria.
Otras variables que permanecieron similares en ambos grupos fueron la PAS y la PAD, la frecuencia cardiaca, la calidad de vida, los marcadores inflamatorios plasmáticos y urinarios, y medidas de metabolismo hidrocarbonado.
En general, ambos grupos presentaron baja incidencia de eventos adversos (fig. 13). Un total de 4 pacientes del grupo placebo y 7 de los que recibieron aliskiren discontinuaron el tratamiento prematuramente debido a un evento adverso grave. En relación con el objetivo primario, suspendieron el tratamiento 4 pacientes tratados con aliskiren: 2 por hipotensión sintomática, 1 por hiperpotasemia y 1 por empeoramiento de insuficiencia cardiaca y 3 del grupo placebo, todos por este último motivo.
Fig. 13. Eventos adversos en el estudio ALOFT12.
Los resultados de ALOFT indican que aliskiren presenta una tolerabilidad similar a la del placebo cuando se administra, junto con el tratamiento convencional, a pacientes con insuficiencia cardiaca estable, incluso en los 101 pacientes (50 del grupo aliskiren y 51 del grupo placebo) que presentaban insuficiencia renal al inicio del estudio (FGE < 60 ml/min/1,73 m2) como se ha demostrado en un análisis post hoc15.
Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca16; éste es precisamente el objetivo, como ya hemos comentado, de otros ensayos clínicos con este fármaco actualmente en periodo de diseño.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
Los prometedores resultados de estos ensayos clínicos con aliskiren en pacientes hipertensos, que evalúan marcadores de daño orgánico renal y cardiaco, están en la línea de lo demostrado hasta ahora con otros fármacos, en los que se basa la evidencia de la importancia de inhibir el SRAA cuando se busca reducir la morbimortalidad cardiovascular y renal.
Así, hay una mayor regresión de HVI con tratamiento combinado aliskiren-losartán en ALLAY a pesar de que la reducción de las cifras tensionales fue similar en los tres grupos del ensayo (en los que recibían aliskiren o losartán en monoterapia se debía asociar otros antihipertensivos hasta lograr el objetivo) y de que eran pacientes con aumentos muy discretos de IMVI. Debemos recordar que en este estudio se comparó la combinación contra monoterapia con 100 mg de losartán, que había demostrado en el estudio LIFE17 que la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda se acompañaba de una reducción significativa de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus), por lo que habría que suponer al menos un efecto similar o incluso mayor de esta combinación. Es importante destacar el efecto en algunos subgrupos, como los diabéticos, pacientes en los que el bloqueo del SRAA adquiere especial relevancia.
Precisamente en diabéticos con nefropatía se llevó a cabo el estudio AVOID, en el que la adición de aliskiren al tratamiento con losartán, que en el estudio RENAAL18 había demostrado una protección significativa contra el deterioro de la función renal, consigue aún mayor reducción de la secreción urinaria de albúmina. En ambos casos, con losartán en monoterapia en RENAAL o con la combinación utilizada en AVOID, este efecto excede el esperado de la acción antihipertensiva de los fármacos; de hecho, en el grupo de pacientes incluidos en AVOID prácticamente no hubo diferencias en las cifras de PA al cabo de 6 meses, tanto en los que estaban recibiendo 100 mg de losartán + 300 mg de aliskiren como en el grupo placebo (100 mg de losartán + los fármacos necesarios para alcanzar el objetivo).
Los resultados de un análisis post hoc del estudio RENAAL19 refuerzan la idea de que la reducción de la albuminuria debe considerarse un objetivo terapéutico independiente de la reducción de la PA en los diabéticos con nefropatía, por lo que es importante diseñar estrategias terapéuticas encaminadas a este fin, que sean seguras y bien toleradas, como se ha comprobado con la combinación aliskiren-losartán.
Un dato muy interesante que se confirma en este estudio es la dificultad, prácticamente la imposibilidad, de alcanzar el objetivo de PAS < 130 mmHg recomendado en los pacientes diabéticos. A pesar del estricto control clínico, y de que la mayoría (el 59,8% en el grupo de tratamiento con aliskiren y el 67,1% en el grupo placebo) recibía al menos 3 fármacos antihipertensivos, no se consiguió que la PAS fuera menor de 135 mmHg (en cambio, la PAD se mantuvo durante todo el estudio < 80 mmHg).
Respecto al tratamiento de la insuficiencia cardiaca, entidad clínica con una elevada mortalidad a pesar de los avances terapéuticos de los últimos años, los resultados del estudio ALOFT son muy alentadores, ya que la asociación de aliskiren, en pacientes ya óptimamente tratados según las recomendaciones actuales, ha demostrado ser segura y bien tolerada; además, únicamente se tuvo que retirar del estudio a 2 pacientes del grupo que recibió aliskiren por hipotensión sintomática, y no hubo diferencias significativas en las cifras de presión arterial con el grupo placebo, aspecto muy importante clínicamente, pues parece que la hipotensión arterial durante el tratamiento de la insuficiencia cardiaca se comporta como un indicador de mal pronóstico20. También ha mostrado un efecto beneficioso en otros marcadores pronósticos, como el BNP y la ARP, y en algunos parámetros de función diastólica.
Así, el descenso de las concentraciones de BNP fue más precoz y muy superior al mostrado en otros ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca21-23 (fig. 14), en los que el tratamiento activo había disminuido la morbimortalidad de esta población. La determinación de BNP o NT-proBNP, no sólo como diagnóstico, sino también como monitorización del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, es una de las nuevas recomendaciones de las recientes guías de práctica clínica de la European Society of Cardiology24 ante la evidencia de que la reducción de estos péptidos se acompaña de una mejoría pronóstica25,26.
Fig. 14. Descenso de los valores de BNP en varios ensayos clínicos en insuficiencia cardiaca12,21-23.
Como la actividad de renina plasmática también ha demostrado ser un factor pronóstico independiente en la insuficiencia cardiaca crónica e identifica un grupo de pacientes con una persistente activación del SRAA a pesar del tratamiento con los fármacos disponibles hasta ahora27, es de esperar que su disminución (como induce aliskiren de forma significativa) se acompañe de un beneficio clínico en estos pacientes. Otro mecanismo por el que el bloqueo del SRAA por un IDR puede ser beneficioso en la insuficiencia cardiaca es por la mayor vasodilatación renal que ha demostrado aliskiren, comparado con IECA y ARA-II, que indica un bloqueo del SRAA más completo y efectivo28.
Por tanto, son varias las vías de actuación de este fármaco que, teóricamente, lo convierten en una opción muy interesante para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, lo que debemos esperar que se demuestre en los ensayos previstos.
CONCLUSIONES
- Aliskiren, tanto en monoterapia como la combinación aliskiren + ARA-II, ha demostrado ser un tratamiento seguro y bien tolerado en los pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda y también en los que presentan nefropatía diabética o disfunción ventricular.
- También ha demostrado un efecto beneficioso en la reducción de marcadores intermedios de daño orgánico. Este beneficio parece deberse a una acción independiente de la antihipertensiva.
- El descenso producido por aliskiren de la actividad de renina plasmática, que aumenta con los demás fármacos que bloquean el SRAA, puede ser uno de los mecanismos protectores de este fármaco.
- Estudios amplios, con objetivo de reducción de la morbimortalidad cardiovascular, actualmente en marcha con aliskiren aportarán la información necesaria sobre su efecto a largo plazo.
- Los resultados que se obtengan en el Programa ASPIRE HIGHER permitirán posicionar a los inhibidores directos de la renina dentro de la estrategia terapéutica del bloqueo del SRAA y en el «no tan futuro» manejo de la enfermedad cardiovascular y renal.
Conflicto de intereses
Los autores han declarado haber recibido compensaciones de los Laboratorios Novartis por participación en actividades científicas, ponencias y becas de investigación.
ABREVIATURAS
ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II.
ARP: actividad de renina plasmática.
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
FGE: filtrado glomerular estimado.
HTA: hipertensión arterial.
HVI: hipertrofia ventricular izquierda.
IDR: inhibidores directos de la renina.
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina.
IMC: índice de masa corporal.
IMVI: índice de masa ventricular izquierda.
PA: presión arterial.
RM: resonancia magnética.
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
UACR: cociente albúmina/creatinina urinario.
Correspondencia: Dr. J.R. González Juanatey.
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.
Travesía A Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. A Coruña. España.
Correo electrónico: jose.ramon.gonzalez.juanatey@sergas.es